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    嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎研究進(jìn)展

    2019-12-09 23:57:00王燕程麗君綜述葉嵐審校
    疑難病雜志 2019年4期
    關(guān)鍵詞:心肌炎酸性粒細(xì)胞

    王燕,程麗君綜述 葉嵐審校

    嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎(eosinophilic myocarditis,EM)是一種罕見的心肌疾病,其主要是嗜酸性粒細(xì)胞增多所致的心肌損傷,由于臨床表現(xiàn)的多樣性、診斷的困難性以及目前國內(nèi)尚沒有文獻(xiàn)對該疾病進(jìn)行完整敘述,因此嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎尚未被國內(nèi)心內(nèi)科醫(yī)師所熟知,本文就嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎的流行病學(xué)、病因?qū)W、臨床表現(xiàn)、病理生理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查、治療及預(yù)后研究進(jìn)展作一詳細(xì)論述。

    1 流行病學(xué)

    嗜酸性粒細(xì)胞對心肌的損傷,最早由Wilhelm L?ffler提出, 稱其為“嗜酸性粒細(xì)胞增多的纖維性心內(nèi)膜炎”[1]。自此,嗜酸性粒細(xì)胞對心肌損傷的研究愈來愈多。在疑似心肌炎的病例活檢中發(fā)現(xiàn)其發(fā)病率為0.1%[2],行心臟移植術(shù)的患者嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎的發(fā)病率有不同的報(bào)道,在3%~7%[3]。

    2 嗜酸性粒細(xì)胞增多病因?qū)W

    嗜酸性粒細(xì)胞增多可發(fā)生于反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多性疾病、特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征(idiopathic hypereosinophilic syndrome,IHES)、嗜酸性肉芽腫合并多血管炎(eosinophilic granuloma with polyangitis,EGPA)、骨髓克隆性疾病、心臟移植術(shù)后、腫瘤性疾病等。在最近的研究中,1/3嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)性心臟損傷發(fā)生在EGPA,20%發(fā)生在HES[4]。

    2.1 反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多 反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多由寄生蟲感染、過敏反應(yīng)、藥物反應(yīng)、炎性反應(yīng)等引起。例如:強(qiáng)葉性胸甲、弓形蟲、血吸蟲等寄生蟲感染可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多;過敏性鼻炎、過敏性哮喘等有反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多;可引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的藥物包括抗菌藥物(兩性霉素B、氨芐西林、氯霉素、青霉素、四環(huán)素、鏈霉素、頭孢菌素、磺胺類藥物和抗結(jié)核藥物)、抗精神病藥物(氯氮平)、抗炎藥(吲哚美辛、氧苯巴唑、苯巴唑)、利尿劑(乙酰唑胺、氯噻酮、氫氯噻嗪和螺內(nèi)酯)、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(卡托普利、依那普利)、強(qiáng)心藥物 (多巴酚丁胺、地高辛)、其他(破傷風(fēng)類毒素、甲基多巴、阿米替林、利那度胺和磺脲)。通常,藥物停用7~10 d后嗜酸性粒細(xì)胞可恢復(fù)正常。此外,一些炎性疾病(如炎性腸病、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎等)也可引起反應(yīng)性嗜酸性粒細(xì)胞增多。

    2.2 嗜酸性肉芽腫性多血管炎 嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA,舊稱Churg-Strauss綜合征),是一種罕見的自身免疫性血管炎,發(fā)病率低于3/百萬。其病理學(xué)特點(diǎn)是彌漫壞死性血管炎合并血管外肉芽腫。EGPA是一種多系統(tǒng)疾病,血管炎主要累及中小動(dòng)脈,其典型臨床特征包括哮喘、鼻竇炎、短暫性肺浸潤和神經(jīng)病變??怪行粤<?xì)胞胞漿抗體(ANCA)和嗜酸性粒細(xì)胞常有增多。嗜酸性粒細(xì)胞占白細(xì)胞分類計(jì)數(shù)10%以上,40%~60%的病例中ANCA呈陽性。27%~47%的患者有心臟受累,表現(xiàn)形式有心肌炎、心力衰竭、心包炎、心律失常、冠狀動(dòng)脈炎、瓣膜病、心腔內(nèi)血栓形成。其中嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎是EGPA最常見的心臟表現(xiàn)之一,臨床特征的多樣性取決于嗜酸性粒細(xì)胞增多的潛在原因。在發(fā)病前,約2/3的患者有普通感冒癥狀,1/3的患者有支氣管哮喘、鼻炎等過敏性疾病的癥狀。嗜酸性粒細(xì)胞性心肌炎的表現(xiàn)與其他類型的心肌炎相似,可表現(xiàn)為胸痛、呼吸困難、疲勞、心悸或暈厥等[5]。其嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著高于EGPA其他心臟表現(xiàn)形式的患者。心臟受累是長期預(yù)后不良和過早死亡的主要預(yù)測因素,病死率為50%[6]。

    2.3 特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征 高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征(hypereosinophilic syndrome,HES)也被稱為特發(fā)性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征,是一種罕見的骨髓前體細(xì)胞克隆增殖性血液病。其特征是不明原因的持續(xù)性嗜酸性粒細(xì)胞增多。Chusid 等將HES定義為不明原因的嗜酸性粒細(xì)胞> 1 500/mm3,持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月,且存在器官受累的證據(jù)。器官受累最常見的是皮膚病變,其次是肺和胃腸道損傷。約20%的HES患者出現(xiàn)心臟受累,這些患者的病死率更高。

    2.4 腫瘤 嗜酸性粒細(xì)胞增多可能與一些腫瘤相關(guān),如肺、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤。某些類型的血液系統(tǒng)腫瘤也可出現(xiàn)嗜酸性粒細(xì)胞增多,如T細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病、肥大細(xì)胞增多癥、急性和慢性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征等。

    3 嗜酸性粒細(xì)胞致心肌損傷機(jī)制

    嗜酸性粒細(xì)胞由骨髓產(chǎn)生,約占骨髓有核細(xì)胞的6%。刺激嗜酸性粒細(xì)胞增多的細(xì)胞因子主要有巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、白細(xì)胞介素(IL)-3和IL-5。IL-5由Th2淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,是刺激嗜酸性粒細(xì)胞的主要生長因子[7]。這些細(xì)胞因子還參與嗜酸性粒細(xì)胞的活化、趨化和脫顆粒。嗜酸性粒細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中充滿了特異性的嗜酸性顆粒和非嗜酸性顆粒。它們含有陽離子蛋白如髓磷脂堿性蛋白(MBP)、嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白(ECP)、嗜酸性粒細(xì)胞源性神經(jīng)毒素(EDN)和嗜酸性粒細(xì)胞過氧化物酶(EPO)等。這些顆??蓢?yán)重?fù)p害內(nèi)皮細(xì)胞、激活血小板、削弱血栓調(diào)節(jié)蛋白的抗凝作用[8],還可通過免疫系統(tǒng)的激活引起組織損傷和器官功能障礙。心內(nèi)膜對這些心臟毒性物質(zhì)尤其是MBP和ECP很敏感。

    嗜酸性粒細(xì)胞對心臟組織的損傷是通過釋放嗜酸性顆粒物質(zhì)介導(dǎo)的,這些顆粒物質(zhì)也可激活肥大細(xì)胞導(dǎo)致心肌纖維化[9]。嗜酸性粒細(xì)胞在骨髓中產(chǎn)生,在IL-5等物質(zhì)的作用下釋放到外周血液中,并通過趨化因子eotaxins遷移到呼吸道、胃腸道、皮膚等組織中。近年來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)P桶l(fā)現(xiàn)了eotaxin(CC11、CCL24)及eotaxin受體(CCR3)在心臟組織的表達(dá)[10]。血栓形成主要是嗜酸性粒細(xì)胞對心內(nèi)膜的損傷造成的,嗜酸性粒細(xì)胞還可通過增加組織因子的表達(dá)及破壞血栓調(diào)節(jié)蛋白來改變?nèi)砟獱顟B(tài),進(jìn)而促進(jìn)血栓的形成[11]。嗜酸性粒細(xì)胞對心臟組織的損傷包括急性心肌炎、血栓形成、心肌纖維化3個(gè)階段。其對心臟損傷程度取決于趨化嗜酸性粒細(xì)胞的刺激、嗜酸性粒細(xì)胞活化程度及其浸潤時(shí)間。重度嗜酸性粒細(xì)胞增多對心臟的損害更為常見。Gottdiener等[12]將嗜酸性粒細(xì)胞對心臟組織的損傷描述為3個(gè)階段:第一階段為急性壞死階段。嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)入組織并釋放顆粒蛋白后導(dǎo)致細(xì)胞壞死,這一階段心肌活檢顯示MBP、ECP和EPO沉積。第二階段為血栓形成階段。嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白與血栓調(diào)節(jié)蛋白上的陰離子蛋白結(jié)合,致使血栓調(diào)節(jié)蛋白—凝血酶復(fù)合物無法形成,失去抗凝作用,促進(jìn)血栓形成。第三階段為纖維瘢痕階段。嗜酸性粒細(xì)胞可通過促進(jìn)成纖維細(xì)胞活化、增殖,細(xì)胞外基質(zhì)增多等導(dǎo)致心內(nèi)膜和心臟瓣膜增厚纖維化,心室順應(yīng)性降低,最終導(dǎo)致限制性心肌病及心臟瓣膜功能障礙。 嗜酸性粒細(xì)胞對心包及冠狀動(dòng)脈的損傷鮮有報(bào)道,嗜酸性心包炎可進(jìn)展為限制性心包炎[13],嗜酸性冠狀動(dòng)脈炎可導(dǎo)致血管痙攣性心絞痛的發(fā)生[14-15]。

    4 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

    4.1 心臟損傷標(biāo)志物 嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及心臟損傷標(biāo)志物(如肌酸激酶、肌鈣蛋白)水平在絕大多數(shù)EM患者中均有升高。 從本質(zhì)上講,嗜酸性粒細(xì)胞升高的患者出現(xiàn)心臟癥狀應(yīng)高度懷疑EM。然而,外周血嗜酸性粒細(xì)胞在EM的早期可能并不升高,且在一小部分人群中,外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)始終不上升。炎性指標(biāo)如CRP、ESR常有升高。腦鈉肽、循環(huán)細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)降解相關(guān)標(biāo)志物以及新的生物標(biāo)志物如正五聚蛋白、半乳糖凝集素和生長分化因子可有升高。但這些指標(biāo)不升高并不能排除EM。此外,這些生物標(biāo)志物也不是EM的特異性指標(biāo)[16]。

    4.2 心電圖 心電圖是疑似心肌炎患者的一線檢查之一。EM患者心電圖可顯示為:竇性心動(dòng)過速、室上性心動(dòng)過速、傳導(dǎo)阻滯或非特異性ST段異常。QRS波時(shí)間延長提示臨床結(jié)局及預(yù)后較差。雖然患者心電圖常常是異常的,但其主要表現(xiàn)為ST-T段異常,對心肌炎的診斷敏感性和特異性都不高[16]。

    4.3 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖是診斷EM非常有用的檢查手段。它不僅有助于排除其他原因所引起的心臟癥狀,同時(shí)還可評估心室大小、室壁厚度、心室收縮和舒張功能,監(jiān)測心包積液的產(chǎn)生及其動(dòng)態(tài)變化。如上所述,根據(jù)嗜酸性粒細(xì)胞對心臟損傷的程度,將心肌損傷分為3個(gè)階段。第一階段,即心肌壞死階段,此階段超聲心動(dòng)圖沒有可與其他類型的心肌炎區(qū)分的特征性表現(xiàn)[17]。在暴發(fā)性心肌炎病例中,通??捎^察到左室肥厚、舒張功能受限和收縮功能下降。然而,非暴發(fā)性EM患者超聲心動(dòng)圖可出現(xiàn)從嚴(yán)重左室收縮功能障礙到幾乎正常的超聲心動(dòng)圖等一系列非特征性表現(xiàn)。在血栓形成階段,病變累及心內(nèi)膜和瓣膜,在心尖部可有血栓形成。最后的纖維化階段,超聲心動(dòng)圖常常表現(xiàn)出心肌瘢痕和限制性心肌病的特征。

    4.4 心臟CT和PET-CT 心臟CT可用于排除伴有胸痛癥狀的EM患者出現(xiàn)嚴(yán)重的冠狀動(dòng)脈疾病。此外,在無法接受心臟磁共振(CMR)檢查的患者中,CT是一種非侵入性檢測心肌炎的替代方法。組織學(xué)證實(shí)的EM患者,心臟增強(qiáng)CT掃描顯示,左心室心內(nèi)膜下彌漫性密度減低。PET-CT在評估引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的潛在原因方面起著重要作用,此外,PET-CT不僅可以檢測出心肌受累,而且可以區(qū)分炎性損傷和心肌纖維化[18]。

    4.5 心臟磁共振(CMR) 心臟磁共振是目前無創(chuàng)診斷心肌炎的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)普遍接受的 Lake Louise標(biāo)準(zhǔn)[19],如果滿足以下3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的至少2個(gè),CMR提示心肌炎:(1)T2加權(quán)圖像上局灶性或全部心肌信號(hào)增強(qiáng);(2)在釓增強(qiáng)的T1加權(quán)圖像中,與骨骼肌相比,心肌早期釓增強(qiáng)比率增加;(3)晚期強(qiáng)化T1加權(quán)圖像中,在非缺血區(qū)域至少有一處局灶性心肌損傷。此外,左室收縮期功能障礙或心包積液也支持心肌炎的診斷。相比其他類型的心肌炎,EM往往是心內(nèi)膜下片狀或彌漫性的晚期增強(qiáng)。相對于缺血性心臟病,EM心內(nèi)膜下晚期強(qiáng)化增強(qiáng)并不局限于冠狀動(dòng)脈所支配的范圍[20]。此外, CMR還可以檢測出心肌纖維化。

    4.6 內(nèi)膜活檢(EMB) EMB是診斷EM的金標(biāo)準(zhǔn),盡管它的敏感性和特異性有限[21-22]。EMB表現(xiàn)為彌漫性心肌壞死,伴廣泛心肌間質(zhì)嗜酸性粒細(xì)胞浸潤、局灶性心肌細(xì)胞溶解、血管周圍浸潤和心肌間質(zhì)纖維化[23]。局灶性心肌炎或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤尚不嚴(yán)重的病例中,由于取樣誤差,可能會(huì)出現(xiàn)陰性的活檢結(jié)果。因此,臨床高度懷疑EM的患者,建議重復(fù)進(jìn)行心肌活檢[24]。

    5 治療及預(yù)后

    通常,EM急性期患者均應(yīng)嚴(yán)格限制活動(dòng),并在6個(gè)月內(nèi)禁止體育活動(dòng)。在以往發(fā)表的病例分析中,大多數(shù)出現(xiàn)心力衰竭或心律失常的EM患者按照當(dāng)前相應(yīng)指南進(jìn)行管理及治療后可獲得一定緩解,嚴(yán)重病例采用了機(jī)械循環(huán)支持或心臟移植[25]。

    EM患者需根據(jù)其潛在病因進(jìn)行相應(yīng)治療。過敏或寄生蟲感染的患者,應(yīng)針對性地消除致病因素及抗寄生蟲治療。與融合基因FIP1L1、PDGFRA(血小板衍生生長因子受體)和PDGFRB(血小板衍生生長因子受體β)相關(guān)的骨髓增生性疾病中,均存在酪氨酸激酶基因突變,這類患者通常對酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼比較敏感。EM患者,在使用伊馬替尼治療的初始幾天建議預(yù)防性的使用類固醇激素[26]。對于特發(fā)性HES的患者,皮質(zhì)類固醇激素是一線療法。激素抵抗或者需減少激素用藥的患者,可使用羥基脲和干擾素-α進(jìn)行細(xì)胞減滅治療,或者使用其他免疫抑制劑如環(huán)孢霉素等。高風(fēng)險(xiǎn)的骨髓克隆性疾病或特發(fā)難治性HES的患者可以考慮采用同種異體干細(xì)胞移植[27]。皮質(zhì)類固醇激素是EGPA患者主要的治療手段,建議每日1 mg/kg強(qiáng)的松進(jìn)行治療,并緩慢減量[28]。如果出現(xiàn)病情進(jìn)展,往往使用皮質(zhì)類固醇激素聯(lián)合免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤進(jìn)行治療。最近,人們提出了嗜酸性粒細(xì)胞心肌炎新的治療方法。在目前已知的眾多嗜酸性粒細(xì)胞受體中,只有IL-5受體a、趨化因子受體CCR3、唾液酸結(jié)合免疫球蛋白樣凝集素8等幾個(gè)受體是相對特異性的,因此可以針對這些受體進(jìn)行靶向治療[29]。Mepolizumab(美泊利單抗)是一種人源性單克隆抗體,可抑制IL-5與嗜酸性粒細(xì)胞受體結(jié)合,主要優(yōu)點(diǎn)是可以有效減少類固醇激素的使用[30]。但目前仍缺乏隨機(jī)試驗(yàn)證實(shí)Mepolizumab治療EM的有效性,因此還未廣泛使用。EM患者預(yù)后取決于心內(nèi)膜纖維化程度及其相關(guān)并發(fā)癥,5年病死率為30%。

    綜上,EM是一種罕見的疾病,當(dāng)心肌炎的患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞增多時(shí)需考慮到此疾病。超聲心動(dòng)圖、CMR等在診斷過程中起到重要作用,但EM的確診需要心肌活檢。EM患者需根據(jù)其潛在病因進(jìn)行特異性治療,其中激素及免疫抑制是大多數(shù)EM患者的主要治療手段。

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