恩度聯(lián)合吉西他濱及鉑類治療非小細(xì)胞肺癌的臨床效果及對患者P糖蛋白表達(dá)的影響

柳艷飛 金紅艷 葛四平 田 勇 王曉鳳 何 為 劉 倩

肺癌為臨床較為常見的惡性腫瘤，其中80%以上為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，多數(shù)患者在就診時(shí)已經(jīng)沒有機(jī)會(huì)進(jìn)行手術(shù)切除，局部晚期不能手術(shù)的NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療為放射治療,隨后進(jìn)行放療與化療的進(jìn)一步聯(lián)合治療[1-2]。當(dāng)前，NCCN與ASCO所推薦晚期NSCLC一線治療方案為鉑類結(jié)合紫衫藥物、長春瑞濱及吉西他濱等第三代藥品，臨床常用方案為GP(鉑類結(jié)合吉西他濱)方案。恩度為我國研發(fā)重組人血管內(nèi)皮抑素，其抗腫瘤原理為特異性影響新生血管內(nèi)皮細(xì)胞同時(shí)對內(nèi)皮細(xì)胞的遷移產(chǎn)生抑制作用，誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡，進(jìn)而降低生成血管，使腫瘤退縮或者休眠[3-4]。目前，NSCLC治療方案中臨床比較認(rèn)可的是NP方案結(jié)合恩度，其他方案結(jié)合恩度治療的相關(guān)研究比較少，因此，本文通過分析恩度聯(lián)合吉西他濱及鉑類對NSCLC患者P糖蛋白表達(dá)及治療效果的影響，為臨床患者治療提供一些借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例入選及排除條件

入選條件：①年齡在18至65歲間；②經(jīng)組織細(xì)胞學(xué)確診是NSCLC；③患者預(yù)計(jì)生存時(shí)間高于3個(gè)月；④TNM分期為Ⅲb期及Ⅳ期；⑤ECOG體力評(píng)分在0至2分間；⑥CT檢測顯示體內(nèi)有1個(gè)及以上>1 cm可測量的病灶存在；⑦實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，血清肌酐低于1.5倍正常值上限，血紅蛋白高于9.5 g/dl，AST及ALT低于2.5倍正常值上限，血小板高于80×109/L，白細(xì)胞高于3.5×109/L。

排除條件：①處于哺乳或妊娠期患者；②對試驗(yàn)藥物過敏者；③患有嚴(yán)重心臟疾病者；④曾進(jìn)行過化療患者；⑤合并其他腫瘤或者急性感染患者；⑥有腦轉(zhuǎn)移癥狀患者；⑦有嚴(yán)重出血傾向、凝血障礙患者。

1.2 病例資料

回顧性分析2010年12月至2015年12月間在本院進(jìn)行治療的80例NSCLC初治患者的臨床資料，其中使用鉑類結(jié)合吉西他濱及恩度化療患者38例，為觀察組；使用鉑類結(jié)合吉西他濱化療患者42例，為對照組。2組患者臨床資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 2組患者臨床資料對比

1.3 治療方法

觀察組使用鉑類結(jié)合吉西他濱及恩度進(jìn)行治療，恩度為連續(xù)用藥，第1～14天，靜脈滴注3～4 h，7.5 mg/m2+NS500 ml，鉑類結(jié)合吉西他濱方案：第1、8天，靜脈滴注30 min 1000 mg/m2吉西他濱與NS，靜脈滴注2～3 h 80 mg/m2順鉑與NS 500 ml，1天內(nèi)或者分3天使用；靜脈滴注2 h 300～400 mg/m2卡鉑與5%GS 500 ml，分2天或者1天使用。對照組僅采用鉑類結(jié)合吉西他濱方案，用法和劑量同觀察組。

化療期間對患者進(jìn)行常規(guī)護(hù)肝、水化及止吐等相關(guān)治療，1個(gè)周期為21天，2組患者均化療3個(gè)周期。

1.4 療效判定及觀察指標(biāo)

①依據(jù)實(shí)體瘤治療效果判定準(zhǔn)則RECIST1.1版評(píng)價(jià)患者治療后療效狀況，CR(完全緩解)、PR(部分緩解)、SD(病情穩(wěn)定)、PD(疾病進(jìn)展)，總的有效率=(CR+PR)/總?cè)藬?shù)×100%。

②對患者隨訪2年，記錄患者生存狀況；患者不良反應(yīng)則依據(jù)WHO不良反應(yīng)評(píng)定準(zhǔn)則進(jìn)行評(píng)價(jià)。

③P糖蛋白(P-gp)定性評(píng)價(jià)：選取同期在本院體檢健康者50例，男性25例，女性25例，檢測其機(jī)體P-gp數(shù)值當(dāng)做P-gp的陽性界值準(zhǔn)則，抽取2組患者靜脈血檢測淋巴細(xì)胞膜內(nèi)P-gp數(shù)值，P-gp陽性數(shù)值計(jì)算時(shí)1.99%，即低于1.99%是陰性，高于1.99%是陽性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期治療效果比較

2組均無CR患者，觀察組總有效率為34.21%，高于對照組的23.81%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.691，P>0.05)，詳見表2。

表2 2組患者近期治療效果對比(例，%)

2.2 2組患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)比較

觀察組平均生存時(shí)間為(17.25±3.46)月，高于對照組的(14.89±3.16)月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.459,P>0.05)。2組患者在心電圖、血液血毒性、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能損傷等不良反應(yīng)方面對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 患者生存時(shí)間及不良反應(yīng)狀況對比/例

2.3 2組患者P-gp定性對比

治療后觀察組P-gp陽性率為39.47%(15/38)，低于對照組的59.52%(25/42)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.046,P<0.05)。

3 討論

腫瘤轉(zhuǎn)移與生長主要依賴新生成的血管，抵抗新生血管療法為近二十年以來治療腫瘤研究熱點(diǎn)[5]。腫瘤患者體內(nèi)生成新血管第一步為血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，對細(xì)胞增殖產(chǎn)生抑制則可進(jìn)一步阻止產(chǎn)生新生血管，從而起到對腫瘤生長抑制作用。血管內(nèi)皮抑素為由大鼠血管細(xì)胞瘤內(nèi)分離出天然蛋白，可在內(nèi)皮生長因子的受體上發(fā)揮作用，內(nèi)皮細(xì)胞與生長因子聯(lián)合起到抑制作用，進(jìn)而將內(nèi)皮生長因子加速血管成長作用阻斷[6-8]。另外，血管內(nèi)皮抑素可使血管抑制因子含量升高，促血管生長因子含量降低，調(diào)整血管生長因子間平衡[9-10]。

王金萬等[11]使用NP方案結(jié)合恩度對晚期NSCLC患者進(jìn)行多中心、對照、隨訪雙盲試驗(yàn)，結(jié)果顯示，聯(lián)合恩度和單純NP方案患者RR分別是36.4%、19.7%，CBR分別是74.1%、6.24%，中位TTP分別是6.4月、3.5月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而后國內(nèi)很多相關(guān)研究顯示NP方案聯(lián)合恩度對NSCLC晚期患者，TTP方案比單一NP方案可使患者生存時(shí)間延長2.8月，CBR提升近10.0%[12-14]。此外，還有一些學(xué)者嘗試將恩度聯(lián)合表阿霉素結(jié)合NVB方案、DDP結(jié)合多西他賽及DDP結(jié)合紫杉醇等，結(jié)果顯示患者疾病控制率在64.1%～95.25%間，RR在12.7%～60.1%間，說明恩度結(jié)合不同化療方案對患者的治療效果都比較理想，可使患者生活質(zhì)量提升[15-16]。本文研究顯示，觀察組總的有效率為34.21%，高于對照組的23.81%，差異雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但效果提升明顯，和上述研究基本一致。相關(guān)研究顯示，NSCLC晚期患者在使用恩度治療時(shí)，沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的血液學(xué)毒性影響，有出現(xiàn)嗜睡、皮疹和乏力等不良反應(yīng)，但程度均比較輕。本文研究顯示，2組患者在心電圖、血液血毒性、胃腸道反應(yīng)及肝腎功能受損等不良反應(yīng)方面對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明恩度在聯(lián)合其他方案化療時(shí)安全性較高。P-gp為跨膜磷酸糖蛋白，其MDR1基因會(huì)造成患者耐藥多藥。P-gp在人體正?？漳c、肝臟、結(jié)腸、膽囊、胰腺、腎臟及腎上腺內(nèi)廣泛分布，其主要影響是介導(dǎo)物質(zhì)輸出及預(yù)防機(jī)體吸收有害的物質(zhì)。在機(jī)體正常生理狀況下，P-gp可將機(jī)體內(nèi)源性的有毒物質(zhì)清除，同時(shí)阻止侵入外源性的毒素，保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[17-18]。本文研究顯示，治療后觀察組P-gp陽性率為39.47%，低于對照組的59.52%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述，恩度聯(lián)合吉西他濱及鉑類可在一定程度提高晚期NSCLC患者病情緩解率及延長患者生存時(shí)間，同時(shí)降低P-gp陽性表達(dá)率。