術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療輔助治療對(duì)局部中晚期喉癌患者甲狀腺功能及血清AQP1、STC-1水平的影響

哈斯也提·外里 卡衣賽爾·卡哈爾 楊 杰

喉癌是臨床中較為常見的頭頸部惡性腫瘤之一，目前在對(duì)喉癌治療時(shí)常采用放射方案進(jìn)行治療[1]。近年來在臨床中逐步推廣應(yīng)用的調(diào)強(qiáng)放射治療(intensity modulated radiation therapy,IMRT)是全新照射技術(shù)，其可依照目標(biāo)函數(shù)從不同方向上射野內(nèi)劑量分布，由于喉癌的生物學(xué)特性及解剖學(xué)特點(diǎn)，IMRT在治療喉癌時(shí)具有十分重要的意義。有研究指出，水通道蛋白1(AQP1，Aquaporins 1)是人體內(nèi)由呼吸道粘液分泌的蛋白，其在肺水腫、哮喘、鼻息肉等呼吸道疾病中起到十分重要的作用[2]。有研究指出，斯鈣素-1(STC-1，stanniocalcin-1)是人體內(nèi)重要的糖蛋白激素，其可作為評(píng)估喉癌的分子標(biāo)志物之一[3]。因而我們選取局部中晚期喉癌患者作為本組研究對(duì)象，探討采用術(shù)后IMRT治療后患者甲狀腺功能及血清AQP1、STC-1水平的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

本研究選取2013年1月至2015年1月間收治的80例局部中晚期喉癌患者作為研究對(duì)象隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組。觀察組中男性34例、女性6例，年齡43～74(62.83±5.21)歲，體質(zhì)量47～87(58.87±7.98)kg，KPS評(píng)分70～90(78.93±2.11)分，依照UICC分期Ⅲ期24例、Ⅳ期16例，病變部位在聲門區(qū)13例、聲門下區(qū)12例、聲門上區(qū)15例；對(duì)照組中男性36例、女性4例，年齡42～75(63.04±7.27)歲，體質(zhì)量45～89(59.37±8.01)kg，KPS評(píng)分70～92(79.04±3.27)分，依照UICC分期Ⅲ期25例、Ⅳ期15例，病變部位在聲門區(qū)14例、聲門下區(qū)12例、聲門上區(qū)14例，兩組患者一般臨床差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，分組合理。

1.2 入組及排除標(biāo)準(zhǔn)

入組標(biāo)準(zhǔn)：①患者均為首次經(jīng)病理學(xué)確診；②未出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③未接受其他抗腫瘤方案治療；④對(duì)本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①喉癌前病變；②合并嚴(yán)重代謝性疾病；③復(fù)發(fā)性喉癌患者；④精神或精神性疾??；⑤合并其他惡性腫瘤。

1.3 方法

本組研究對(duì)照組患者采用環(huán)狀軟骨上喉部分切除-環(huán)舌骨吻合術(shù)(SCPL-CHP，supracricoid partial laryngectomy cricohyoidopexy)治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用IMRT治療。

1.3.1 SCPL-CHP治療 患者手術(shù)入路采用頸前大弧形切口，對(duì)雙頸部行針對(duì)性頸部淋巴結(jié)清掃術(shù)并送至病理檢查。沿白線做切口暴露喉體，切斷喉上神經(jīng)，結(jié)扎血管神經(jīng)蒂，切斷咽下縮肌束，后將環(huán)甲關(guān)節(jié)脫位，后切開甲舌膜進(jìn)入咽腔，并由上向下清楚分辨病變范圍，將腫瘤病灶切除，使用可吸收線將粘膜縫合修復(fù)，后關(guān)閉手術(shù)創(chuàng)口，完成手術(shù)。

1.3.2 IMRT方法 觀察組患者手術(shù)結(jié)束后采用體位固定技術(shù)及CT模擬，使用Eclipse治療計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)患者規(guī)劃個(gè)性化的放療計(jì)劃。參照ICRU50號(hào)及60號(hào)報(bào)告定義靶區(qū)，將喉部及頸部靶體積設(shè)置為頸部淋巴結(jié)瘤床(GTVndtb)、喉部腫瘤瘤床(GTVnxtb)、臨床靶體積1及靶體積2(CTV1、CTV2)，將所有計(jì)劃靶區(qū)(PTV)在各區(qū)域三維方向均向外圍擴(kuò)張5 mm，后確定靶區(qū)，勾畫出雙側(cè)下頜骨、脊髓、雙側(cè)腮腺、腦干、咽食管、舌等。將PGTVndtb、PGTVnxtb、PCTV1及PCTV2分別設(shè)定為60～64 Gy、64～66 Gy、60 Gy及54 Gy，每周5次，每次分隔30次。依照靶區(qū)和目標(biāo)要求采用5～7個(gè)野區(qū)逆向治療，采用直線加速器，計(jì)算并優(yōu)化合理劑量分布。采用劑量體積直方圖(DVH圖)及等劑量曲線云圖評(píng)價(jià)放療計(jì)劃，并依照臨床治療情況優(yōu)化治療計(jì)劃。

1.4 觀察指標(biāo)

本組研究中在患者治療結(jié)束6個(gè)月時(shí)對(duì)患者短期臨床療效進(jìn)行評(píng)估，在對(duì)患者短期療效進(jìn)行評(píng)估時(shí)包括腫瘤進(jìn)展情況、吞咽功能，共分為顯效、有效、無效3項(xiàng)，其中顯效：腫瘤無復(fù)發(fā)，吞咽功能改善2級(jí)以上；有效：腫瘤未復(fù)發(fā)，吞咽功能改善1級(jí)；無效：腫瘤復(fù)發(fā)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，吞咽功能改善甚至惡化，有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。治療前及治療結(jié)束3個(gè)月時(shí)采集患者空腹靜脈血3 ml，采用自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)患者血中三碘甲狀腺原氨酸(T3)、促甲狀腺激素(TSH)、四碘甲狀腺氨酸(T4)水平，并采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者血中AQP1及STC-1水平，所有操作均嚴(yán)格遵照試劑盒說明書進(jìn)行操作。并對(duì)患者隨訪36個(gè)月，分析患者生存率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0(Statistical Product and Service Solutions 19.0)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，使用百分率表示計(jì)數(shù)資料，行卡方檢驗(yàn)分析組間數(shù)據(jù)差異，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，行t檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)差異，若P<0.05則認(rèn)為差異存統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 短期療效

觀察組短期療效總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

2.2 甲狀腺功能調(diào)查結(jié)果

治療后兩組患者TSH升高，T3及T4水平降低，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，觀察組TSH高于對(duì)照組，T3及T4低于對(duì)照組，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 短期療效調(diào)查結(jié)果(例，%)

表2 甲狀腺功能調(diào)查結(jié)果

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對(duì)照組比較，△為P<0.05。

2.3 AQP1及SCT-1水平檢測(cè)結(jié)果

治療后兩組AQP1及SCT-1水平均降低，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且觀察組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表3 AQP1及SCT-1水平檢測(cè)結(jié)果

注：與治療前比較，*為P<0.05；與對(duì)照組比較，△為P<0.05。

2.4 兩組患者生存情況比較

隨訪36個(gè)月結(jié)果顯示，觀察組生存率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見圖1。

圖1 兩組患者生存情況比較

3 討論

有研究指出約90%喉癌屬于鱗狀細(xì)胞癌，大部分患者初診時(shí)已進(jìn)展到晚期[4]。采用放療+手術(shù)綜合治療方案是近年來治療喉癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。IMRT屬于精確放療技術(shù)，利用三維治療計(jì)劃系統(tǒng)和CT模擬機(jī)重建，建立靶區(qū)三維立體圖像，更為準(zhǔn)確的照射腫瘤靶區(qū)及周圍器官組織[6]。與此同時(shí)采用逆向治療計(jì)劃系統(tǒng)，優(yōu)化靶向區(qū)域及累及器官的劑量計(jì)算，減少周圍組織劑量，減少組織損傷，提高腫瘤局部控制率、治療療效并改善患者生存質(zhì)量。

由于器官運(yùn)動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)、技術(shù)員擺位等因素的影響，會(huì)導(dǎo)致喉癌術(shù)后采用IMRT治療后，治療過程中出現(xiàn)隨機(jī)或系統(tǒng)誤差[7]。一般情況下，加速器和CT模擬機(jī)等設(shè)備的影響是導(dǎo)致系統(tǒng)誤差出現(xiàn)的主要原因[8]。IMRT技術(shù)可在靶區(qū)形成適形高劑量區(qū)，有效保護(hù)周圍組織器官，提高傳統(tǒng)放療的高精度，可依照三維重建配準(zhǔn)，可獲得得到精確的擺位精度[9]。本組研究結(jié)果顯示，觀察組短期及長(zhǎng)期療效均顯著優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組患者甲狀腺功能恢復(fù)情況顯著優(yōu)于對(duì)照組。一般情況下，甲狀腺與喉部位置解剖學(xué)位置相鄰，手術(shù)創(chuàng)傷并可能無法避免的損傷喉癌患者甲狀腺，造成應(yīng)激損傷，因此甲狀腺功能減退是較為常見的術(shù)后并發(fā)癥，患者主要臨床表現(xiàn)為T3、T4水平降低，TSH水平升高，造成機(jī)體代謝紊亂。由于放射治療過程中，患者照射放射線后，會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生嚴(yán)重的電離輻射影響，加之治療過程中放療治療設(shè)備及防護(hù)措施限制，喉癌患者甲狀腺組織完全暴露于放射野中，受嚴(yán)重不良影響，導(dǎo)致甲狀腺功能減退。而采用IMRT行放射治療后，可在一定程度上保護(hù)喉癌患者術(shù)后功能，并提高改善甲狀腺功能。

AQP1是人體內(nèi)重要的1類具有高度選擇性糖蛋白，迄今為止已發(fā)現(xiàn)13種AQP，其在上皮細(xì)胞中選擇性分布及分泌，AQP滿足不同細(xì)胞和組織代謝需求，均有其獨(dú)特細(xì)胞表達(dá)位置[10]。有研究指出，AQP功能調(diào)節(jié)失控會(huì)增高微血管通透性會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞間通路開放，進(jìn)而導(dǎo)致組織病變[11]。大量研究結(jié)果顯示，在微血管內(nèi)皮細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞系及組織中均可見高表達(dá)AQP1，并與包括結(jié)腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)[12]。STC-1是由斯坦尼式小體分泌細(xì)胞分泌的重要蛋白，其可抑制鈣內(nèi)流而降低血中鈣離子水平。有研究報(bào)道指出，在胃癌的發(fā)生及發(fā)展過程中STC-1起到十分重要的作用，胃癌淋巴轉(zhuǎn)移、分化程度與STC-1水平密切相關(guān)[13]。最新報(bào)道指出，腫瘤分化、增殖過程與STC-1水平密切相關(guān)，并介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞缺氧耐藥等生物學(xué)行為[14]。治療后觀察組血中AQP1及STC-1水平改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。采用IMRT技術(shù)治療后可提高靶區(qū)照射劑量，減少周圍器官受照劑量及體積，改善患者病情及血中AQP1、STC-1水平。

綜上所述，采用術(shù)后調(diào)強(qiáng)放療輔助治療對(duì)局部中晚期喉癌患者治療后可顯著提高療效及甲狀腺功能，并改善血中AQP1、STC-1水平。但本組研究臨床樣本數(shù)較少，有待后續(xù)深入研究。