NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者HE4水平及疾病控制的影響

薛聰玲 何社紅 王 猛

子宮內(nèi)膜癌是高發(fā)于圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的一種生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，可極大地危害女性身心健康乃至危及其生命安全[1]。該疾病在患病早期不易被準(zhǔn)確篩查，故大部分患者在病情已進(jìn)展至中晚期時(shí)才被臨床確診，錯(cuò)過了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī)，或因合并其他內(nèi)外科疾病而無法耐受手術(shù)治療。放療是中晚期子宮內(nèi)膜癌患者主要的治療方法，但單純放療無法獲得較好的近期療效，且放療作為一種局部療法，無法有效控制照射野外的病灶，因此放療后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)較高[2-3]。近年來，有關(guān)學(xué)者提出[4]，對(duì)子宮內(nèi)膜癌患者實(shí)施調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合以鉑類藥物為基礎(chǔ)的NP化療方案可獲得較高的腫瘤控制率，且能夠降低轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)?；诖?，本研究探討NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療用于子宮內(nèi)膜癌患者治療中的效果，并觀察其對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物HE4水平的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為本院2014年11月至2015年8月接診并證實(shí)為子宮內(nèi)膜癌的86例患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)確診，且有可測量的病灶；②符合放化療適應(yīng)證；③預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；④經(jīng)本院倫理委會(huì)批準(zhǔn)，且患者及其家屬均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并子宮其他疾病或其他部位惡性腫瘤；②合并心血管疾病、肝腎功能不全等嚴(yán)重疾??；③未能配合完成既定的療程；④隨訪資料不全。入選患者隨機(jī)劃分為對(duì)照組與治療組，各43例。對(duì)照組患者年齡33～74歲，平均(53.68±7.06)歲；病理類型：鱗癌25例，腺癌18例；病理分期：ⅡA期15例，ⅡB 17例，Ⅲ期11例。治療組患者年齡34～72歲，平均(53.54±7.21)歲；病理類型：鱗癌27例，腺癌16例；病理分期：ⅡA期16例，ⅡB 18例，Ⅲ期9例。對(duì)比2組年齡、病理類型、病理分期等臨床資料，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組實(shí)施調(diào)強(qiáng)放療，方法：首先使用CT模擬機(jī)對(duì)病變部位進(jìn)行定位，必須是增強(qiáng)掃描，掃描范圍自第三腰椎椎體上緣到坐骨結(jié)節(jié)下5 cm，醫(yī)生按規(guī)范勾畫靶區(qū)，并設(shè)計(jì)調(diào)強(qiáng)放療治療計(jì)劃，采取5～7野調(diào)強(qiáng)放療，每日照射2.0 Gy，每周照射4 d，共進(jìn)行6～7周的放療，總劑量為50～56 Gy。治療組接受NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療，即首先行NP化療，化療方案具體如下：化療第1、8天長春瑞濱(生產(chǎn)廠商：瀚暉制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20140506)25 mg/m2，加入生理鹽水500 ml靜脈滴注；第1～3天順鉑(生產(chǎn)廠商：貴州漢方制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20100928)25 mg/m2，加入生理鹽水500 ml靜脈滴注，以21 d為1個(gè)周期，于2個(gè)周期結(jié)束后實(shí)施調(diào)強(qiáng)放療，放療方法同對(duì)照組。2組治療期間若出現(xiàn)不良反應(yīng)，則予以對(duì)癥支持治療。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組近期療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[5]。完全緩解(CR)：可測量病灶完全消失，且能維持1個(gè)月以上；部分緩解(PR)：可測量病灶縮小50%及以上，且能維持1個(gè)月以上；穩(wěn)定(SD)：可測量病灶縮小50%以下或增大25%以下；進(jìn)展(PD)：可測量病灶縮小25%以下或增大25%以上。有效(RR)=CR+PR。(2)按照抗癌藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)與分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)2組患者發(fā)生的不良反應(yīng)進(jìn)行判定[6]，并比較2組不良反應(yīng)Ⅱ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率。(3)隨訪3年，觀察2組腫瘤局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、生存情況。(4)分別于治療前后抽取2組患者空腹靜脈血3 mL，經(jīng)離心處理后保存于-70℃冰箱內(nèi)待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測定HE4水平，相關(guān)試劑盒由上海谷研實(shí)業(yè)有限公司提供，并嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 比較近期療效

治療組有效率為90.70%，明顯高于對(duì)照組的65.12%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.174，P=0.004)，見表1。

表1 2組患者近期療效比較 (例，%)

2.2 比較不良反應(yīng)

2組治療期間主要的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、放射性損傷等。治療組白細(xì)胞減少、血小板下降、胃腸道反應(yīng)Ⅱ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)，其他不良反應(yīng)與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，各不良反應(yīng)經(jīng)特殊處理后均可緩解，均能耐受，未有死亡病例，見表2。

2.3 比較遠(yuǎn)期預(yù)后

隨訪3年發(fā)現(xiàn)，治療組局部復(fù)發(fā)2例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移4例、生存39例，局部復(fù)發(fā)率4.65%、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率9.30%、生存率90.70%；對(duì)照組局部復(fù)發(fā)8例、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5例、生存34例，生存局部復(fù)發(fā)率18.60%、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11.63%、生存率79.07%。治療組局部復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組(χ2=4.074，P=0.044)；治療組遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及生存率與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.124，P=0.725；χ2=2.266，P=0.132)。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

2.4 比較HE4水平

治療前后治療組HE4水平分別為(85.42±21.36)pmol/L、(29.75±11.24)pmol/L，對(duì)照組分別為(84.87±21.05)pmol/L、(41.63±13.57)pmol/L。2組治療前HE4水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.120，P=0.905)；治療后2組HE4水平均有下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=15.124，P=0.000；t=11.321，P=0.000)，且治療組低于對(duì)照組(t=4.421，P=0.000)。

3 討論

子宮內(nèi)膜癌是臨床常見的一種婦產(chǎn)科惡性腫瘤，在臨床治療方面，以手術(shù)切除為主。而中晚期患者或者一部分早期患者由于體質(zhì)、合并內(nèi)科疾病等原因不宜行手術(shù)治療，放療成為其首選的治療方案[7-8]。相關(guān)研究表明[9]，傳統(tǒng)放療的腫瘤控制率僅為60%，分析其原因?yàn)閭鹘y(tǒng)放療對(duì)正常組織有較大損傷，并發(fā)癥發(fā)生率高，使得其靶區(qū)劑量受到一定限制，從而無法有效殺傷腫瘤病灶。近年來，腫瘤放療逐漸步入精確放療的新時(shí)代，而調(diào)強(qiáng)放療作為一種三維定向放療技術(shù)日益受到臨床醫(yī)師的認(rèn)可。此放療技術(shù)通過使用多葉光柵系統(tǒng)MLC可使高劑量放射區(qū)的形狀與靶區(qū)形狀一致，且能按照所需對(duì)每個(gè)照射野諸點(diǎn)劑量率進(jìn)行調(diào)整，進(jìn)而能在提高腫瘤靶區(qū)放射劑量的情況下，最大限度減少腫瘤鄰近正常組織及危及器官的受照劑量，使腫瘤局部控制率得以提高。但單純調(diào)強(qiáng)放療對(duì)照射野外病灶的控制及殺傷作用仍有限，易增加局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率。故愈來愈多的學(xué)者提出對(duì)子宮內(nèi)膜癌施以放化療結(jié)合的綜合治療。

在本研究中，使用NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療的RR為90.70%，明顯高于單純調(diào)強(qiáng)放療的65.12%，其局部復(fù)發(fā)率(4.65%)與單純調(diào)強(qiáng)放療(18.60%)相比明顯較低。這是由于順鉑作為一種常用的鉑類化療藥，可通過作用于DNA的嘌呤和嘧啶堿基而對(duì)腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制過程進(jìn)行有效阻斷，從而有效殺傷腫瘤細(xì)胞[10]。而長春瑞濱是一種以長春堿為原料半合成而來的抗腫瘤藥物，其抗腫瘤機(jī)制在于能夠?qū)δ[瘤細(xì)胞微管蛋白的聚合產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而使腫瘤細(xì)胞分裂過程受阻，從而達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的[11-12]。亦有研究表明[13]，長春瑞濱、順鉑等化療藥物除能夠通過直接發(fā)揮抗癌作用外，與放療合用還能達(dá)到放療增敏的效果。與此同時(shí)，化療藥物可隨著血液循環(huán)系統(tǒng)抵達(dá)全身各處的腫瘤病灶，從而有利于降低局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。而觀察其他遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及生存率與單純調(diào)強(qiáng)放療相比無明顯差異，原因可能與選取樣本不足有關(guān)，建議在后續(xù)研究中擴(kuò)大樣本數(shù)，以獲得更為準(zhǔn)確、可靠的研究結(jié)果。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合放化療患者胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板下降Ⅱ～Ⅳ級(jí)比例與單純放療相比較高，這是因?yàn)槁?lián)合應(yīng)用放射線與化療藥物，其毒性反應(yīng)存在一定疊加效應(yīng)，但患者均可耐受，且經(jīng)對(duì)癥支持后不適癥狀均可緩解，不會(huì)影響其對(duì)治療的依從性。HE4是附睪分泌蛋白的重要成員之一，主要存在于女性生殖系統(tǒng)。陳歡歡等研究表明[14]，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平處于高表達(dá)，且顯著高于正常人。故HE4常作為子宮內(nèi)膜癌診斷及預(yù)后預(yù)測的重要指標(biāo)[15]。本研究結(jié)果顯示，接受NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療后患者血清HE4水平較單純放療患者低。提示子宮內(nèi)膜癌患者接受聯(lián)合NP化療與調(diào)強(qiáng)放療治療，可通過調(diào)節(jié)血清HE4的表達(dá)而達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)展的效果。

綜上所述，將NP化療聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療用于子宮內(nèi)膜癌治療，在患者可耐受情況下，可明顯提高近期療效，并大大降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且能夠通過調(diào)控HE4水平而控制病情進(jìn)展。