靜脈溶栓聯(lián)合頸動脈支架置入術(shù)在急性前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞卒中患者機械取栓治療中的安全性和有效性分析

白永杰 張帥 李順 尚賢金 資文杰 段佩養(yǎng) 戚紀勝

急性前循環(huán)串聯(lián)性閉塞是指頸內(nèi)動脈顱外段重度狹窄或閉塞同時合并顱內(nèi)大血管閉塞。與單純顱內(nèi)大血管閉塞相比，串聯(lián)性閉塞常有較高的血栓負荷和較差的側(cè)支循環(huán)代償，因此預(yù)后較差。研究表明，靜脈溶栓治療串聯(lián)性閉塞的預(yù)后良好率僅有17%，病死率卻高達55%[1]，而血管內(nèi)機械取栓已成為該類卒中患者的首選治療方案[2-6]。鑒于串聯(lián)性閉塞的手術(shù)策略較復(fù)雜，且患者的臨床預(yù)后較差，部分研究將串聯(lián)性閉塞卒中患者的機械取栓治療排除在外[3，6]。但多項血管內(nèi)治療卒中試驗高效再灌注評價研究(the highly effective reperfusion evaluated in multiple endovascular stroke trials，HERMES)表明，前循環(huán)串聯(lián)閉塞性卒中患者行血管內(nèi)機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療優(yōu)于單純靜脈溶栓[7]。目前，對于串聯(lián)性閉塞病變機械取栓的手術(shù)策略尚無統(tǒng)一意見[8]，爭論的焦點在于是否急診行頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)，因其可能增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險，尤其對于已行靜脈溶栓者。因此，本研究擬分析靜脈溶栓聯(lián)合急診頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)在急性前循環(huán)串聯(lián)性閉塞機械取栓治療中的安全性和有效性。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性連續(xù)納入2014年1月至2018年9月來自5家高級卒中中心行機械取栓治療的急性前循環(huán)串聯(lián)性閉塞卒中患者147例，符合前循環(huán)串聯(lián)性閉塞卒中的診斷標準[1]，且經(jīng)影像學證實。排除資料不全或影像學圖像質(zhì)量不合格7例、取栓支架未能通過顱外段3例、遠端病變單純動脈溶栓2例、遠端病變碎栓或抽栓7例、合并腫瘤或嚴重心臟疾病4例，最終124例患者納入研究，其中包括東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科49例，陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科28例，皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科20例，河南科技大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科14例，揚州大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科13例。124例患者中，男98例，女26例；年齡23～88歲，平均(60±14)歲；術(shù)前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分8～40分，中位評分17(12，19)分。所有患者遠端閉塞均行機械取栓治療，近端閉塞按照靜脈溶栓和(或)急診頸內(nèi)動脈顱外段支架置入治療方法分為4組，即A組46例，為無靜脈溶栓且未行支架置入術(shù)；B組33例，為無靜脈溶栓行支架置入術(shù)；C組28例，為靜脈溶栓未行支架置入術(shù)；D組17例，為靜脈溶栓且行支架置入術(shù)。本研究方案獲河南科技大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(2018-0021)，患者或家屬簽署了診療同意書。

1.2 納入及排除標準

納入標準：(1)年齡≥18歲；(2)NIHSS評分>5分；(3)發(fā)病前改良Rankin量表(mRS) 評分≤2分；(4)經(jīng)CT血管成像和(或)DSA證實為頸內(nèi)動脈顱外段重度狹窄或閉塞，并伴頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段和(或)大腦中動脈串聯(lián)性閉塞；(5)發(fā)病≤6 h行血管內(nèi)治療(經(jīng)股動脈穿刺)；(6)術(shù)前Alberta卒中項目早期CT(Alberta stroke program early CT，ASPECT)評分≥6分。排除標準：(1)遠端血管閉塞行單純動脈溶栓或抽栓；(2)取栓支架未能通過顱外段病變而致手術(shù)失??；(3)合并嚴重系統(tǒng)性疾病、預(yù)期壽命≤6個月；(4)資料不全或影像學圖像質(zhì)量不合格難以進行分析。

1.3 研究方法及評價標準

記錄患者基線資料、臨床資料，并進行組間比較?；€資料包括年齡、性別、卒中危險因素(高血壓病、高脂血癥、糖尿病、心房顫動、既往短暫性腦缺血發(fā)作或卒中史、吸煙史)、良好側(cè)支循環(huán)比例、術(shù)前NIHSS評分、ASPECT評分等；臨床資料包括顱內(nèi)段閉塞血管、顱外段狹窄程度、顱外段狹窄病因、手術(shù)處理方式、股動脈穿刺至再通時間、住院期間用藥等。評價4組患者的安全性和臨床預(yù)后，包括血管再通情況、癥狀性顱內(nèi)出血。

參照中華醫(yī)學會制定的臨床疾病診斷標準，確定高血壓病[9]、高脂血癥[10]、糖尿病[11]、心房顫動[12]。吸煙史的定義參考文獻[13]標準。癥狀開始至股動脈穿刺時間定義為發(fā)病至股動脈穿刺時間；穿刺至再通時間定義為股動脈穿刺至串聯(lián)閉塞遠端實現(xiàn)成功再通的時間，如果未實現(xiàn)成功再通，則為股動脈穿刺時間至最后一次行DSA檢查的時間。

頸內(nèi)動脈顱外段狹窄程度采用北美癥狀性頸動脈狹窄動脈內(nèi)膜切除術(shù)試驗(North American symptomatic carotidendarterectomy trial，NASCET)的狹窄測量法，將狹窄率≥70%定義為重度狹窄[14]。顱外段損傷分為大動脈粥樣硬化性(依據(jù)動脈粥樣硬化危險因素或狹窄處鈣化)和血管夾層(依據(jù)DSA檢查顯示長節(jié)段線征或火焰征或鼠尾征或游離的內(nèi)膜、夾層動脈瘤等)[15]。依據(jù)術(shù)前頭部CT平掃結(jié)果行ASPECT評分[16]；依據(jù)術(shù)前頭部CT平掃結(jié)果行ASPECT評分[16]；側(cè)支循環(huán)分級參照文獻[17]標準，2～4級被認為側(cè)支循環(huán)狀態(tài)良好。

1.4 治療及手術(shù)方案

1.4.1治療方案：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[18]建議，對于發(fā)病在4.5 h溶栓時間窗內(nèi)者，給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)0.9 mg/kg靜脈溶栓治療，或直接血管內(nèi)治療；對于發(fā)病4.5～6.0 h者，直接行血管內(nèi)治療。

1.4.2手術(shù)策略：符合血管內(nèi)治療的急性缺血性卒中患者，在局部麻醉或全身麻醉下行血管內(nèi)治療。根據(jù)病變的性質(zhì)及顱內(nèi)段的再通情況，決定頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)。對于前交通動脈未開放、顱外段動脈粥樣硬化狹窄不能維持遠端血供，可選擇給予顱外段病變支架置入術(shù)；對于部分靜脈溶栓術(shù)后患者，若考慮支架置入可能增加出血風險或顱外段狹窄由動脈夾層所致，則采用單純球囊擴張或不處理顱外段病變，尤其前交通動脈開放，側(cè)支循環(huán)代償良好者；遠端閉塞通過Solitaire AB支架(EV3公司，美國)取栓。

1.4.3術(shù)后用藥：對于急診行頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)者，術(shù)后即給予替羅非班，首劑8～10 ml導引導管內(nèi)推注，并持續(xù)以5～6 ml/h靜脈泵輸注；24 h后改為口服阿司匹林腸溶片100 mg/d和氯吡格雷片75 mg/d的雙抗治療，二者重疊4 h。對于急性期未行一期支架置入術(shù)者，靜脈溶栓24 h后即開始雙抗治療。

1.5 療效及安全性評價

依據(jù)手術(shù)過程中最后一次DSA造影檢查結(jié)果，采用改良腦梗死溶栓(modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI)分級來評估遠端閉塞血管再通情況，將mTICI分級2b或3級定義為成功再通[17]。依據(jù)術(shù)后72 h內(nèi)頭部CT平掃判斷顱內(nèi)出血，采用海德堡標準[19]評估癥狀性顱內(nèi)出血，具體診斷標準需滿足以下任意1條且缺乏其他可解釋神經(jīng)功能惡化的原因：(1)與神經(jīng)功能惡化前相比，NIHSS評分總分增加≥4分；(2)NIHSS評分中任何1項評分增加≥2分；(3)導致需要氣管插管、去骨瓣減壓、腦室引流或其他重要干預(yù)措施。主要功能結(jié)局采用90 d mRS評分評估，0～2分定義為預(yù)后良好，0～1分定義為預(yù)后極好，3～6分定義預(yù)后不良，其中6分為死亡[20]。

1.6 統(tǒng)計學分析

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較

4組間年齡、入院血糖水平、癥狀開始至股動脈穿刺時間、性別、高血壓病、糖尿病、心房顫動史、吸煙史、良好側(cè)支循環(huán)、NIHSS評分、術(shù)前ASPECT評分的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表1。

2.2 臨床資料比較

4組間急性前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞卒中患者的顱內(nèi)段閉塞部位、顱外段狹窄程度、顱外段狹窄病因、術(shù)中優(yōu)先處理遠端或近端以及股動脈穿刺至血管再通時間的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表2。

2.3 安全性與臨床療效

124例患者中，閉塞血管成功再通率75.8%(94例)，癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率為15.3%(19例)，90 d預(yù)后良好和預(yù)后極好率分別為48.4%(60例)和29.0%(36例)，病死率為22.6%(28例)。未行動脈支架置入術(shù)者共74例，其中13例因存在良好的側(cè)支循環(huán)而未處理近端閉塞，61例患者近端僅行球囊擴張術(shù)。A、B、C組血管再通率分別為67.4%(31例)、75.8%(25例)、75.0%(21例)，D組患者均獲得血管再通(17/17)，分別與D組進行兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=6.831，P=0.009；χ2=4.906，P=0.027；χ2=7.410，P=0.006)。A、B、C組預(yù)后極好率分別為21.7%(10例)、18.2%(6例)、35.7%(10例)，D組患者預(yù)后極好占比為10/17，分別與D組進行兩兩比較，A、B組與D組的差異均有統(tǒng)計學意義(χ2=7.878，P=0.005；χ2=8.517，P=0.004)，C組與D組的差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.288，P=0.130)。4組間癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率、預(yù)后良好比例及病死率的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。見表3。

表1 前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞卒中患者不同治療方法組基線資料比較

注：A組為無靜脈溶栓且未行支架置入術(shù)，B組為無靜脈溶栓行支架置入術(shù)，C組為靜脈溶栓未行支架置入術(shù)，D組為靜脈溶栓且行支架置入術(shù)；OTP為癥狀開始至股動脈穿刺時間，NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表，ASPECT為Alberta卒中項目早期CT評分；a為F值，b為Pearsonχ2值,c為似然比χ2值，d為Z值

表2 前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞卒中患者不同治療方法組臨床資料比較

注：A組為無靜脈溶栓且未行支架置入術(shù)，B組為無靜脈溶栓行支架置入術(shù)，C組為靜脈溶栓未行支架置入術(shù)，D組為靜脈溶栓且行支架置入術(shù)； PTR為股動脈穿刺至再通時間；a為Pearsonχ2值，b為似然比χ2值，c為Z值

表3 前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞患者不同治療方法組安全性和有效性比較(例)

注：A組為無靜脈溶栓且未行支架置入術(shù)，B組為無靜脈溶栓行支架置入術(shù)，C組為靜脈溶栓未行支架置入術(shù)，D組為靜脈溶栓且行支架置入術(shù)；mTICI為改良腦梗死溶栓分級，mRS為改良Rankin量表；與D組比較，aP<0.05，dP>0.05；b為Pearsonχ2值，c為似然比χ2值

3 討論

卒中后90 d mRS評分已成為預(yù)測卒中患者長期生存狀態(tài)的重要指標，在開啟了缺血性卒中靜脈溶栓新時代的美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究所的研究中，mRS 0～1分被作為轉(zhuǎn)歸良好的標準[21]，而在缺血性卒中機械取栓的研究中，因大血管閉塞性卒中患者預(yù)后較差，通常以mRS 0～2分和mRS 0～1分分別作為預(yù)后良好、預(yù)后極好的標準[7]。故本研究對90 d預(yù)后分別進行了mRS 0～2分和mRS 0～1分的4組間比較。源于5大研究的HERMES薈萃分析中，對急性前循環(huán)大血管閉塞卒中患者行機械取栓治療的隨機雙盲對照研究結(jié)果顯示，預(yù)后良好率和預(yù)后極好率分別可達46.0%和26.9%[7]。Zi等[22]的國內(nèi)多中心登記研究結(jié)果顯示，急性前循環(huán)大血管閉塞行機械取栓治療可獲得84.5%的血管再通率及44.5%的90 d預(yù)后良好率。本研究124例行機械取栓治療的急性前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞卒中患者中，90 d預(yù)后良好和預(yù)后極好比例分別為48.4%(60例)和29.0%(36例)，閉塞血管成功再通率75.8%(94例)，該結(jié)果與文獻報道相似。因此，對急性前循環(huán)串聯(lián)性閉塞卒中患者可嘗試進行機械取栓治療。

急性期支架置入后，為避免支架內(nèi)血栓形成需立即給予負荷劑量的抗血小板聚集藥物治療，但其可能增加顱內(nèi)出血的風險，尤其當患者在接受靜脈溶栓治療后[23-24]。Heck和Brown[25]報道了急診頸內(nèi)動脈支架置入術(shù)后患者應(yīng)用抗血小板聚集藥物治療，其癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率高達22%。然而，一項早期關(guān)于急性缺血性卒中患者動脈內(nèi)溶栓后行急診支架置入術(shù)的研究提示，動脈溶栓聯(lián)合急診支架置入術(shù)安全、有效[26]。Broeg-Morvay等[27]研究表明，急診頸內(nèi)動脈支架置入術(shù)治療串聯(lián)性閉塞并未增加癥狀性顱內(nèi)出血的比例。

Papanagiotou等[28]研究表明，與單純顱內(nèi)段機械取栓比較，在顱內(nèi)段機械取栓基礎(chǔ)上行急診頸內(nèi)動脈支架成形術(shù)聯(lián)合抗血小板聚集藥物治療能明顯增加血管再通率和預(yù)后良好率，但該研究并未討論串聯(lián)閉塞機械取栓過程中急診頸內(nèi)動脈支架置入聯(lián)合靜脈溶栓的有效性和安全性。

本研究結(jié)果顯示，17例行靜脈溶栓聯(lián)合急性期頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)的串聯(lián)性閉塞患者(D組)均獲得血管再通(17/17)，預(yù)后良好占比為12/17，癥狀性顱內(nèi)出血占比為3/17；與無靜脈溶栓且未行支架置入術(shù)(A組)或無靜脈溶栓行頸動脈支架置入術(shù)(B組)相比，D組能夠明顯提高血管再通率和預(yù)后極好率(均P<0.05)，且二者癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率和病死率的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。該結(jié)果與文獻報道類似。但機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓而未行支架置入術(shù)者(C組)與D組90 d預(yù)后極好率的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能與例數(shù)較少有關(guān)。

急性前循環(huán)串聯(lián)性閉塞的顱外段病變通常由動脈粥樣硬化或頸動脈夾層導致，部分因心源性栓塞引起，其病理生理過程多因動脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成閉塞近端血管、栓子脫落等進而導致遠端血管閉塞。急性期頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)治療串聯(lián)性閉塞的優(yōu)勢：(1)近端閉塞血管的開通有利于導引導管通過，方便遠端閉塞部位的支架取栓；(2)近端閉塞血管的開通有利于遠端的血流灌注。但為避免支架內(nèi)再次血栓形成，需立即強化抗血小板聚集藥物治療，這與目前靜脈溶栓24 h后開始抗血小板聚集藥物治療的指南推薦相悖，并且可能延遲遠端血管開通的時間。

本組患者中行頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)者(B組和D組)股動脈穿刺至再通的中位時間分別為101(77，147) min和120(58，185) min，超過了專家共識要求的60 min內(nèi)應(yīng)使70%患者達到血管再通的技術(shù)標準[29]。本研究中，未行頸內(nèi)動脈顱外段支架者共74例(A組和C組)，其中13例因良好的側(cè)支循環(huán)而未處理近端閉塞，61例患者近端僅行球囊擴張術(shù)，但其血管開通率、預(yù)后極好率較D組有下降的趨勢，可能由于閉塞近端單純球囊擴張更容易形成新的血栓及近端栓子向遠端逃逸導致遠端側(cè)支血管的再栓塞，而近端支架置入后則可覆蓋不穩(wěn)定斑塊并減少斑塊脫落的風險[30]。

綜上所述，在急性前循環(huán)大血管串聯(lián)性閉塞卒中患者的血管內(nèi)取栓治療中，機械取栓基礎(chǔ)上靜脈溶栓聯(lián)合急性期頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)具有較好的血管再通率和預(yù)后極好率，與其他治療方案的癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率及90 d病死率的差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。因此，機械取栓基礎(chǔ)上靜脈溶栓聯(lián)合急診頸內(nèi)動脈顱外段支架置入術(shù)是安全和有效的。鑒于本研究回顧性研究隊列的性質(zhì)和較少的樣本量，本研究結(jié)果尚需進一步行多中心、隨機對照研究驗證。