膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥的診療進展

[摘要]膿毒癥被定義為因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙，其中，細菌感染引起的膿毒癥最為常見。隨著第二代基因測序技術(shù)等新的臨床檢驗方法的發(fā)展與廣泛應(yīng)用，膿毒癥病人血液中的人皰疹病毒的檢出率逐漸呈上升趨勢。然而，膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥是否影響病人的預(yù)后以及治療方案，目前仍存在一定的爭議。本文對膿毒癥病人合并人皰疹病毒血癥的病理生理、危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷與治療方案及預(yù)后的研究進展進行綜述。

[關(guān)鍵詞]膿毒癥;皰疹病毒科感染，并發(fā)癥;分子診斷技術(shù);綜述

膿毒癥被定義為因感染引起的宿主反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]，其中，細菌感染引起的膿毒癥最為常見[2`-3]。但膿毒癥病人，尤其是入住重癥監(jiān)護室的病人中，包括真菌、病毒等多重病原體感染的概率不斷增加。近年來，探針雜交、實時熒光定量PCR（qPCR）以及第二代基因測序（NGS）技術(shù)的應(yīng)用，可檢出人血中最低1拷貝數(shù)的病毒載量。目前，針對膿毒癥合并人皰疹病毒（HHV）血癥的診療尚未出臺相關(guān)指南或?qū)＜夜沧R，同時膿毒癥合并HHV血癥對病人預(yù)后的影響尚不明確，且檢出的病毒序列數(shù)與病情嚴重程度有無關(guān)系，以及有關(guān)HHV血癥的治療時機及治療方法仍有待探討。本文對膿毒癥病人合并HHV血癥的病理生理、危險因素、臨床表現(xiàn)、診斷與治療及預(yù)后的研究進展進行綜述。

1HHV的分類與特征

HHV是能夠感染人的皰疹病毒，歸屬于皰疹病毒科，共有8種，是一類較大的有囊膜的雙鏈DNA病毒，球形直徑為120～150 nm，衣殼呈二十面體對稱，外覆一層厚薄不勻的被膜，最外層為典型的脂質(zhì)雙層包膜，上有突起。各病毒種間理化性質(zhì)（如糖蛋白、衣殼蛋白等）差異較大。1978年，國際病毒命名委員會依據(jù)病毒的生物學(xué)特性和基因結(jié)構(gòu)把皰疹病毒科分成α、β、γ共3個亞科。其中，α亞科以單純皰疹病毒（HSV）為代表種，DNA分子量較小，復(fù)制較快;β亞科以人巨細胞病毒（CMV）為代表種，DNA分子量較大，復(fù)制較慢;γ亞科以EB病毒（EBV）為代表種，以感染淋巴細胞為特征[4]。

2HHV血癥對膿毒癥病人病情的影響

膿毒癥病人在全身炎癥反應(yīng)綜合征（又稱“炎癥風暴”）消退后通常過渡至嚴重的免疫抑制狀態(tài)[5]，這種易感狀態(tài)正是HHV入血和（或）并發(fā)HHV感染的重要前提。當免疫功能受損時，潛伏在唾液腺、神經(jīng)節(jié)、白細胞等組織或細胞內(nèi)的病毒會再激活并釋放入血[6]。①α皰疹病毒：如HSV`-1，其潛伏在上皮細胞內(nèi)，當氣道上皮受損時，被感染的細胞釋放病毒可侵犯鄰近的組織。此外，病毒還可通過呼吸進入細支氣管，從而導(dǎo)致支氣管炎或肺炎[7]。BOUZA等[8]報道HSV肺炎可延長病人機械通氣時間。同時，RAMSEY等[9]指出，HSV的血行性播散也可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎。②β皰疹病毒：早在1987年，TRACEY等[10]發(fā)現(xiàn)膿毒癥病人血腫瘤壞死因子α（TNF`-α）水平升高，HUMMEL等[11]發(fā)現(xiàn)TNF`-α可刺激CMV即刻早期基因的表達。并且，CMV的再激活和復(fù)制可以產(chǎn)生包括CMV肺炎等疾病在內(nèi)的多種病變并加重細菌性感染的程度，但是TNF`-α水平對CMV感染的風險無預(yù)測價值，且不能以此評估感染嚴重程度[12，14]。③γ皰疹病毒：γ皰疹病毒主要感染淋巴細胞，并造成終生的潛伏感染，體內(nèi)的EBV可造成包括淋巴瘤在內(nèi)的血液腫瘤。但以EBV為代表的γ皰疹病毒在呼吸道感染病人的標本（如肺泡灌洗液）中的檢出，對于非長期免疫抑制病人的預(yù)后和治療方案的影響仍然不明確[13`-15]。

3臨床表現(xiàn)

HHV感染病人會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn)，尤其是HSV和CMV感染，對于合并膿毒癥病人來說可能是致命的。但是在重癥監(jiān)護室的病人中，可能僅表現(xiàn)為單純的皰疹病毒血癥、潛伏感染而不是顯性感染。LEPILLER等[16]研究顯示，重癥監(jiān)護室檢出HSV`-1的病人（n=1 556）只有10.2%和2.3%出現(xiàn)了肺炎和肝炎，即大多數(shù)病人無特異性癥狀和臨床表現(xiàn)。而以CMV為代表的β皰疹病毒血癥則有較大可能由潛伏感染轉(zhuǎn)為顯性感染，可導(dǎo)致間質(zhì)性肺炎、肝炎、胃腸炎等一系列疾病，其中尤其以間質(zhì)性肺炎為甚[19]。至于以EBV為代表的γ皰疹病毒，F(xiàn)RIEDRICHS等[17]在其系統(tǒng)綜述中認為肺泡灌洗液與血中檢出EBV與病人實際的臨床表現(xiàn)并無顯著的聯(lián)系。

4HHV血癥的診斷

如前所述，qPCR、NGS等技術(shù)對包括HHV在內(nèi)的各類微生物的檢出都有較高的靈敏度和特異度，如華大醫(yī)學(xué)的高通量病原檢測的特異度約為99%，重復(fù)性大于99%，診斷HHV血癥并不困難，但病人標本中檢出HHV并不能確定是活動性感染還是病毒攜帶者。并且血液二代測序結(jié)果對HHV的感染幾乎沒有定位意義。最重要的是，臨床上不易判斷病人的臨床表現(xiàn)是細菌感染造成的還是病毒感染造成的。在一項針對大學(xué)生的調(diào)查中，有6%～12%的上呼吸道疾病病人檢出HSV`-1，但是這對病人的預(yù)后和治療方案沒有造成任何影響[18]。病毒分離仍然是診斷病毒感染的金標準，只有當HHV DNA高載量或其mRNA陽性，并出現(xiàn)與病毒感染相關(guān)的癥狀或體征時，才應(yīng)考慮活動性感染[19]。不同種類的HHV可以導(dǎo)致與其相關(guān)的常見疾病[20]。

5HHV血癥的治療

NGS檢出皰疹病毒載量數(shù)是否作為皰疹病毒血癥病人的抗病毒治療指征尚不明確，而且病毒檢出拷貝數(shù)參考值的設(shè)定，目前還沒有可靠的參考文獻。對于血液、肺泡灌洗液中檢出的痕量HHV，且沒有HHV感染的臨床癥狀的病人，可予密切觀察;對于出現(xiàn)與HHV感染相關(guān)的癥狀合并病毒高載量的病人，應(yīng)該給予抗病毒治療。目前，治療α皰疹病毒感染的一線藥物為核苷類似物，以阿昔洛韋及其相關(guān)化合物為主。而β、γ皰疹病毒感染治療主要推薦更昔洛韋、西多福韋和磷甲酸[4]。

6風險因素與預(yù)后

免疫抑制狀態(tài)一直是HHV感染的高危因素，如因?qū)嶓w器官移植、自身免疫性疾病、血液腫瘤化學(xué)治療等而長期服用免疫抑制劑;再如人免疫缺陷病毒（HIV）感染，不僅可以并發(fā)HHV感染，還可以并發(fā)肺孢子菌感染等疾病。LEPILLER等[15]進行的大規(guī)?；仡櫺匝芯匡@示，重癥監(jiān)護室的病人并發(fā)HSV血癥的死亡率與無感染者比較無統(tǒng)計學(xué)差異（n=1 556，27.3% vs. 22.9%）。但WALTON等[21]的一項研究表明，重癥監(jiān)護室的感染病人血CMV陽性者與陰性者相比，機械通氣天數(shù)、住院天數(shù)延長，90 d死亡率有所增加，且隨著CMV病毒拷貝數(shù)的上升，病人的死亡率逐漸增加。但相反的是，EBV（γ皰疹病毒的代表種）陽性病人與陰性病人相比，90 d死亡率反而降低，但是其90 d死亡率降低的機制尚不明確。

7結(jié)語

利用qPCR或NGS技術(shù)在膿毒癥病人中檢出HHV的比例不斷上升，這對早期發(fā)現(xiàn)HHV感染和早期治療具有一定的指導(dǎo)作用。但是合并HHV血癥，對于膿毒癥病人來說是否應(yīng)及時干預(yù)，有待進一步研究。同時，對于膿毒癥病人的治療仍然要以抗菌治療為主，以減少細菌、病毒和免疫系統(tǒng)三者互相作用對病人帶來的不良后果。

[參考文獻]

[1]SHANKAR`-HARI M， PHILLIPS G S， LEVY M L，"et al."Developing a new definition and assessing new clinical criteria for septic shock： for the third international consensus definitions for sepsis and septic shock （sepsis`-3）[J]."JAMA： the Journal of the American Medical Association， 2016，315（8）：775`-787.

[2]MARTIN G S. Sepsis， severe sepsis and septic shock： changes in incidence， pathogens and outcomes[J]."Expert Review of Anti`-Infective Therapy， 2012，10（6）：701`-706.

[3]邱瑜，胥志躍，肖政輝，等."PICU患兒膿毒癥病原學(xué)分析及WHO推薦抗感染治療應(yīng)用現(xiàn)狀[J]."醫(yī)學(xué)臨床研究， 2014，31（8）：1611`-1613.

[4]徐慧玲，陳軍剛，何燦輝. 人皰疹病毒感染及抗皰疹病毒感染藥物研究進展[J]."中國感染與化療雜志， 2017，17（6）：719`-724.

[5]BOOMER J S， TO K， CHANG K C，"et al."Immunosuppression in patients who die of sepsis and multiple organ failure[J]."JAMA： the Journal of the American Medical Association， 2011，306（23）：2594`-2605.

[6]SIMOONSSMIT A M， KRAAN E M， BEISHUIZEN A，"et al."Herpes simplex virus type 1 and respiratory disease in critically`-ill patients： real pathogen or innocent bystander[J]？nbsp;Clinical Microbiology and Infection， 2010，12（11）：1050`-1059.

[7]NASH G. Necrotizing tracheobronchitis and bronchopneumonia consistent with herpetic infection[J]."Human Pathology， 1972，3（2）：283`-291.

[8]BOUZA E， GIANNELLA M， TORRES M V，"et al."Herpes simplex virus： a marker of severity in bacterial ventilator`-associated pneumonia[J]."Journal of Critical Care， 2011，26（432）： e1`-432.

[9]RAMSEY P G， FIFE K H， HACKMAN R C，"et al."Herpes simplex virus pneumonia：clinical， virologic， and pathologic features in 20 patients[J]."Annals of Internal Medicine， 1982，97（6）：813`-820.

[10]TRACEY K J， FONG Y， HESSE D G，"et al."Anti`-cachectin/TNF monoclonal antibodies prevent septic shock during lethal bacteraemia[J]."Nature， 1988，330（6149）：662`-664.

[11]HUMMEL M， ABECASSIS M M. A model for reactivation of CMV from latency[J]."Journal of Clinical Virology， 2002，25（2）：123`-136.

[12]PAPAZIAN L， HRAIECH S， LEHINGUE S，"et al."Cytomegalovirus reactivation in ICU patients[J]."Intensive Care Medicine， 2016，42（1）：28`-37.

[13]GOOSKENS J， TEMPLETON K E， CLAAS E C，"et al."Quantitative detection of herpes simplex virus DNA in the lower respiratory tract[J]."Journal of Medical Virology， 2010，79（5）：597`-604.

[14]CHILET M， AGUILAR G， BENET I，"et al."Virological and immunological features of active cytomegalovirus infection in nonimmunosuppressed patients in a surgical and trauma intensive care unit[J]."Journal of Medical Virology， 2010，82（8）：1384`-1391.

[15]CHICHE L， FOREL J M， PAPAZIAN L. The role of viruses in nosocomial pneumonia[J]."Current Opinion in Infectious Diseases， 2011，24（2）：152`-156.

[16]LEPILLER Q， SUEUR C， SOLIS M，"et al."Clinical relevance of herpes simplex virus viremia in intensive care unit patients[J]."Journal of Infection， 2015，71（1）：93`-100.

[17]FRIEDRICHS I， BINGOLD T， KEPPLER O T，"et al."Detection of herpesvirus EBV DNA in the lower respiratory tract of ICU patients： a marker of infection of the lower respiratory tract[J]？"Medical Microbiology and Immunology， 2013，202（6）：431`-436.

[18]MCMILLAN J A， WEINER L B， HIGGINS A M，"et al."Pharyngitis associated with herpes simplex virus in college students[J]."Pediatric Infectious Disease Journal， 1993，12（4）：280`-4.

[19]方峰. 兒童巨細胞病毒性疾病的診斷與防治[J]."實用兒科臨床雜志， 2010，25（10）：701`-703.

[20]YAZAKI Y. Asakura internal Medicine[M]."Tokyo： Asakura Publishing Co， 2013：238.

[21]WALTON A H， MUENZER J T， RASCHE D，"et al."Reactivation of multiple viruses in patients with sepsis[J]."PLoS One， 2014，9（2）： e98819.