腦脊液超敏C反應(yīng)蛋白與新生兒腦室內(nèi)出血繼發(fā)腦積水的關(guān)系

朱貞潔 韋成聰 吳朝波 周志宇

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬民族醫(yī)院1 新生兒科，2 神經(jīng)外科，南寧市 530001，電子郵箱：zzj8237@163.com)

腦室內(nèi)出血是造成圍生期新生兒死亡的主要原因之一，其多見于早產(chǎn)兒、低出生體重兒，在我國早產(chǎn)兒中其發(fā)生率可高達(dá)65%以上[1-2]。腦積水作為腦室內(nèi)出血的主要并發(fā)癥，其形成、發(fā)展機制目前仍不明確，但可影響治療效果及預(yù)后[3-4]。臨床上生物標(biāo)志物對新生兒腦室內(nèi)出血及繼發(fā)腦損害的評估及預(yù)測價值逐漸受到重視[5]。超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)在成人腦出血、腦損傷、腦梗死的病情進(jìn)展及恢復(fù)判斷中有重要診斷及預(yù)測價值[6]。目前關(guān)于hs-CRP與腦室內(nèi)出血新生兒繼發(fā)腦積水關(guān)系的研究較少。本研究對37例腦室內(nèi)出血新生兒腦脊液hs-CRP水平進(jìn)行測定，探討其與腦室內(nèi)出血后腦積水發(fā)生、發(fā)展的相關(guān)性。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 納入2014年1月至2016年1月我院新生兒科收治的腦室內(nèi)出血新生兒37例。納入標(biāo)準(zhǔn)：出生72 h內(nèi)經(jīng)B超或CT確診為腦室內(nèi)出血；資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性腦積水等非腦室出血導(dǎo)致的腦積水者；顱內(nèi)感染及嚴(yán)重凝血功能障礙者；合并其他嚴(yán)重疾病不能耐受腰穿者。其中男20例、女17例，出生胎齡28.4～34.2(30.2±2.4)周，出生體重1 256～2 650(1 835.4±550.7)g。

1.2 腦室內(nèi)出血的分級 采用Papile四分度法[7]進(jìn)行評定。Ⅰ級：單側(cè)或雙側(cè)室管膜下胚胎生發(fā)層基質(zhì)出血；Ⅱ級：室管膜下胚胎生發(fā)層基質(zhì)出血并破入腦室；Ⅲ級：腦室內(nèi)出血伴腦室擴張；Ⅳ級：Ⅲ級腦室內(nèi)出血伴腦實質(zhì)的髓靜脈出血性梗死。

1.3 腦室內(nèi)出血后腦積水的診斷標(biāo)準(zhǔn) 腰椎穿刺術(shù)前行頭顱B超檢查，觀察腦室形態(tài)并測定腦室大小計算Evans指數(shù)值，且每3 d測量1次患兒頭圍。(1)診斷標(biāo)準(zhǔn)：① 臨床上表現(xiàn)為頭圍進(jìn)行性增大、顱縫增寬、嘔吐、落日眼征。② 頭顱彩超診斷為顱內(nèi)出血，同時伴有雙側(cè)側(cè)腦室進(jìn)行性增寬，側(cè)腦室前角增寬>4 mm；根據(jù)旁矢狀位側(cè)腦室中部的測量縱徑判斷側(cè)腦室增大情況，其中0.5～<1.0 cm為側(cè)腦室輕度增大，1.0～1.5 cm為側(cè)腦室中度增大，>1.5 cm為側(cè)腦室重度增大；側(cè)腦室后角斜徑≥14 mm；后角比值，即側(cè)腦室后角斜徑長度與其延長線加斜徑的總長度之比≥0.5。③ CT檢查提示側(cè)腦室兩前角尖端之間最大距離>45 mm、第三腦室寬度>6 mm。(2)Evans指數(shù)：即側(cè)腦室雙額角徑/顱內(nèi)徑，Evans指數(shù)>0.33是診斷腦積水的標(biāo)志性指標(biāo)及腦積水進(jìn)展的客觀指標(biāo)之一[8-9]。

1.4 標(biāo)本獲取及觀察指標(biāo)的檢測方法 明確診斷腦室內(nèi)出血后腰椎穿刺獲取腦脊液標(biāo)本：患兒側(cè)臥位，頸部和髖部輕度屈曲，保持呼吸道通暢，首選L4/5間隙進(jìn)針。嚴(yán)格消毒、鋪孔巾，戴無菌手套持穿刺針經(jīng)穿刺點緩慢進(jìn)針，當(dāng)進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔后，使患兒保持舒適放松姿態(tài)，使腦脊液自然流出；術(shù)畢平臥6 h，注意避免腰穿導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔出血。術(shù)后立即送檢測定腦脊液hs-CRP值，采用乳膠凝集比濁法進(jìn)行檢測，試劑盒購自上海執(zhí)誠生物科技股份有限公司(批號：ZQAUGQ011)，在Beckman公司DU640型蛋白質(zhì)分析儀上進(jìn)行測定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SSPS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，比較采用χ2檢驗。采用Pearson相關(guān)系數(shù)進(jìn)行相關(guān)性分析。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評價腦脊液hs-CRP水平對腦室內(nèi)出血新生兒繼發(fā)腦積水的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 腦積水發(fā)生情況 37例患兒中，腦室內(nèi)出血Ⅰ級7例，繼發(fā)腦積水1例；腦室內(nèi)出血Ⅱ級5例，繼發(fā)腦積水2例；腦室內(nèi)出血Ⅲ級18例，繼發(fā)腦積水7例；腦室內(nèi)出血Ⅳ級7例，繼發(fā)腦積水5例。將15例腦積水患兒納入腦積水組，22例無腦積水組患兒納入非腦積水組。兩組患兒性別、出生胎齡及體重比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料的比較

2.2 兩組腦脊液hs-CRP水平比較 腦積水組患兒腦脊液hs-CRP水平為[2.33(2.01，3.08)]mg/L，高于非腦積水組的[0.44(0.35，0.53)]mg/L(Z=-5.106，P<0.001)。

2.3 腦脊液hs-CRP水平對腦室內(nèi)出血新生兒繼發(fā)腦積水的預(yù)測價值 腦脊液hs-CRP水平預(yù)測腦室內(nèi)出血新生兒繼發(fā)腦積水的ROC曲線下面積為0.861(P<0.001)，最佳臨界值為0.61 mg/L，此時靈敏度和特異度分別為100.00%和63.64%。見圖1。

圖1 腦脊液hs-CRP水平預(yù)測腦積水的ROC曲線

2.4 腦積水患兒腦脊液hsCRP值與Evans指數(shù)的相關(guān)性 15例腦積水患兒腦脊液hs-CRP水平與Evans指數(shù)呈正相關(guān)(r=0.813，P<0.001)。

3 討 論

腦室內(nèi)出血好發(fā)于早產(chǎn)兒，與早產(chǎn)兒在腦室室管膜下存在著脆弱易受損的胚胎生發(fā)層基質(zhì)有關(guān)，高度血管化的生發(fā)層基質(zhì)是分化為更高級神經(jīng)元細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞的一部分原始結(jié)構(gòu)，它位于側(cè)腦室室管膜層下方，在胎齡36周以后完全退化。室管膜周圍腦血流灌注不成比例分配、毛細(xì)血管網(wǎng)發(fā)育未成熟及血管脆性大是導(dǎo)致早產(chǎn)兒腦室出血的重要原因[4，8]。在發(fā)達(dá)國家早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血的發(fā)生率為30%～40%，而在我國為40%～70%，其中重度腦室內(nèi)出血發(fā)生率為15%～25%，明顯高于發(fā)達(dá)國家[1，10]。腦積水是早產(chǎn)兒腦室出血常見的并發(fā)病，但其發(fā)生的具體機制仍不明確[11]。因此，加強對早產(chǎn)兒腦室內(nèi)出血后腦積水形成、發(fā)展機制的研究顯得尤為重要。

20%～50%腦室出血的新生兒可能出現(xiàn)暫時或持續(xù)進(jìn)展性腦積水，Ⅲ、Ⅳ級腦室內(nèi)出血導(dǎo)致腦積水的發(fā)生率可分別高達(dá)40%、70%[12]。腦積水與缺氧、酸中毒、凝血機制異常等多種顱外因素有關(guān)，但顱內(nèi)腦脊液產(chǎn)生、吸收失衡及腦脊液體力學(xué)改變是腦積水產(chǎn)生的最終環(huán)節(jié)[13]。研究表明腦出血后病灶周圍存在較明顯的炎癥反應(yīng)，以巨噬細(xì)胞、活化的小膠質(zhì)細(xì)胞、中性粒細(xì)胞滲出、聚集為特征。炎癥反應(yīng)可影響局部血液循環(huán)，誘導(dǎo)蛋白產(chǎn)物的生成和細(xì)胞因子的表達(dá)，使炎癥細(xì)胞向損傷區(qū)聚集，并釋放轉(zhuǎn)換生長因子β1、壞死因子α等炎癥介質(zhì)，炎癥反應(yīng)程度與腦出血后腦積水形成、發(fā)展有關(guān)[14-15]。

C-反應(yīng)蛋白是人血清中常見的非抗體性蛋白質(zhì)，參與機體非特異性免疫反應(yīng)，由肝細(xì)胞合成。正常人體血腦屏障完整，C反應(yīng)蛋白在腦脊液中含量極微，但在嚴(yán)重細(xì)菌感染、物理損傷、血管損傷、缺血和壞死等情況下可升高100倍以上，通常作為獨特的炎性標(biāo)記物來檢測，是機體非特異性炎癥反應(yīng)的敏感標(biāo)志物之一。顱腦損傷后腦脊液C-反應(yīng)蛋白水平與病情發(fā)展及預(yù)后相關(guān)[16]。腦出血后血-腦-腦脊液屏障破壞、炎癥反應(yīng)可引起室管膜下層損傷、微血管通透性增加[17]，可導(dǎo)致C-反應(yīng)蛋白向腦脊液中遷移增多。Hs-CRP是血漿中的一種C-反應(yīng)蛋白，本研究結(jié)果顯示，腦室內(nèi)出血后發(fā)生腦積水患兒腦脊液的hs-CRP水平高于無腦積水的患兒(P<0.05)，提示腦脊液hs-CRP升高可能與新生兒腦室內(nèi)出血繼發(fā)腦積水有關(guān)。進(jìn)一步行ROC曲線分析，結(jié)果顯示腦脊液hs-CRP水平預(yù)測腦室內(nèi)出血新生兒繼發(fā)腦積水的ROC曲線下面積為0.861(P<0.001)，提示腦脊液hs-CRP水平對腦室內(nèi)出血新生兒繼發(fā)腦積水有較好的預(yù)測價值。此外，腦積水患兒腦脊液hs-CRP水平與Evans指數(shù)呈正相關(guān)性(P<0.05)，提示腦脊液hs-CRP水平在一定程度上可以反映腦室內(nèi)出血繼發(fā)腦積水患兒的病情進(jìn)展。

綜上所述，腦脊液hs-CRP水平升高可能與新生兒腦室內(nèi)出血繼發(fā)腦積水有關(guān)，且對新生兒腦室內(nèi)出血繼發(fā)腦積水的診斷及病情評估有重要意義。