腹主動(dòng)脈瘤的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

吳 佳,王海洋

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院血管介入外科,哈爾濱150001)

腹主動(dòng)脈瘤(abdominal aortic aneurysm，AAA)是一種常見(jiàn)的退行性心血管疾病，具有潛在的致命性。隨著檢查技術(shù)的提升和腔內(nèi)介入治療的快速發(fā)展，AAA的死亡率有所下降，但仍然不能忽視。AAA缺乏有效的治療藥物，目前仍以外科治療為主。雖然已對(duì)AAA的流行病學(xué)、遺傳學(xué)、危險(xiǎn)因素以及病理生理機(jī)制等進(jìn)行了研究，但仍未找到能有效預(yù)防和治療AAA的藥物。因此，了解AAA發(fā)生的機(jī)制，抑制AAA的發(fā)病過(guò)程非常重要。AAA瘤壁組織的病理改變包括慢性透壁性炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)破壞性重構(gòu)、血管平滑肌細(xì)胞凋亡等，其中動(dòng)脈瘤壁ECM的破壞是關(guān)鍵機(jī)制之一，與此機(jī)制聯(lián)系密切的是基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)家族。研究表明，先天免疫系統(tǒng)，尤其是Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)、趨化因子受體以及補(bǔ)體參與了AAA的進(jìn)展[1]。深入研究AAA的病理生理過(guò)程，找到可有效阻斷或延緩AAA進(jìn)展的方法或藥物是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。現(xiàn)從AAA的流行病學(xué)特點(diǎn)、危險(xiǎn)因素、病理機(jī)制等方面進(jìn)行闡述，以提高對(duì)AAA的認(rèn)識(shí)。

1 流行病學(xué)

自2000年來(lái),發(fā)達(dá)國(guó)家AAA的流行率和發(fā)病率有所下降，但在一些地區(qū)和國(guó)家如拉丁美洲和高收入的亞太國(guó)家，流行率有所升高[2]。目前對(duì)于AAA的全球流行情況仍不太清楚，只有少數(shù)幾個(gè)國(guó)家提供了AAA流行率的報(bào)道。不同區(qū)域AAA的治療率有很大差異，這可能與選擇偏差有關(guān)，因?yàn)椴煌巳褐兴艹惺芎?或)獲得的醫(yī)療資源差別很大。在美國(guó)，AAA是導(dǎo)致55歲以上人群死亡的第12～15位原因[3]。與一般人群相比，治療的AAA患者與未治療的患者總體死亡率均較高，這主要是因?yàn)榇蟛糠諥AA患者死于心血管疾病，而非AAA破裂[4]。除心血管死亡原因外，癌癥也是導(dǎo)致AAA患者死亡的另一常見(jiàn)原因。鑒于尸檢率的下降，很難確定醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的與AAA破裂相關(guān)的真實(shí)死亡率。但有文獻(xiàn)報(bào)道，AAA破裂患者入院前死亡率為50%，即使及時(shí)救治的破裂性AAA患者，病死率仍高達(dá)50%～70%，破裂性AAA的總死亡率高達(dá)80%～90%[5]。

2 風(fēng)險(xiǎn)因素

2.1常見(jiàn)風(fēng)險(xiǎn)因素 現(xiàn)已知的可導(dǎo)致AAA的危險(xiǎn)因素包括吸煙、高血壓、高脂血癥、年齡、性別、家族史等。高血壓常與AAA并存。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓能促進(jìn)AAA的發(fā)展，采用藥物控制血壓可明顯減緩動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)及擴(kuò)張[6]。對(duì)于血脂水平與AAA的關(guān)系目前尚存在爭(zhēng)議。有文獻(xiàn)報(bào)道，AAA患者循環(huán)中高密度脂蛋白顆粒功能失調(diào)，且循環(huán)中載脂蛋白A1(高密度脂蛋白的主要蛋白質(zhì)組分)和高密度脂蛋白的減少能促進(jìn)AAA的生長(zhǎng)[7-8]。荷蘭的一項(xiàng)回顧性分析表明,他汀類(lèi)藥物可減緩AAA的發(fā)展[9],但這種觀點(diǎn)還未在前瞻性研究中證實(shí)。

基于分子水平的研究表明，動(dòng)脈粥樣硬化與AAA的發(fā)展是孤立的，可能是共同的風(fēng)險(xiǎn)因素刺激了AAA和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展,但機(jī)制不同。AAA的患病率隨年齡增長(zhǎng)而增加，F(xiàn)orsdahl等[10]通過(guò)隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，挪威75歲以上人群患AAA的風(fēng)險(xiǎn)是70歲以下的8倍。隨年齡增長(zhǎng)引起的主動(dòng)脈生理性擴(kuò)張和動(dòng)脈粥樣硬化等可能共同促進(jìn)AAA的發(fā)生。男性患AAA的風(fēng)險(xiǎn)較女性高，女性較低的患病率可能部分與性激素有關(guān)[11]。

吸煙是AAA形成最主要和可再現(xiàn)的環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素，吸煙對(duì)AAA的發(fā)生、發(fā)展有協(xié)同作用，其中尼古丁代謝產(chǎn)物古丁素可作用于蛋氨酸氧硫基的中心區(qū)域，進(jìn)而氧化蛋氨酸，從而具有氧化α1抗胰蛋白酶作用。這一過(guò)程可誘導(dǎo)白細(xì)胞釋放彈力蛋白酶，并刺激細(xì)胞增生和形成纖維化，從而促進(jìn)AAA的發(fā)生[12]。動(dòng)物研究表明，煙草中的尼古丁能導(dǎo)致組織炎癥顯著增加以及彈性蛋白降解，進(jìn)一步表明吸煙在AAA發(fā)展中起協(xié)同作用[13]。二甲雙胍可能對(duì)AAA的生長(zhǎng)有一定的抑制作用，因而與一般人群相比，糖尿病患者中AAA的患病率相對(duì)較低，增長(zhǎng)速度也較慢[14-15]，但確切機(jī)制還待進(jìn)一步證實(shí)。

2.2遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素 主動(dòng)脈瘤可見(jiàn)于罕見(jiàn)的遺傳性疾病患者，如Ehlers-Danlos綜合征Ⅳ型、Marfan綜合征、Loeys-Dietz綜合征以及纖維肌性發(fā)育不良等，但大部分AAA患者并未患這些罕見(jiàn)的遺傳性疾病。

基于家庭的遺傳學(xué)研究很難用于AAA的遺傳學(xué)研究，因?yàn)锳AA患者通常表現(xiàn)為高齡，且死亡率較高，這限制了可用于此類(lèi)研究患者的數(shù)量。AAA基因研究的最終目標(biāo)是：①預(yù)測(cè)某種使AAA發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加的基因的存在；②識(shí)別參與AAA發(fā)病的生物途徑，設(shè)計(jì)干擾途徑，尋找減緩AAA生長(zhǎng)或防止AAA破裂的方法。目前為止，盡管這些目標(biāo)還未能實(shí)現(xiàn)，但也取得了一些進(jìn)展。

Clifton[16]在1977年首次報(bào)道了AAA的家族性質(zhì)。隨后，Ogata等[17]對(duì)至少有2名親屬患有AAA的家庭進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，一級(jí)親屬發(fā)生AAA的風(fēng)險(xiǎn)是一般人群的9倍。Larsson等[18]研究發(fā)現(xiàn)，與無(wú)AAA家族史的人相比，有家族史的一級(jí)親屬患AAA的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)大約增加了1倍。以上說(shuō)明AAA具有一定的遺傳易感性。1990年，Kontusaari等[19]通過(guò)DNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)了首個(gè)候選基因——Ⅲ型膠原α1鏈，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，Ⅲ型膠原α1鏈突變只存在于小部分AAA患者中[20]。自候選基因Ⅲ型膠原α1鏈報(bào)道以來(lái)，相繼報(bào)道了多個(gè)生物學(xué)相關(guān)基因與AAA遺傳關(guān)聯(lián)的研究，但很少有研究得出確切結(jié)論，也很少有結(jié)果可以在另一個(gè)樣本集中復(fù)制[21]。Elmore等[22]將123例AAA患者和112例正常人的DNA樣品在單核苷酸多態(tài)性陣列上進(jìn)行全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)，位于接觸素-3基因附近的染色體3p12.3上的單核苷酸多態(tài)性(rs763518)與AAA相關(guān)，并通過(guò)個(gè)體基因型測(cè)定證實(shí)了這種關(guān)聯(lián)[22]。但Jones和van Rij[23]對(duì)567例AAA患者和552例正常人的rs763518進(jìn)行基因分型，結(jié)果未能證實(shí)任何關(guān)聯(lián)。表觀遺傳學(xué)修飾、組蛋白乙?；胶虳NA甲基化可能對(duì)遺傳產(chǎn)生作用，從而影響AAA的形成。已有若干證據(jù)表明，組蛋白乙?；胶虳NA甲基化水平的改變?cè)贏AA發(fā)生的關(guān)鍵過(guò)程如炎癥和基質(zhì)重塑中起重要作用[24-25]。迄今為止報(bào)道的與AAA相關(guān)的大量遺傳位點(diǎn)提示AAA的多基因性質(zhì)，但其確切遺傳學(xué)機(jī)制尚未明確，AAA的多基因性質(zhì)提示還有許多未被研究的基因和表觀遺傳因素在AAA的啟動(dòng)和進(jìn)展中起作用，但其確切的遺傳學(xué)機(jī)制還待進(jìn)一步探究。

2.3生長(zhǎng)和破裂風(fēng)險(xiǎn) 因動(dòng)脈管壁退化而導(dǎo)致AAA持續(xù)增大稱(chēng)為AAA的“生長(zhǎng)”。AAA的平均生長(zhǎng)率為每年2.5 mm，吸煙者的生長(zhǎng)速度快20%～25%，而糖尿病患者的生長(zhǎng)速度慢25%，這可能與二甲雙胍治療或ECM轉(zhuǎn)換改變有關(guān)[15]。大部分動(dòng)脈瘤隨著時(shí)間的推移而增大，但也有小部分患者未可檢測(cè)到的AAA增大，當(dāng)然這也受檢測(cè)方法的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與AAA生長(zhǎng)相關(guān)的因素包括高血壓、性別和慢性阻塞性肺疾病[15]。臨床上未確診或已確診但未受到監(jiān)視的AAA患者破裂風(fēng)險(xiǎn)增加，并可導(dǎo)致致命性大出血。因此，應(yīng)對(duì)確診的AAA患者進(jìn)行監(jiān)視。影響AAA破裂的因素包括動(dòng)脈瘤的大小和形態(tài)，AAA直徑>55 mm者更易破裂，臨床上常以AAA的直徑預(yù)測(cè)AAA的破裂風(fēng)險(xiǎn)。但基于AAA直徑預(yù)測(cè)AAA破裂風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確性存在爭(zhēng)議，因?yàn)楸O(jiān)視血管直徑發(fā)現(xiàn)，即使AAA直徑<55 mm也有破裂可能[15]。已有研究證實(shí)，女性AAA患者的破裂風(fēng)險(xiǎn)高于男性，吸煙者和未經(jīng)治療的高血壓患者的破裂風(fēng)險(xiǎn)也增加[11,15]。通過(guò)監(jiān)測(cè)動(dòng)脈瘤體積、主動(dòng)脈大小指數(shù)(體表面積與動(dòng)脈瘤直徑比值)、AAA家族史、糖尿病及生物標(biāo)志物等評(píng)估AAA患者特異性破裂風(fēng)險(xiǎn)仍是研究的熱點(diǎn)。Jiao等[26]證實(shí)，去整合素和金屬蛋白酶10的特異性抑制劑能顯著降低血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的載脂蛋白E缺陷小鼠AAA的發(fā)生率以及腹主動(dòng)脈直徑，這使通過(guò)調(diào)控去整合素和金屬蛋白酶10治療AAA成為可能，但其遠(yuǎn)期效果還有待進(jìn)一步研究。與預(yù)期的主動(dòng)脈直徑相比，女性破裂風(fēng)險(xiǎn)增加可能與相對(duì)較大的主動(dòng)脈大小指數(shù)有關(guān)[27]。因此，主動(dòng)脈大小指數(shù)可能成為未來(lái)女性AAA患者治療個(gè)性化監(jiān)測(cè)的指標(biāo)之一。

3 機(jī) 制

3.1ECM和MMPs ECM破壞是AAA關(guān)鍵的病理生理機(jī)制之一，與此機(jī)制聯(lián)系最緊密的是MMPs。MMPs是一系列對(duì)ECM各種成分有降解作用的酶類(lèi)，其可以降解腹主動(dòng)脈壁組織中的膠原及彈力蛋白成分，導(dǎo)致動(dòng)脈壁重塑，進(jìn)而使動(dòng)脈壁逐漸擴(kuò)張形成動(dòng)脈瘤。AAA中存在MMPs的過(guò)表達(dá)，包括MMP-2和MMP-9。MMPs的過(guò)表達(dá)可以降解Ⅳ型膠原蛋白、蛋白聚糖核心蛋白和彈性蛋白，導(dǎo)致動(dòng)脈瘤的發(fā)生。MMP-9可切斷彈力蛋白、Ⅰ型膠原蛋白、Ⅳ型膠原蛋白、纖維蛋白原。有研究證實(shí)，AAA中MMP-9酶原的水平升高，蛋白水解酶的活性增加，且隨著MMP-9酶原水平的升高，AAA的破裂風(fēng)險(xiǎn)增加[28-29]。AAA被修復(fù)后，MMP-9的水平明顯降低；若腔內(nèi)或開(kāi)放治療后,AAA患者M(jìn)MP-9的水平持續(xù)較高,修復(fù)后的動(dòng)脈瘤繼續(xù)發(fā)展或發(fā)生滲漏的風(fēng)險(xiǎn)增加[30-31]。MMP-2也能剪切彈力蛋白和Ⅳ型膠原蛋白。研究表明,MMP-2與MMP-9相互依存、協(xié)同作用參與AAA的進(jìn)展[32]。除MMP-2、MMP-9外，其他MMPs是否參與動(dòng)脈瘤的發(fā)病還需要進(jìn)一步研究。

c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)與AAA的發(fā)病有關(guān)，AAA中磷酸化的JNK異常增加，JNK的增加能加速ECM的降解，抑制JNK阻止了AAA的發(fā)展[33]。Wang等[34]發(fā)現(xiàn)，減少JNK磷酸化的藥物如雙膦酸鹽、羅格列酮、黃酮槲皮素、天然酚類(lèi)化合物以及姜黃素能減少實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)的小鼠AAA的發(fā)生。香煙煙霧中的尼古丁能促進(jìn)JNK的磷酸化，而JNK途徑增加了MMP-2和MMP-9的表達(dá)，促進(jìn)了AAA的發(fā)生和發(fā)展[35]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，用SP600125抑制JNK并未阻止香煙煙霧提取物誘導(dǎo)的MMP-9表達(dá)和AAA的發(fā)生[36]。

3.2血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)凋亡 VSMC是主動(dòng)脈壁中膜的主要細(xì)胞成分，其能促進(jìn)彈性蛋白、膠原蛋白及其他ECM的合成，是保證血管正常舒縮的基礎(chǔ)。VSMC的耗竭是晚期動(dòng)脈瘤的一個(gè)明顯的病理特征，VSMC數(shù)量減少是AAA形成的原因之一，而VSMC減少的原因是細(xì)胞凋亡。VSMC損耗也是實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈瘤發(fā)病的一個(gè)前哨特征[37]。部分VSMC的消失是主動(dòng)脈壁蛋白水解作用的加強(qiáng)和氧化環(huán)境的變化導(dǎo)致的。絲氨酸蛋白酶、纖溶酶以及彈性蛋白酶可引起VSMC凋亡[30]，強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激也會(huì)引起VSMC凋亡。ceroids(一種由氧化脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成的黃棕色聚合物)對(duì)VSMC具有高毒性，可導(dǎo)致氧化應(yīng)激作用加強(qiáng)，VSMC凋亡，其存在于AAA瘤瘤壁中[38]。此外，平滑肌細(xì)胞自身產(chǎn)生的ECM也起著維持細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，AAA中MMPs的大量表達(dá)加速ECM的降解，進(jìn)而負(fù)反饋引起VSMC正常生長(zhǎng)受限，加重VSMC凋亡，形成細(xì)胞凋亡循環(huán)，進(jìn)一步促進(jìn)AAA的發(fā)生和發(fā)展[39]。

3.3炎癥和氧化應(yīng)激 炎癥在AAA的發(fā)病中起著至關(guān)重要的作用。研究表明，AAA的發(fā)病起源于動(dòng)脈管壁上的炎癥。Shimizu等[40]的活組織檢查發(fā)現(xiàn)，一系列不同的炎性細(xì)胞(主要包括B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及肥大細(xì)胞)在AAA的瘤壁中表達(dá)。Arapoglou等[41]的活組織檢查也發(fā)現(xiàn)，AAA表達(dá)高水平的炎性細(xì)胞因子、趨化因子、白三烯、活性氧類(lèi)等，其中巨噬細(xì)胞在AAA發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著不可或缺的作用。巨噬細(xì)胞在動(dòng)脈壁上的浸潤(rùn)和積聚參與了AAA發(fā)展的整個(gè)進(jìn)程。Tsuruda等[42]尸檢發(fā)現(xiàn)，非破裂性AAA瘤壁的肥大細(xì)胞數(shù)是非擴(kuò)張主動(dòng)脈的5倍，表明肥大細(xì)胞特異性定位于動(dòng)脈瘤組織。炎癥細(xì)胞通過(guò)刺激蛋白酶介導(dǎo)ECM和VSMC的降解，導(dǎo)致主動(dòng)脈管壁的破壞[43]。

氧化應(yīng)激和活性氧類(lèi)也與AAA的形成有關(guān)，氧化應(yīng)激是血管壁損傷的始動(dòng)機(jī)制，局部氧化應(yīng)激是已知的血管炎癥的起始因素之一。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)產(chǎn)生的自由基超過(guò)抗氧化防御能力時(shí)，組織即產(chǎn)生氧化應(yīng)激，繼而激活pro-MMP-2和pro-MMP-9，后者降解動(dòng)脈壁中的膠原纖維，致使正常的管壁結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性被破壞[39,44]。Miller等[45]發(fā)現(xiàn)，在人AAA中氧化應(yīng)激導(dǎo)致血管壁損傷的程度增高，前氧化蛋白酶的含量較正常組織增加。至今為止，已有研究證實(shí)了氧化應(yīng)激在AAA中的作用。Gitlin等[46]發(fā)現(xiàn)，敲除環(huán)加氧酶2基因可減少小鼠動(dòng)脈瘤的形成。對(duì)人肺泡上皮細(xì)胞的研究表明，氧化應(yīng)激和煙霧凝結(jié)物能提高組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)的活性，導(dǎo)致組蛋白乙?；脱装Y介質(zhì)表達(dá)增高[47]。組蛋白乙?；^(guò)程受HAT和組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)的調(diào)節(jié)[48]。HAT和HDAC在動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，在炎癥、VSMC增殖以及基質(zhì)重塑等過(guò)程中具有調(diào)節(jié)作用[48]。也有證據(jù)表明，蛋白激酶D介導(dǎo)的HDAC途徑在調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)和血管生成中起關(guān)鍵作用，HDAC5和HDAC7具有維持血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)的作用[49]。體外研究表明，過(guò)氧化氫能提高HAT的活性，導(dǎo)致HDAC的活性降低，進(jìn)而影響血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)，促進(jìn)AAA的發(fā)生和發(fā)展[50]。

綜上，炎癥導(dǎo)致動(dòng)脈管壁破壞，氧化應(yīng)激致使HAT和HDAC的調(diào)節(jié)失衡，從而影響血管內(nèi)皮功能和結(jié)構(gòu)，兩者可能在AAA的形成起始過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但其確切的分子機(jī)制還需進(jìn)一步明確。

3.4先天免疫 先天免疫系統(tǒng)，也稱(chēng)為非特異性免疫系統(tǒng)，是防御致病性入侵的第一線。在主動(dòng)脈瘤的發(fā)生過(guò)程中，先天免疫系統(tǒng)發(fā)生一系列變化，包括TLR上調(diào)、趨化因子受體激活以及補(bǔ)體沉積等。目前，對(duì)TLRs的研究主要集中在TLR2、TLR3和TLR4上。TLRs主要在炎癥細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞)、內(nèi)皮細(xì)胞以及平滑肌細(xì)胞中表達(dá)，而這些類(lèi)型的細(xì)胞均有助于主動(dòng)脈炎癥的發(fā)展。

TLR2主要參與自身免疫性疾病炎癥反應(yīng)的起始和維持。TLR2上調(diào)具有加強(qiáng)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的作用，且TLR2途徑在主動(dòng)脈中有強(qiáng)烈的促炎作用[51]。研究發(fā)現(xiàn)，TLR2通路的激活也能促進(jìn)AAA的發(fā)生和發(fā)展[52]。據(jù)報(bào)道，阻斷TLR2通路能降低與TLR2相作用的內(nèi)源性配體的表達(dá)，從而減輕慢性炎癥、降低MMP-2和MMP-9的活性，進(jìn)而抑制血管重塑，減少AAA的發(fā)生和發(fā)展[53]。阻斷TLR2有可能為AAA的治療提供一種新方法。

TLR4通過(guò)上調(diào)MMP-2和MMP-9的表達(dá)，增強(qiáng)促炎趨化因子和促炎細(xì)胞的表達(dá)，增加JNK途徑的激活，促進(jìn)AAA的發(fā)展[54-55]。TLR4主要通過(guò)MyD88發(fā)出信號(hào)。Shang等[56]發(fā)現(xiàn)，MyD88依賴(lài)的TLR4途徑參與了AAA的進(jìn)展，丹參酮ⅡA能明顯降低彈性蛋白酶灌注誘導(dǎo)的小鼠AAA中TLR4的含量，延緩AAA的進(jìn)展。但Owens等[57]報(bào)道稱(chēng)，MyD88減慢了AAA的形成，且與TLR4或TLR2的信號(hào)無(wú)關(guān)。研究報(bào)道，TLR2和TLR4通過(guò)促進(jìn)巨噬細(xì)胞的募集和炎性因子的表達(dá)而顯著誘導(dǎo)AAA的發(fā)生和發(fā)展[58]。

TLR3對(duì)主動(dòng)脈細(xì)胞因子、趨化因子的表達(dá)并無(wú)影響[59]。Ishibashi等[59]發(fā)現(xiàn)，TLR3的基質(zhì)降解作用部分是通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中MMP-2和MMP-9的活性介導(dǎo)的。該研究強(qiáng)調(diào)，TLR3信號(hào)可能是通過(guò)p38促分裂原活化的蛋白激酶途徑提高M(jìn)MP-2的活性，間接促進(jìn)AAA的發(fā)展[60]。TLR3在AAA中的確切機(jī)制尚未明確，還需要進(jìn)一步探究。

3.5微RNA(microRNA，miRNA)及其他 miRNA是一個(gè)長(zhǎng)度為17～23個(gè)核苷酸的非編碼單鏈RNA分子,是一類(lèi)基因轉(zhuǎn)錄的負(fù)調(diào)控者，通過(guò)降解信使RNA抑制mRNA的翻譯，從而發(fā)揮作用[48]。多種miRNA與AAA的形成相關(guān),包括miR-21、miR-24、miR-29b、miR-103a、miR-143/145、miR-205、miR-712等。miR-21的過(guò)表達(dá)可降低彈力蛋白酶或血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的AAA的發(fā)生，并預(yù)防平滑肌細(xì)胞凋亡；抑制miR-29b的表達(dá)則可減少?gòu)椓Φ鞍缀脱芫o張素Ⅱ誘導(dǎo)的AAA擴(kuò)張；miR-195通過(guò)抑制平滑肌細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，促進(jìn)AAA的發(fā)展[61]。近年來(lái)，相當(dāng)多的研究集中在miRNA的作用上，對(duì)miRNA及其調(diào)節(jié)的研究將增加對(duì)AAA形成的理解，并可能找到潛在的治療靶點(diǎn)。

血管鈣化是心血管疾病的主要危險(xiǎn)因素，并可能增加AAA的破裂風(fēng)險(xiǎn)。鈣化主要出現(xiàn)在主動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成和AAA發(fā)展的早期，鈣化主要取決于無(wú)機(jī)磷酸鹽的存在，在AAA瘤壁中觀察到的鈣化可能與VSMC凋亡有關(guān)[60]。研究表明，有癥狀或破裂的AAA患者的瘤壁鈣化程度增加[61-62]。

慢性腔內(nèi)血栓(chronic intraluminal thrombus，ILT)形成是AAA的主要特征之一。在AAA患者中，約75%的動(dòng)脈瘤腔壁被ILT覆蓋[63]。AAA腔內(nèi)血栓促使血栓與管壁間形成缺氧環(huán)境，局部缺氧常常發(fā)生在AAA中較厚的ILT區(qū)域，這可導(dǎo)致局部管壁新生靜脈血管形成和炎癥增加，影響血管壁結(jié)構(gòu)的完整性和穩(wěn)定性，從而增加AAA的破裂風(fēng)險(xiǎn)。研究表明，血栓中的促炎細(xì)胞因子、活性氧類(lèi)及蛋白酶在人AAA的發(fā)展中起著重要作用[64]。抗凝血?jiǎng)┗沁_(dá)肝癸鈉可減少小鼠模型中壁內(nèi)血栓形成、炎癥和實(shí)驗(yàn)性主動(dòng)脈瘤的生長(zhǎng)[65]。Koole等[29]通過(guò)評(píng)估AAA血栓厚度與瘤壁蛋白水解程度發(fā)現(xiàn)，ILT厚度與彈性蛋白纖維量呈負(fù)相關(guān)，ILT厚度可能與VSMC的凋亡和彈性蛋白降解有關(guān)。以上表明，ILT厚度影響AAA瘤壁穩(wěn)定性，并可能促進(jìn)AAA的生長(zhǎng)和破裂。盡管如此，ILT在AAA破裂中的作用仍存在爭(zhēng)議。Golledge等[66]發(fā)現(xiàn)，破裂和有完整瘤壁的AAA患者ILT厚度比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明ILT厚度可能在AAA的破裂中不起作用。綜上，ILT在AAA中的作用還有待進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

AAA是一種嚴(yán)重的疾病，并且越來(lái)越多的老年患者被診斷為AAA。AAA發(fā)病初期通常無(wú)癥狀，大部分病例是偶然發(fā)現(xiàn)的。目前的檢查技術(shù)(動(dòng)脈彩色多普勒超聲、CT血管造影、磁共振成像、數(shù)字減影血管造影等)有助于AAA的診斷和破裂風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。盡管如此，AAA的發(fā)病率和死亡率仍不可忽視。破裂的AAA缺乏有效的治療藥物，仍以外科治療為主，而對(duì)于未達(dá)到手術(shù)要求的動(dòng)脈瘤患者，臨床上通常給予控制血壓、密切觀察處理。目前已經(jīng)積累了大量關(guān)于AAA的流行病學(xué)、遺傳學(xué)、危險(xiǎn)因素以及病理生理機(jī)制等的研究，但仍未找到一種能有效預(yù)防和治療AAA的藥物。未來(lái)還需要建立簡(jiǎn)便易行、高效的AAA動(dòng)物模型，從分子、細(xì)胞水平對(duì)AAA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行深入研究，尋找新的生物標(biāo)志物，為AAA的診斷提供一更為快速、方便的檢查方法，以期在發(fā)病初期能準(zhǔn)確、敏感地對(duì)AAA進(jìn)行早期診斷和藥物干預(yù)治療，為AAA的治療提供全新的分子治療策略，最大限度地降低病死率，這將是以后AAA研究的一個(gè)方向。