雌、孕激素與病毒感染的關(guān)系

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類固醇激素(steroid tormone)，又稱甾體激素，是一類脂溶性小分子激素，主要包括雌激素、孕激素、雄激素、糖皮質(zhì)激素和鹽皮質(zhì)激素等。雌激素(Estrogen)和孕激素(Progesterone) 是有廣泛生物活性的類固醇激素，與女性的生殖和發(fā)育息息相關(guān)。同時，大量的研究表明雌、孕激素可以改變機體對病毒的易感性與免疫反應(yīng)[1]。雌激素主要由卵巢中卵泡分泌，對雌激素受體(Estrogen receptor, ER)具有高度親和力。人體中的雌激素有三種：雌二醇、雌三醇和雌酮，其中雌二醇活性最強。孕激素主要來自腎上腺皮質(zhì)，與孕激素受體(Progesterone receptor, PR)具有高度親和力，其中孕酮是孕激素主要的活性成份[2]。

研究發(fā)現(xiàn)，男性和女性對一些病毒的易感性不同，激素水平改變可能對病毒復(fù)制具有重要影響[3]。例如，男性比女性更容易感染乙型肝炎病毒(HBV)[4]，而女性比男性更容易感染人乳頭瘤病毒(HPV)[5]。雌激素和孕激素水平在妊娠期間急劇上升，導(dǎo)致孕婦對某些病毒更易感，并且感染后更容易導(dǎo)致病情加重，如戊型肝炎病毒(HEV)。 HEV感染孕婦致死率比非妊娠女性高出10.42倍(19.8% vs 1.9%)[6]，揭示激素與病毒的感染存在密切的相互作用關(guān)系。

本文就近年來雌、孕激素與病毒相互作用方面的研究進行綜述。

1 人類免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus, HIV)

HIV是一種感染人類免疫系統(tǒng)的逆轉(zhuǎn)錄單鏈RNA慢病毒。該病毒破壞人體免疫系統(tǒng)，使宿主免疫力下降，甚至失去抵抗力，從而對各種病原體易感。病毒基因組能整合到宿主細胞染色體上誘發(fā)癌癥的發(fā)生。在 AIDS 廣泛流行的非洲南部，女性感染者已達58%，年輕女性的HIV 感染率是同齡男性的5～6倍[7]。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HIV感染者體內(nèi)血漿病毒載量在同一水平時女性患者發(fā)展為AIDS的概率較男性高1.6倍[8]。

研究表明，體內(nèi)雌、孕激素水平升高會使女性生殖道的天然免疫及獲得性免疫受到抑制，從而改變對HIV的易感性[9]。在炎性環(huán)境中，雌、孕激素可通過吸引靶細胞來促進HIV的感染和增殖，進而感染HIV[10]。這一結(jié)論在平頂猴感染實驗中進一步得到驗證：將平頂猴陰道在猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus, SIV)中重復(fù)暴露，當(dāng)月經(jīng)周期進入到高雌、孕激素水平階段時平頂猴更易感染SIV[11]。

2 人乳頭瘤病毒(Human papilloma virus, HPV)

HPV是自然界廣泛存在的DNA 病毒，具有種屬特異性。HPV可以感染人的上皮組織，誘發(fā)尖銳濕疣和宮頸癌等多種良性和惡性腫瘤[12]。

流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性長期口服避孕藥(主要成份是17β-雌二醇和孕酮) 會增加HPV感染和患宮頸癌的風(fēng)險。調(diào)查發(fā)現(xiàn)，使用口服避孕藥5年或5年以上的女性患宮頸癌的風(fēng)險是從未使用過口服避孕藥女性的1.90倍(95%CI 1.69-2.13)[13]。HPV感染與雌、孕激素在宮頸癌的發(fā)生過程中可能有協(xié)同作用。研究表明，妊娠期雌、孕激素水平上調(diào)可導(dǎo)致機體感染HPV的機率增加[5]。并且，受到高濃度雌、孕激素刺激時疣體會出現(xiàn)超常規(guī)生長，并具有癌變傾向[14]。

3 戊型肝炎病毒(Hepatitis E virus, HEV)

HEV是一種經(jīng)糞-口途徑傳播的囊膜正鏈RNA病毒，是病毒性肝炎的病原體，是引起急性病毒性肝炎的主要原因之一。1986-1988年新疆地區(qū)戊肝大流行期間，發(fā)病約12萬人，孕婦患戊肝病死率高達13.46%，遠遠高于非妊娠育齡婦女(1.41%)及成年男性(0.29%)[15]。孕婦比普通人群更易感染HEV，且病情更嚴重。孕婦感染HEV后易發(fā)生流產(chǎn)、早產(chǎn)或死胎，并且會將病毒垂直傳播給后代，妊娠晚期孕婦病死率高達25%[16]。

研究發(fā)現(xiàn)，孕婦感染HEV后雌、孕激素水平明顯升高[1]。雌、孕激素水平與HEV的病毒滴度有一定相關(guān)性。病毒通過抑制雌激素受體從而促進HEV復(fù)制[17]。這可能使得孕婦在妊娠晚期更易感染HEV，且與未懷孕患者相比有更高的病毒滴度，這也可能是造成早產(chǎn)或流產(chǎn)的原因之一。

4 流行性感冒病毒(Influenza virus)

流行性感冒病毒，簡稱流感病毒，是一種傳播速度快、傳染性強的單股負鏈RNA病毒，可以分為甲(A)、乙(B)和丙(C)三型。患者感染流感病毒通常會出現(xiàn)全身疼痛、高熱、乏力等癥狀，甚至引起重癥肺炎和死亡。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，全球每年約有10億人感染流感病毒，重癥患者約300萬～500萬，并導(dǎo)致30萬～50萬人死亡[18]。已有研究顯示，孕婦感染流感病毒后住院率以及死亡率分別是同齡非妊娠女性的7倍和2倍，并且孕婦更容易出現(xiàn)流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎以及新生兒死亡等重癥病例[19]。

研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能提高女性免疫力，用外源性雌二醇治療的小鼠惡病質(zhì)減少，發(fā)病時間較短且晚，總體發(fā)病率和死亡率低[20]；孕激素作用與雌激素相反。但當(dāng)雌激素水平過高時會引起抗炎反應(yīng)，不能預(yù)防流感病毒感染，因此流感病毒對孕婦的感染率較高[21]。當(dāng)外源性孕激素被用于小鼠時，增加了小鼠的心臟病理學(xué)和病毒血癥[22]。研究結(jié)果顯示，孕酮治療的小鼠有初步促炎反應(yīng)，但隨后抗炎反應(yīng)發(fā)揮主導(dǎo)作用，這最終導(dǎo)致死亡率上升[20]。17β-雌二醇和孕酮在維護妊娠的同時又影響了流感病毒感染后機體的免疫反應(yīng)，抑制了炎性細胞因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致孕鼠在感染病毒后，抗病毒炎性反應(yīng)要弱于非孕鼠，使得流感病毒在孕鼠體內(nèi)更易感[23]。

5 乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus, HBV)

HBV是一種在世界范圍內(nèi)廣泛流行的、不完整的雙鏈、嗜肝DNA病毒，嚴重危害人類健康。HBV感染引起的慢性乙型肝炎，可遷延數(shù)年，嚴重損害肝臟功能。

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，男性比女性更易感染HBV(1.53倍)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素能抑制雄鼠HBV DNA的表達，還能抑制乙肝表面抗原合成，但對雌鼠HBV DNA表達的作用甚微[24]。研究表明，將HBV感染的雌鼠卵巢切除后，HBV滴度增加；雄性小鼠用雌激素治療后，HBV滴度降低[25]。這提示雌激素可能對慢性乙型肝炎病毒的復(fù)制有一定抑制作用。大量研究表明，機體感染HBV后，低劑量雌激素及雌激素受體可通過增強體液免疫控制病情發(fā)展，主要是通過防止肝臟纖維化、避免肝細胞炎癥損傷或抑制肝細胞凋亡等途徑來保護肝臟[26]；而高劑量雌激素在已患慢性肝炎的患者中不具有保護作用，甚至增加患者患癌風(fēng)險[27]。然而，大量的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，HBV感染人群與未感染人群中孕激素含量無統(tǒng)計學(xué)差異。孕激素對HBV感染和增殖的影響尚不明確[28-29]。

6 丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus, HCV)

HCV是一種主要經(jīng)血液傳播的病原體。HCV感染可導(dǎo)致患者肝臟纖維化或慢性炎癥壞死，甚至發(fā)展為肝硬化和肝癌[30]。由于其廣泛流行及高致病性，HCV感染已經(jīng)發(fā)展為備受關(guān)注且具有全球影響的公共衛(wèi)生問題。

研究發(fā)現(xiàn)，在急性感染時期，女性自發(fā)清除HCV的能力(OR 6.62, 95% CI 2.69～26.13)比男性(OR 1.34, 95% CI 0.37～4.85)更強[31]；在早期慢性感染時期，男性HCV RNA水平高于女性(男性5.15 log IU/mL；女性4.74 log IU/mL；P<0.01)[32]；且女性在絕經(jīng)前很少發(fā)生肝硬化[33]。根據(jù)這些研究結(jié)果，有人提出雌激素和雌激素介導(dǎo)的信號可以降低HCV感染的可能性，抑制疾病進展或增加清除病毒的機會。雌激素通過其細胞內(nèi)受體信號通路發(fā)揮作用，引起抗病毒狀態(tài)，干擾HCV裝配、釋放和部分病毒進入，從而抑制HCV的生命周期[34]。而孕激素在氧化應(yīng)激條件下作用與雌激素相反，HCV感染后會阻斷干擾素信號通路，從而損害免疫應(yīng)答[35]。

7 單純皰疹病毒(Herpes simplex virus, HSV)

HSV是一種具有囊膜結(jié)構(gòu)的線性雙鏈DNA病毒，是引起人類皮膚疾病最常見的病原體。HSV能造成腦炎、角膜結(jié)膜炎和生殖系統(tǒng)感染等多種皮膚和黏膜疾病[36]。

調(diào)查發(fā)現(xiàn)，女性比男性更易感染HSV，女性感染率約是男性的1.36倍[37]。通過對非靈長類和嚙齒類動物的研究發(fā)現(xiàn)，HSV感染導(dǎo)致宮頸上皮內(nèi)ER和PR異常表達。雌激素使小鼠進入動情期，陰道上皮由柱狀變成鱗狀，并且頂層上皮細胞角質(zhì)化。這些變化不利于病毒穿透屏障，因此對HSV 產(chǎn)生抵抗性，降低生殖道感染風(fēng)險[38]。而孕激素則使陰道上皮變薄，使得病原微生物更易于通過天然保護屏障，所以孕激素的存在使機體對HSV更易感[39]。通過HSV感染小鼠模型發(fā)現(xiàn)，小鼠用雌二醇治療可以預(yù)防HSV感染；而使用孕酮的小鼠容易被HSV感染，有病理變化和炎癥反應(yīng)，且在陰道分泌物中發(fā)現(xiàn)有高病毒滴度[40]。

8 SARS相關(guān)冠狀病毒(Severe acute respiratory syndrome associated coronavirus, SARS-CoV)

SARS-CoV是主要經(jīng)飛沫傳播的單股正鏈 RNA 病毒，是引起嚴重急性呼吸道綜合征(Severe acute respiratory syndrome，SARS，又稱傳染性非典型肺炎)的病原體。SARS是一種具有全球影響的傳染病，該病的臨床特點是發(fā)熱、頭疼、干咳、呼吸困難和淋巴細胞減少等[41]。

研究顯示，男性感染SARS-CoV后發(fā)病率和死亡率均高于女性(男性感染率為62%，女性為38%；男生死亡率為52%，女性為23%)[42]。研究結(jié)果顯示，與同齡雌鼠相比，雄鼠更易感染SARS-CoV；卵巢切除或用雌激素受體拮抗劑治療的雌鼠死亡率升高[43]。SARS-CoV主要在呼吸道和肺泡上皮細胞中進行復(fù)制，雌鼠的雌二醇濃度較高，雌激素信號可以通過對細胞代謝的影響直接抑制SARS-CoV復(fù)制，從而保護小鼠免受病毒感染[44]。

9 感染性支氣管炎病毒(Infectious bronchitis vac-cine, IBV)

IBV是一種具有囊膜結(jié)構(gòu)的單股正鏈RNA病毒，是具有高度傳染性的家禽病原體。IBV容易感染上呼吸道，也會影響生殖器官，導(dǎo)致卵子質(zhì)量和數(shù)量下降，是家禽產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟損失的主要原因之一[45]。

研究顯示，IBV感染會造成子宮和輸卵管各部位中ER和PR表達量減少，而且導(dǎo)致蛋白分泌部ER、PR表達水平降低[46]。結(jié)果說明IBV感染會抑制這些部位對雌、孕激素的應(yīng)答能力，使雌、孕激素表達水平上升，進而促進IBV的感染和增殖。

10 結(jié) 語

近年來，病毒感染在全球的發(fā)病率逐年上升，嚴重危害人類健康。女性在妊娠期機體免疫力下降，影響宿主細胞對病毒入侵的抵御能力，造成對病原體清除的延遲，成為多種病原的易感人群。病毒感染孕婦可導(dǎo)致多種疾病發(fā)生，甚至威脅生命安全。同時，病毒感染孕婦還會產(chǎn)生不良妊娠，造成胚胎發(fā)育異常、流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒發(fā)育遲緩、出生缺陷和死胎等不良結(jié)局。

某些病毒感染宿主后，會影響宿主雌、孕激素表達水平；同時，雌、孕激素表達水平也會改變機體對病毒感染的易感性與免疫反應(yīng)。隨著孕婦孕周增加，妊娠期雌、孕激素水平顯著升高。雌、孕激素對多種病毒可產(chǎn)生抗病毒效應(yīng)，例如，雌激素可以抑制HCV和HSV的感染以及復(fù)制過程[47]。相反，雌、孕激素也能促進某些病毒的增殖，例如：HPV、HIV和HEV。本文對與雌、孕激素相關(guān)的病毒進行了綜述(表1)，為今后更好地研究病毒感染機制及病毒的防治奠定基礎(chǔ)。

表1 雌、孕激素與病毒感染的關(guān)系Tab.1 Relationship between estrogen or progestin and virus infection