標(biāo)準(zhǔn)耐多藥結(jié)核病化療方案中是否對(duì)吡嗪酰胺耐藥的療效對(duì)比研究

吳碧彤 鄺浩斌 劉志輝 蔡杏珊 覃紅娟 孟繁榮 巫麗蘭 林兆原 彭德虎 譚守勇

作者單位：510095 呼吸疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科(吳碧彤、鄺浩斌、覃紅娟、林兆原、彭德虎)，肺部疾病研究所(劉志輝、譚守勇)，檢驗(yàn)科(蔡杏珊)；廣州醫(yī)科大學(xué)研究生院臨床醫(yī)學(xué)系在讀研究生(巫麗蘭)

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)具有治療療程長(zhǎng)、治療費(fèi)用高、治愈率低等特點(diǎn)[1]?！赌退幗Y(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》(簡(jiǎn)稱(chēng)“《指南》”)[2]強(qiáng)調(diào)，吡嗪酰胺(PZA)是唯一具有殺滅酸性環(huán)境中或巨噬細(xì)胞內(nèi)半休眠狀態(tài)的結(jié)核分枝桿菌作用的抗結(jié)核藥物，因此在MDR-TB治療方案中建議全程應(yīng)用。但WHO[3]耐藥治療指南2016年進(jìn)行了更新，PZA并未被納入核心藥物[3]，可能與PZA在MDR-TB中的耐藥率明顯增高有關(guān)。MDR-TB患者中PZA耐藥發(fā)生率較高(25%～85%)[4-5]，各地報(bào)道不一。因此，《指南》[2]建議在能夠獲得PZA藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果情況下，按藥敏試驗(yàn)結(jié)果選藥。有研究顯示，用WHO推薦的含PZA個(gè)體化方案治療MDR-TB患者2個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率為53.4%[6]。本研究通過(guò)回顧性隊(duì)列研究方法，探討PZA耐藥與否對(duì)MDR-TB患者采用含PZA的標(biāo)準(zhǔn)方案近遠(yuǎn)期臨床療效的影響關(guān)系。

資料和方法

一、 研究對(duì)象

收集2015年1—12月在廣州市胸科醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科及專(zhuān)科門(mén)診診治并順利完成療程且臨床隨訪資料完整的60例患者，所有患者均為采用BACTEC MGIT 960法檢測(cè)痰標(biāo)本有結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)，并同時(shí)對(duì)INH、RFP和PZA耐藥的MDR-TB患者(ZR-MDR組)，年齡19～63歲。采用1∶1配對(duì)原則，選擇同期診治并藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示對(duì)PZA敏感、年齡相差5歲以?xún)?nèi)的60例MDR-TB患者作為對(duì)照組(ZS-MDR組)，年齡18～65歲。兩組患者治療前一般資料及影像學(xué)的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組患者的一般臨床特征比較

注表中括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“構(gòu)成比(%)或比率(%)”，括號(hào)外數(shù)值為“患者例數(shù)”

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1. 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合MDR-TB的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療前痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌陽(yáng)性并獲得一、二線抗結(jié)核藥物藥敏試驗(yàn)結(jié)果；(2)年齡18～65歲；(3)結(jié)核病病史<2年。

2. 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)二線注射類(lèi)抗結(jié)核藥物(卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素)和氟喹諾酮類(lèi)藥物(氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星)耐藥；(2)并發(fā)嚴(yán)重肝病、腎病、塵肺、艾滋病、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良等；(3)孕婦及長(zhǎng)期使用免疫抑制劑者。

三、治療方案及觀察項(xiàng)目

所有患者均給予WHO推薦的MDR-TB化療方案6Am-Lfx(Mfx)-PZA-Pto-Cs(PAS)/18Lfx(Mfx)-PZA-Pto-Cs(PAS)進(jìn)行治療[2]。其中Am 0.4 g/次，1次/d，肌內(nèi)注射或靜脈注射；PZA 1.5 g/次，1次/d，口服；Lfx 0.5 g/次，1次/d，口服；Pto 0.2 g/次，3次/d，口服；Cs 0.25 g/次，2次/d，口服；總療程24個(gè)月，替代藥物根據(jù)患者個(gè)體情況做相應(yīng)替換，包括：Mfx 0.4 g/次，1次/d，口服；PAS 2.0 g/次，4次/d，口服。治療期間每月復(fù)查3次痰涂片找抗酸桿菌、1次痰培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌，每2個(gè)月行1次胸部X線攝影，記錄每個(gè)月的痰菌陰轉(zhuǎn)情況及病灶改變情況。同時(shí)觀察藥物不良反應(yīng)：包括胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、白細(xì)胞計(jì)數(shù)低下、聽(tīng)力下降、關(guān)節(jié)疼痛、甲狀腺功能減退、血小板減少性紫癜、皮疹、頭暈頭痛及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重危及生命的不良反應(yīng)等。

四、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

療效判定以實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)核分枝桿菌痰涂片和培養(yǎng)結(jié)果作為療效評(píng)定和轉(zhuǎn)歸的主要依據(jù)。(1)痰菌陰轉(zhuǎn)率：以連續(xù)2次痰菌陰轉(zhuǎn)且不再?gòu)?fù)陽(yáng)為陰轉(zhuǎn)(每次間隔>30 d)。比較兩組患者治療2、6、12、24個(gè)月末痰菌陰轉(zhuǎn)情況。(2)胸部X線攝影檢查結(jié)果判斷：觀察患者治療后病灶變化情況，即：①病灶吸收：治療后病灶面積<原病灶面積；②不變：治療后病灶面積與治療前比較無(wú)改變；③惡化：治療后病灶面積>原病灶面積。觀察患者空洞變化情況，①空洞縮小：治療后空洞直徑<原空洞直徑；②不變：治療后空洞直徑與治療前比較無(wú)改變；③惡化：治療后空洞直徑>原空洞直徑。(3)治療轉(zhuǎn)歸：根據(jù)《耐藥結(jié)核病化學(xué)治療指南(2015)》[2]分為治愈、完成治療、死亡、失敗及丟失。①治愈：患者完成療程，在療程的后12個(gè)月，至少最后5次連續(xù)痰培養(yǎng)陰性，每次間隔至少30 d；或患者完成療程，在療程的后12個(gè)月，僅有1次痰培養(yǎng)陽(yáng)性，其后最少連續(xù)3次培養(yǎng)陰性，其間隔至少30 d，且不伴有臨床癥狀加重；②完成治療：患者完成規(guī)定的療程，但由于缺乏細(xì)菌學(xué)檢測(cè)結(jié)果，未達(dá)到治愈的標(biāo)準(zhǔn)。治愈和完成療程的患者均為治療成功；③失?。函煶痰暮?2個(gè)月，最后5次痰培養(yǎng)≥2次陽(yáng)性，或者治療最后的3次痰培養(yǎng)中任何1次為陽(yáng)性，臨床決定提前終止治療者；④死亡：患者在治療過(guò)程中由于各種原因?qū)е滤劳?；⑤丟失：由于任何原因治療中斷連續(xù)2個(gè)月或以上者。

五、 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、兩組患者的療效情況

1.兩組患者治療后痰菌陰轉(zhuǎn)情況：ZS-MDR組患者在2、6、12、24個(gè)月末時(shí)痰菌陰轉(zhuǎn)率均較ZR-MDR組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.兩組患者治療后病灶吸收情況：ZS-MDR組患者療程結(jié)束時(shí)病灶吸收率為81.67%(49/60)，高于ZR-MDR組的65.00%(39/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.264，P=0.019)。ZS-MDR組患者療程

表2 兩組患者治療后不同時(shí)間點(diǎn)的痰菌陰轉(zhuǎn)情況的比較

注括號(hào)外數(shù)值為“患者痰菌陰轉(zhuǎn)例數(shù)”，括號(hào)內(nèi)數(shù)值為“陰轉(zhuǎn)率(%)”

結(jié)束時(shí)空洞縮小率為76.92%(40/52)，與ZR-MDR組(62.00%)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=2.681，P=0.098)。

3.兩組患者療效判定情況：所有患者均規(guī)則完成全程含PZA的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥治療方案，無(wú)死亡及丟失患者。療程結(jié)束時(shí)ZS-MDR組的治愈率為86.67%(52/60)，高于ZR-MDR組的70.00%(42/60),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.910，P=0.016)。ZS-MDR組的失敗率為13.33%(8/60)較ZR-MDR組的30.00%(18/60)低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.910，P=0.016)。

二、兩組患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

ZR-MDR組中有2例出現(xiàn)藥物性肝損傷，經(jīng)護(hù)肝治療后好轉(zhuǎn)；6例出現(xiàn)尿酸升高，均無(wú)關(guān)節(jié)疼痛癥狀，未予降尿酸藥物處理，療程結(jié)束后尿酸有回降；1例于治療6個(gè)月后出現(xiàn)促甲狀腺激素升高，經(jīng)減少Pto用量后可降低至正常。ZS-MDR組中有1例注射Am 3個(gè)月后出現(xiàn)耳鳴不適，暫停后癥狀消失，仍能堅(jiān)持其他藥物的治療。4例出現(xiàn)尿酸升高，其中1例伴關(guān)節(jié)疼痛，給予對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)；2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，經(jīng)調(diào)整服藥次數(shù)，癥狀緩解。

討 論

PZA是現(xiàn)代結(jié)核病短程化療方案中的基礎(chǔ)藥物之一，但隨著PZA的廣泛應(yīng)用，其耐藥情況日漸增多。饒運(yùn)帷等[7]的研究顯示，PZA耐藥的初治肺結(jié)核患者仍使用含PZA的方案治療，其2個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收率與PZA敏感組相似，但空洞縮小率較敏感組升高。黃盛晶等[8]對(duì)初治患者觀察至療程結(jié)束且隨訪2年，結(jié)果顯示PZA敏感組的治愈率(98.25%)較耐藥組高(88.89%)，但停藥2年內(nèi)兩組患者的復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?？梢?jiàn)，PZA表型耐藥患者仍使用PZA聯(lián)合化療對(duì)初治肺結(jié)核患者的療效影響不大，這可能與PZA在體內(nèi)的抗菌活性要明顯高于體外環(huán)境有關(guān)，且PZA與利福平有協(xié)同殺菌作用。反觀對(duì)于MDR-TB患者未能應(yīng)用利福平治療者，PZA藥敏試驗(yàn)存在陽(yáng)性率低、可靠性差、耗時(shí)長(zhǎng)等缺陷[9]，PZA耐藥的MDR-TB患者是否仍可用PZA治療呢？一項(xiàng)Meta分析顯示，全球肺結(jié)核患者中約16.2%存在PZA耐藥，在MDR-TB中高達(dá)60.5%[10]。可見(jiàn)，觀察PZA耐藥對(duì)MDR-TB療效的影響對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，ZR-MDR組在治療2、6、12、24個(gè)月末的痰菌陰轉(zhuǎn)率均較ZS-MDR組低，且治療末病灶吸收率ZS-MDR組較ZR-MDR組高，雖空洞縮小率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但治療末的治愈率ZS-MDR組較ZR-MDR組高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與盧峰岳等[11]的研究結(jié)果相似。可見(jiàn)，ZS-MDR患者使用全程含PZA的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥方案治療可取得較ZR-MDR患者更高的痰菌陰轉(zhuǎn)率及病灶吸收率。與黃盛晶等[8]的研究結(jié)果不同?？紤]為耐PZA的MDR-TB患者的耐多藥方案中不選擇利福霉素類(lèi)藥物，且患者以往多曾經(jīng)接受過(guò)PZA抗結(jié)核治療，再次使用效果欠佳。本研究結(jié)果顯示，兩組患者空洞縮小率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與饒運(yùn)帷等[7]的研究結(jié)果不同?？紤]為肺結(jié)核空洞的形成可導(dǎo)致局部低氧環(huán)境及酸性環(huán)境的改變，低氧與酸性環(huán)境均可加強(qiáng)PZA的活性，且在耐多藥標(biāo)準(zhǔn)化方案中包含有氟喹諾酮類(lèi)藥物，PZA與氟喹諾酮類(lèi)藥物有協(xié)同殺菌作用。有研究顯示，使用PZA治療原發(fā)MDR-TB患者，其預(yù)后優(yōu)于未使用PZA者[12]。本研究ZS-MDR 組中有40%患者為初治患者，即原發(fā)耐藥，因此使用全程含PZA的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥方案治療取得了較高的痰菌陰轉(zhuǎn)率。ZR-MDR組患者有75%為復(fù)治患者，以往曾反復(fù)藥物治療，故再次治療療效欠佳。雖然兩組患者構(gòu)成比方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但根據(jù)前期的研究結(jié)果顯示對(duì)初治耐PZA患者仍繼續(xù)使用PZA治療，取得了與PZA敏感者相同的療效，因此原發(fā)耐藥與否也是本研究的影響因素之一。PZA常見(jiàn)的主要不良反應(yīng)有：肝損傷、關(guān)節(jié)痛、胃腸道反應(yīng)和過(guò)敏反應(yīng)等[13]。本研究?jī)山M患者經(jīng)全程使用含PZA的方案治療后均可耐受，未出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，對(duì)PZA耐藥的MDR-TB患者使用全程含PZA的標(biāo)準(zhǔn)耐多藥方案治療，其療效較對(duì)PZA敏感者差，建議對(duì)PZA耐藥的MDR-TB患者盡量選擇不含PZA的耐多藥方案治療。但本研究觀察例數(shù)較少，且由于PZA藥敏試驗(yàn)?zāi)壳耙詐H值在6.0條件下BACTEC MGIT 960系統(tǒng)的比例法為主，結(jié)果的準(zhǔn)確性仍有爭(zhēng)議，期盼更準(zhǔn)確、快速的PZA耐藥性檢測(cè)方法面世。