肝硬化門靜脈血栓治療進(jìn)展

許丹青 楊晉輝

[摘要]門靜脈血栓（PVT）屬于肝硬化失代償期少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，因其臨床表現(xiàn)不具特征性，容易被忽視及誤診。PVT常用的治療包括抗凝、溶栓、介入和手術(shù)。到目前為止，肝硬化基礎(chǔ)上門靜脈血栓的治療仍未達(dá)成共識(shí)，若不能及時(shí)給予有效治療，可對(duì)患者生命安全構(gòu)成巨大威脅。近年來(lái)，對(duì)門靜脈血栓形成的認(rèn)識(shí)隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展不斷在加深，也引起了臨床工作者的重視，本文總結(jié)了肝硬化患者門靜脈血栓相關(guān)治療進(jìn)展，旨在為臨床工作者提供一定的指導(dǎo)及參考。

[關(guān)鍵詞]肝硬化;門靜脈血栓;治療;抗凝;溶栓;進(jìn)展

[中圖分類號(hào)] R575.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）2（b）-0020-04

門靜脈血栓（portal venous thrombosis，PVT）指肝內(nèi)、外門靜脈管腔內(nèi)血栓形成，血栓部分或完全堵塞管腔引起門靜脈內(nèi)血液淤滯，導(dǎo)致門靜脈壓力驟增，進(jìn)而引起肝損傷并促進(jìn)肝纖維化的形成，若累及腸系膜上靜脈，則會(huì)導(dǎo)致腸道缺血壞死。PVT是一種罕見的疾病，但在肝硬化代償期的患者[1]，PVT發(fā)生率可達(dá)10%，而處于失代償期發(fā)生率可高達(dá)25%。美國(guó)的一項(xiàng)Meta分析[2]顯示，PVT的形成加快肝硬化的進(jìn)展，顯著增加死亡率。

按病程長(zhǎng)短，PVT可分為急性和慢性。入院前60 d內(nèi)有臨床癥狀者稱為急性PVT[3]，腹痛、發(fā)燒、腹瀉、直腸出血是急性PVT的常見特征。慢性PVT又稱門脈海綿狀血管瘤，其突出表現(xiàn)為脾大及不同程度的貧血、血小板減少等。

PVT常用的治療包括抗凝、溶栓、介入和手術(shù)，各項(xiàng)治療的適應(yīng)證、療程及安全監(jiān)測(cè)等尚缺乏基于循證醫(yī)學(xué)的指南及共識(shí)，目前針對(duì)肝硬化PVT患者的治療多基于病程的進(jìn)展及臨床經(jīng)驗(yàn)，本文結(jié)合近幾年的相關(guān)文獻(xiàn)及臨床報(bào)道，重點(diǎn)對(duì)肝硬化PVT的治療進(jìn)行綜述。

1門靜脈血栓治療

PVT治療目的主要為[4]：①防治血栓的進(jìn)一步形成;②治療并發(fā)癥;③確定危險(xiǎn)因子?？鼓罹?、溶栓被認(rèn)為是治療PVT的基本方法。急性PVT的治療目的在于防止血栓再進(jìn)展，并防止血栓進(jìn)入腸系膜上靜脈引起腸道缺血壞死。慢性PVT的治療目的在于防止血栓再形成、食管胃底曲張靜脈破裂出血及門脈性膽管病[5]。急、慢性PVT所致的并發(fā)癥有較高的病死率，系統(tǒng)性的抗凝及溶栓治療失敗率又偏高，因此PVT的治療對(duì)臨床醫(yī)生極具挑戰(zhàn)性。

1.1抗凝治療

近些年，抗凝治療被認(rèn)為是實(shí)現(xiàn)門脈再通最好的治療方法之一，有不少研究證實(shí)了抗凝治療對(duì)門靜脈再通的有效性[6-8]?！?015年歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：肝臟血管病》指出[9]，存在以下情況的肝硬化PVT患者應(yīng)積極治療，具體為：①急性、亞急性PVT;②血栓持續(xù)進(jìn)展;③血栓進(jìn)展至腸系膜上靜脈;④臨床癥狀明顯;⑤等待肝移植;⑥有高凝血基礎(chǔ)疾病。

1.1.1抗凝時(shí)機(jī)? 肝硬化患者因肝功能損傷，凝血因子合成減少，出血風(fēng)險(xiǎn)增高，PVT的形成加重肝功能損傷，出血風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，對(duì)于肝硬化PVT患者，即使抗凝治療有諸多益處，但考慮到并發(fā)癥的發(fā)生，常未進(jìn)行積極的抗凝治療。目前，大多數(shù)研究顯示，對(duì)于急性PVT患者，越早開始抗凝治療，血管再通率越高。

Senzolo等[10]的研究顯示，在PVT診斷2周內(nèi)進(jìn)行抗凝治療，其門脈再通率可達(dá)70%，若在診斷后6個(gè)月再抗凝治療，再通率降至35%，而在10個(gè)月后抗凝，再通率則更低。也有研究[11]顯示，延遲1周后再抗凝治療，血栓再通率可由69%降至25%。早期抗凝治療可減少腸道缺血、腹膜炎等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，因此早期抗凝治療異常重要。Loffredo等[12]關(guān)于肝硬化PVT抗凝治療的系統(tǒng)回顧及Meta分析顯示，肝硬化PVT患者抗凝后血管再通率明顯增加，并可防止血栓進(jìn)一步形成，且出血事件及靜脈曲張的發(fā)生率較未抗凝組無(wú)明顯增加。Qi等[13]的研究也顯示抗凝治療在擴(kuò)大門靜脈再通率、預(yù)防血栓進(jìn)展方面有顯著效果，因此抗凝治療策略較“wait and see”策略更值得選擇。

據(jù)美國(guó)肝臟病協(xié)會(huì)指南推薦，抗凝治療至少維持3個(gè)月，據(jù)情況可延長(zhǎng)到6個(gè)月。6個(gè)月的抗凝治療適合大部分患者，>6個(gè)月的抗凝治療僅應(yīng)用在同時(shí)存在全身凝血功能障礙、家族和個(gè)人存在靜脈血栓史、既往有反復(fù)發(fā)生靜脈血栓以及JAK2基因存在缺陷的患者[14]。目前的共識(shí)認(rèn)為[15]，在無(wú)相關(guān)禁忌證的情況下，對(duì)于長(zhǎng)期存在難以糾正的血栓形成傾向的慢性PVT患者可以考慮進(jìn)行長(zhǎng)期抗凝治療，對(duì)于同時(shí)伴有重度靜脈曲張或既往有靜脈曲張出血史的患者，需要在采取預(yù)防曲張靜脈破裂出血措施之后才能考慮進(jìn)行抗凝治療?？鼓委煹娘L(fēng)險(xiǎn)主要來(lái)源于食管胃底靜脈曲張出血以及嚴(yán)重血小板減少，抗凝治療有可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，但是不會(huì)增加出血的嚴(yán)重程度[16-17]。有研究顯示[18]，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)>50×109/L時(shí)抗凝治療是安全的，因此，抗凝治療前應(yīng)充分衡量風(fēng)險(xiǎn)及獲益。

1.1.2抗凝藥物? 目前常用的抗凝藥物包括肝素、低分子肝素、維生素K拮抗劑（華法林）、利伐沙班及達(dá)比加群等。肝素與抗凝血酶結(jié)合，催化滅活Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa凝血因子發(fā)揮抗凝作用;肝素的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)不穩(wěn)定，在應(yīng)用肝素時(shí)需要監(jiān)測(cè)活化部分凝血酶原時(shí)間（APTT）。肝素可促進(jìn)纖維蛋白酶源的活化，但纖維蛋白酶源對(duì)已經(jīng)形成的血栓作用甚微，因此系統(tǒng)性的抗凝及溶栓在PVT治療中失敗率極高，可高達(dá)65%[19-20]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱，臨床上常見的有依諾肝素鈉、那屈肝素鈣等。低分子肝素藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)穩(wěn)定，臨床應(yīng)用中無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)。研究顯示，低分子肝素在預(yù)防肝硬化PVT發(fā)生的同時(shí)，還可顯著降低肝硬化失代償?shù)陌l(fā)生率，并且和對(duì)照組相比總體生存率明顯提高[21]。

維生素K拮抗劑（如華法林）是通過(guò)拮抗維生素K，抑制其參與的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟的合成而產(chǎn)生抗凝作用。肝硬化PVT患者使用維生素K拮抗劑進(jìn)行抗凝治療的門脈再通率為40%[22]。華法林的個(gè)體差異較大，需要通過(guò)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）來(lái)調(diào)整藥物劑量，《2015年歐洲肝病學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南：肝臟血管病》建議，使用維生素K拮抗劑時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)INR，以調(diào)整用藥劑量。治療劑量時(shí)，INR應(yīng)為2～3;但肝硬化患者存在凝血異常，INR并未反映實(shí)際的抗凝水平。對(duì)于INR不正常的患者，INR仍調(diào)節(jié)至2～3是否適當(dāng)，目前存在爭(zhēng)議。對(duì)于肝硬化患者，在缺少有效監(jiān)管的情況下，盲目的改變抗凝藥物劑量將增加出血的風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)，隨著研究[23]的深入，凝血酶生成試驗(yàn)（TGT）能避免肝硬化患者PT、APTT延長(zhǎng)所提示的“出血傾向”的假象，在將來(lái)有可能對(duì)抗凝治療起到指導(dǎo)作用。

目前進(jìn)入臨床的新抗凝劑有類肝素、多聚硫酸戊糖類、凝血酶特異性抑制劑，其中不少可口服或皮下注射，使血栓患者的治療有了更多的選擇，但均未應(yīng)用于肝硬化PVT患者。利伐沙班、達(dá)比加群等新型口服抗凝藥物在中重度肝損害的肝硬化患者中其血藥濃度可能顯著升高，導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)升高，因此藥物說(shuō)明書均禁止用于肝硬化Child分級(jí)為B或C級(jí)的患者或凝血病相關(guān)的肝病患者。

1.1.3存在的問(wèn)題? 盡管大量研究顯示，抗凝治療可有效防治PVT，但目前尚無(wú)指南。關(guān)于PVT的抗凝治療存在以下幾個(gè)問(wèn)題：①可發(fā)生自發(fā)性再通的不完全性PVT患者是否需要抗凝;②自發(fā)性再通非常少見的完全性PVT患者，具體抗凝的時(shí)機(jī)、療程、藥物及其安全檢測(cè)存在爭(zhēng)議;③抗凝治療對(duì)于門靜脈海綿樣變的患者是否有效;④伴有靜脈曲張的患者能否進(jìn)行抗凝治療。但隨著影像診斷技術(shù)的發(fā)展，臨床上可發(fā)現(xiàn)的PVT患者越來(lái)越多，臨床工作者對(duì)PVT的關(guān)注及了解也日益增多，因此會(huì)有更多、更全的數(shù)據(jù)為PVT的治療提供強(qiáng)有力的證據(jù)及經(jīng)驗(yàn)。

1.2溶栓治療

在已確診的PVT患者中，雖進(jìn)行了抗凝治療，但仍有部分患者病情繼續(xù)惡化，尤其血栓已侵及腸系膜靜脈時(shí)，需考慮進(jìn)行溶栓治療。溶栓方式分為局部和全身，鏈激酶、尿激酶和重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）是最常用的3種溶栓劑。Santis等[24]采用rt-PA聯(lián)合低分子肝素對(duì)肝硬化PVT患者進(jìn)行為期1周的治療，結(jié)果顯示對(duì)肝硬化PVT患者進(jìn)行全身溶栓治療不僅安全有效，且可以有效降低食管胃底靜脈曲張的壓力。血栓形成3 d之內(nèi)（特別是24 h之內(nèi)）的新鮮血栓是進(jìn)行溶栓的最佳適應(yīng)證。溶栓可以很好地實(shí)現(xiàn)血管再通，對(duì)于已經(jīng)發(fā)現(xiàn)腸道缺血壞死的患者則應(yīng)盡快施行外科手術(shù)。Child評(píng)分為C級(jí)、既往有上消化道出血病史、血小板減少以及凝血功能障礙的肝硬化失代償期患者不宜行溶栓治療。

1.3介入治療

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）利用外科分流原理，在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)肝靜脈與門靜脈間建立起人工分流通道，從而降低門脈壓力，減少或消除由于門脈高壓所致的食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹腔積液等癥狀。肝硬化PVT患者出現(xiàn)以下情況可考慮進(jìn)行TIPS治療：①急性或亞急性起病;②完全性血栓伴或不伴海綿樣變性;③藥物療效差或有用藥禁忌;④伴頑固性腹腔積液或反復(fù)靜脈曲張出血。Bartley等[25]對(duì)61名肝硬化PVT患者進(jìn)行TIPS治療，其再通率可高達(dá)98%。Han等[26]對(duì)133例行TIPS治療的肝硬化PVT患者進(jìn)行回顧性分忻，其再通率可高達(dá)87%，且70%以上的患者難治性腹腔積液、反復(fù)消化道出血等癥狀得到明顯改善。相比于抗凝及溶栓，TIPS更加直接地改變了門脈血流速度緩慢這一促使血栓形成的危險(xiǎn)因素，使其更常應(yīng)用于肝硬化PVT患者，其優(yōu)勢(shì)在于：①可以降低肝硬化上消化道出血患者再出血的風(fēng)險(xiǎn);②血管再通率明顯增高;③可應(yīng)用于門靜脈海綿樣變性的患者;④可顯著降低門靜脈高壓[27-28]。TIPS操作技術(shù)難度大，若技術(shù)不成熟，術(shù)后發(fā)生再栓塞、支架狹窄及肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生率較高，因此，TIPS要求在技術(shù)成熟且有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)院才能開展進(jìn)行。

1.4手術(shù)治療

急性起病并且高度懷疑或者已經(jīng)確診的由PVT導(dǎo)致腸壞死、腸穿孔、腹膜炎等患者，應(yīng)積極進(jìn)行手術(shù)治療，以減少腸缺血壞死的范圍。但外科手術(shù)治療創(chuàng)傷大，并發(fā)癥發(fā)生率高，因此早期發(fā)現(xiàn)治療顯得尤其重要。

2總結(jié)及展望

肝臟75%的血供來(lái)源于門靜脈系統(tǒng)，肝硬化假小葉及門脈高壓的形成顯著減少肝臟的血流供應(yīng)，門脈血栓形成進(jìn)一步增加門脈壓力并增加出血風(fēng)險(xiǎn)。肝硬化合并PVT的發(fā)生，可以加速疾病的進(jìn)展，甚至危及患者生命，因此肝硬化PVT的臨床重要性毋庸置疑，一方面需要更多的研究明確其形成機(jī)制，以期為臨床治療提供強(qiáng)有力的理論支撐;另一方面，需要更多高質(zhì)量大數(shù)據(jù)的臨床試驗(yàn)，為肝硬化PVT患者的治療、監(jiān)測(cè)及管理提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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