新型口服抗凝藥在房顫患者治療中的研究進(jìn)展

束長城 侯振世

[摘要]房顫是常見的心律失常疾病之一，血栓栓塞性疾病是房顫最常見和最危險(xiǎn)的并發(fā)癥?？诜鹘y(tǒng)抗凝藥物華法林是預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的有效措施，但其治療窗窄且易與多種藥物和食物發(fā)生相互作用。新型口服抗凝藥克服了華法林的上述缺點(diǎn)，能更好地預(yù)防房顫患者發(fā)生血栓栓塞性疾病及出血風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)將新型口服抗凝藥在房顫患者治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

[關(guān)鍵詞]房顫;新型口服抗凝藥;華法林;血栓栓塞性疾病

[中圖分類號(hào)] R541.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2019）2（a）-0026-03

[Abstract] Atrial fibrillation is one of the common arrhythmic diseases， thromboembolic disease is the most common and dangerous complication of atrial fibrillation. Oral Warfarin， a traditional anticoagulant， is an effective measure to prevent thromboembolism in patients with atrial fibrillation， but its therapeutic window is narrow and easy to interact with a variety of drugs and foods. The new oral anticoagulant overcomes the above shortcomings of warfarin and can better prevent thromboembolic disease and bleeding risk in patients with atrial fibrillation. This article reviews the research progress of new oral anticoagulants in the treatment of patients with atrial fibrillation.

[Key words] Atrial fibrillation; New oral anticoagulants; Warfarin; Thromboembolic diseasesv

心房顫動(dòng)（atrial fibrillation，AF）是臨床工作中常見的一種心律失常疾病，日益受到廣大臨床醫(yī)生特別是心內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科等科室醫(yī)生的高度關(guān)注[1]。隨著年齡的增長其發(fā)病率不斷增加[2]，75歲以上人群可達(dá)10%，我國房顫的發(fā)病率為0.77%，目前我國有1000萬左右的房顫患者[3]。Framingham研究[4]顯示，房顫患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，是非房顫患者的5～7倍，也是死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，房顫患者的抗凝治療是防止上述疾病發(fā)生以及改善患者生活質(zhì)量的重要手段。隨著新型口服抗凝藥的不斷開發(fā)和應(yīng)用，抗凝治療有了新的認(rèn)識(shí)和進(jìn)展，各大指南也相應(yīng)推薦了房顫抗凝治療的藥物[5-7]，現(xiàn)綜述如下。

1新型口服抗凝藥物

新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulant，NOAC）因其口服吸收快、藥物和食物相互作用小、無須常規(guī)監(jiān)測凝血指標(biāo)及具有良好的耐受性和安全性等優(yōu)勢，而成為研究的熱點(diǎn)。

1.1直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTI）

凝血酶（凝血因子Ⅱa）在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起到核心的作用。直接凝血酶抑制劑通過特異性阻滯凝血酶的活性，達(dá)到阻止纖維蛋白原分解成纖維蛋白，切斷“凝血瀑布”的最后通路。直接凝血酶抑制劑的抗凝作用不需要輔助因子參與，并且與維生素K無關(guān)，抗凝效果具有濃度依賴性，以滅活游離凝血酶，也可以滅活與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶。根據(jù)其作用方式不同，可分為一價(jià)直接凝血酶抑制劑和二價(jià)直接凝血酶抑制劑。一價(jià)凝血酶抑制劑包括阿加曲班、希美加群、達(dá)比加群酯，其中希美加群、達(dá)比加群酯有口服劑型，二價(jià)直接凝血酶抑制劑主要是靜脈制劑如水蛭素和比伐盧定等。目前，房顫患者用于預(yù)防血栓性疾病的新型口服抗凝藥物主要是一價(jià)凝血酶抑制劑，如希美加群、達(dá)比加群酯等。

1.1.1希美加群（Ximelagatran）? 希美加群是第一個(gè)準(zhǔn)入臨床使用的口服直接凝血酶抑制劑，吸收率達(dá)40%～70%，進(jìn)入消化道后可轉(zhuǎn)化為美拉加群的衍生物而發(fā)揮其藥效作用，能克服美拉加群口服吸收差且藥效不穩(wěn)定等缺陷。希美加群跟華法林相比，具有治療窗口較寬、對凝血酶的抑制作用強(qiáng)等明顯優(yōu)勢[8]。但諸多希美加群的RCT中，特別是ESTEEM研究[9]顯示，其治療的患者中出現(xiàn)了肝功能受損的毒副反應(yīng)，因此，2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局對其做出了撤出市場的決定。

1.1.2達(dá)比加群酯（Dabigatran）? 達(dá)比加群酯是由德國勃林格殷格翰公司研發(fā)的，屬于直接的、非肽類、可逆性的凝血酶抑制劑[10]，口服經(jīng)胃腸吸收后，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群，后者與凝血酶（因子Ⅱa）的纖維蛋白特異性結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，阻斷纖維蛋白原分解為纖維蛋白，而達(dá)到切斷凝血途徑的最后環(huán)節(jié)以及防止房顫患者的血栓形成[11-12]。

RE-LY試驗(yàn)和ROCKET-AF試驗(yàn)等大規(guī)模的關(guān)于房顫患者預(yù)防腦卒中Ⅲ期隨機(jī)、對照研究結(jié)果均顯示，與華法林相比，達(dá)比加群酯110 mg、每天2次組發(fā)生卒中和血栓栓塞性疾病的發(fā)生率幾乎相當(dāng)，但其可大大降低出血風(fēng)險(xiǎn);達(dá)比加群酯150 mg、每天2次組不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，能明顯降低腦卒中及血栓栓塞性疾病的發(fā)生率[13]。該藥2010獲得美國食品和藥品管理局認(rèn)可，并進(jìn)入臨床應(yīng)用于非瓣膜性房顫患者的抗凝治療[14]。2013年，達(dá)比加群酯正式在我國應(yīng)用于臨床。關(guān)于非瓣膜性房顫患者應(yīng)用達(dá)比加群酯預(yù)防血栓性疾病，我國專家給出了具體建議[12]，根據(jù)CHADS2評分系統(tǒng)，當(dāng)評分≥1分的非瓣膜性房顫患者，推薦服用達(dá)比加群酯150 mg、每天2次。對于抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的評估，HAS-BLED≥3分的患者，推薦服用110 mg、每天2次;而對于年齡≥75歲、肌酐清除率30～50 ml/min的患者，推薦使用小劑量達(dá)比加群酯;肌酐清除率<30 ml/min時(shí)，則禁用該藥。

1.2直接Xa因子抑制劑（directfactor Xa inhibitor）

Xa因子抑制劑在內(nèi)源性和外源性凝血途徑共同通路的起始處，抑制組織因子介導(dǎo)的凝血酶生成，達(dá)到抗凝作用。

1.2.1利伐沙班（Rivaroxaban）? 利伐沙班具有高度選擇性、競爭性地與Xa因子的相關(guān)靶點(diǎn)結(jié)合，抑制Xa因子的表達(dá)及降低凝血酶原活性，促進(jìn)凝血酶原時(shí)間的延長，以阻斷凝血酶的生成及血栓事件的發(fā)生。該藥通過肝、腎兩條途徑代謝，慎用于肝、腎功能不全患者，禁用于嚴(yán)重肝、腎衰竭者。ROCKET-AF研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、Ⅲ期臨床研究，共有45個(gè)國家1178個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的14 264名患者參與，主要比較有腦卒中病史或至少2項(xiàng)獨(dú)立腦卒中風(fēng)險(xiǎn)因素的非瓣膜性房顫患者應(yīng)用利伐沙班（20 mg，qd）與華法林（INR2.0-3.0）預(yù)防腦卒中及血栓栓塞性疾病的效果分析。結(jié)果顯示，利伐沙班在預(yù)防房顫患者腦卒中及血栓性疾病方面與華法林比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），在腦出血及大出血方面發(fā)生率更低，有較好地安全性[15]。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，利伐沙班治療組心肌梗死的發(fā)生率低于華法林組，極大消除了人們對NOAC治療過程中冠狀動(dòng)脈事件安全性方面的擔(dān)憂。另外一項(xiàng)關(guān)于非瓣膜性房顫患者抗凝效果研究的項(xiàng)目（XANTUS研究）顯示，利伐沙班抗凝治療的主要出血風(fēng)險(xiǎn)比ROCKETAF試驗(yàn)中的要低，但致命性大出血及重要器官出血的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）[16]。

1.2.2阿哌沙班（Apixaban）? 阿哌沙班也是Xa因子抑制劑，其生物利用度超過50%，半衰期為12 h，近25%經(jīng)腎臟排泄，藥物主要以原型存在于血液中[17]。Granger等[18]研究比較了阿哌沙班與華法林在減少房顫患者栓塞事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的效果，提示阿哌沙班在預(yù)防房顫患者血栓性栓塞、腦卒中、出血及減少死亡等方面均明顯優(yōu)于華法林。李慶勇等[19]的一項(xiàng)Meta分析也證實(shí)了這項(xiàng)結(jié)果。AVERROES研究[20]旨在評價(jià)阿哌沙班在存在腦卒中風(fēng)險(xiǎn)而不愿進(jìn)行或不適合維生素K拮抗藥（VitaminKantagonist，VKA）治療的NVAF患者中的抗栓效果，對5599例高危房顫患者采取隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。結(jié)果顯示，服用阿哌沙班的患者較服用阿司匹林的患者能夠明顯降低血栓栓塞性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且沒有增大出血的風(fēng)險(xiǎn)。

1.2.3依度沙班（Edoxaban）? 依度沙班作為Xa因子抑制劑家族的一員，抗凝效果具有可逆性，且依度沙班具有劑量依賴性。依度沙班口服后經(jīng)胃腸道吸收，服用后1.5 h達(dá)到血藥峰值，生物利用度為62%，主要通過肝、腎臟代謝，最大半衰期為10～14 h[21-22]。ENGAGEAF-TIMI48研究[23]是非瓣膜性房顫患者服用依度沙班與華法林，評估其預(yù)防腦卒中和血栓栓塞性疾病的療效及安全性的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，對21 105例中、高危非瓣膜性房顫患者，隨訪2.8年，終點(diǎn)事件為卒中或血栓栓塞性疾病的發(fā)生率，安全終點(diǎn)主要為大出血。結(jié)果顯示，依度沙班60 mg，qd和30 mg，qd兩個(gè)劑量組在降低腦卒中和血栓栓塞性疾病方面優(yōu)于華法林組，并且在降低心血管事件、出血及死亡方面都優(yōu)于華法林組。

2新型口服抗凝藥存在的問題

新型口服抗凝藥物大多經(jīng)腎臟或肝臟代謝，對于肝、腎功能不全的患者，具有一定的肝、腎毒性，易引起藥物蓄積，增加出血的風(fēng)險(xiǎn)，對這些患者應(yīng)當(dāng)減量，并監(jiān)測凝血功能和肝、腎功能[24]。對于用藥過量或發(fā)生出血并發(fā)癥的治療較麻煩，沒有特效的拮抗劑[25]。同時(shí)目前為止，指南并未指出優(yōu)先或更傾向于哪種抗凝藥物，臨床應(yīng)用仍需進(jìn)行大量循證醫(yī)學(xué)研究。

3小結(jié)

多年來，華法林是傳統(tǒng)的常用抗凝血藥物，價(jià)格便宜，療效可靠，但因其需要定期檢驗(yàn)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR值）、且受藥物、食物的影響，具有易出血等缺陷，導(dǎo)致依從性不高。NOAC在預(yù)防房顫患者血栓栓塞性疾病的有效性及安全性方面不亞于甚至優(yōu)于華法林，且藥物、食物相互作用少、用藥過程中具有無需監(jiān)測及出血風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)勢。2016年歐洲房顫管理指南建議，根據(jù)CHA2DS2-VASc風(fēng)險(xiǎn)評分系統(tǒng)，對于CHA2DS2-VASc≥2分的男性和評分≥3分的女性非瓣膜性房顫患者，Ⅰ類推薦NOAC治療且存在明顯的臨床獲益。雖然NOAC正改變著房顫患者預(yù)防血栓栓塞性疾病的傳統(tǒng)觀念，為臨床抗凝治療開辟了新的途徑和方法，但NOAC還存在上市時(shí)間短、價(jià)格昂貴、各藥物間沒有的抗凝效果評價(jià)、無有效手段監(jiān)測抗凝的效果及沒有理想的拮抗劑等缺陷，仍需加強(qiáng)后期的研究和探索，并積累相應(yīng)的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。相信隨著大量的實(shí)驗(yàn)和臨床研究，新型口服抗凝藥會(huì)逐步取代華法林，成為抗凝治療的一線藥物。

[參考文獻(xiàn)]

[1]張欣，苗陽，何金婷，等.房顫患者預(yù)防卒中的抗凝干預(yù)臨床研究進(jìn)展[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2017，21（1）：159-162.

[2]Chugh SS，Havmoeller R，Narayanan K，et al.Worldwide epidemiology of atrial fibrillation：a global urden of disease 2010 study[J].Circulation，2014，129（8）：837-847.

[3]胡大一，孫藝紅.心房顫動(dòng)的流行病學(xué)和治療現(xiàn)狀[J].中華全科醫(yī)師雜志，2006，5（1）：5-7.

[4]Wattigney WA，Mensah GA，Croft JB.Increasing trends in hos-pitalization for atrial fibrillation in the United States，1985 through 1999：implications for primary prevention[J].Circulation，2003，108（6）：711-716.