富血小板血漿治療膝骨性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

龐成龍 顏世昌 陳暉

膝骨性關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis,KOA）是骨科常見(jiàn)的疾病之一。KOA的主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性破壞，本質(zhì)為軟骨基質(zhì)的合成與分解代謝失衡，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性的膝關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬及活動(dòng)受限［1］。目前臨床上對(duì)于早中期KOA的治療方法主要有口服非甾體抗炎藥（Non?ste?roidal anti?inflammatory drugs,NASIDs），關(guān)節(jié)內(nèi)注射透明質(zhì)酸（hyaluronic acid,HA）、臭氧和激素類(lèi)藥物等。但這些方法只能暫時(shí)緩解病人的疼痛，并不能延緩KOA的進(jìn)展［2］。

富血小板血漿（platelet?rich plasma,PRP）是外周血多次離心后的血小板濃縮物，可釋放多種活性物質(zhì)，包括多種細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子，而且PRP具有制作簡(jiǎn)便、使用方便、低成本等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為骨關(guān)節(jié)炎治療的新熱點(diǎn)。眾多研究者發(fā)現(xiàn)PRP釋放的生長(zhǎng)因子等活性物質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、膠原合成及炎性趨化作用［3］。多數(shù)研究表明，相對(duì)于傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射HA和口服鎮(zhèn)痛藥物等治療，關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP可有效改善KOA病人的臨床癥狀，但是關(guān)于PRP的作用時(shí)間、使用劑量和注射次數(shù)尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，而且少數(shù)研究結(jié)果表明PRP和其他治療方法相比，并未顯出更好的臨床效果。本文通過(guò)回顧目前關(guān)于PRP治療KOA的相關(guān)研究，對(duì)PRP治療KOA的相關(guān)問(wèn)題作一綜述，為臨床應(yīng)用PRP治療KOA提供參考和依據(jù)。

一、文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù) PubMed、Embase、Cochrane li?brary、Web of Science，以及中文數(shù)據(jù)庫(kù)中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)和中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞主要包括：“Osteoarthritides”、“Osteoarthrosis”、“Osteoarthroses”、“Osteoarthritis”、“Arthritis,Degenerative”、“Degenerative Ar?thritides”、“Degenerative Arthritis”、“Arthritides,Degenera?tive”、“Osteoarthrosis Deformans”、“Platelet?Rich Plasma”，“Plasma,Platelet?Rich”、“Platelet Rich Plasma”、“PRP”；中文檢索詞主要包括“骨關(guān)節(jié)炎”、“骨性關(guān)節(jié)炎”、“退行性關(guān)節(jié)炎”、“退變性關(guān)節(jié)炎”、“退化性關(guān)節(jié)炎”、“骨關(guān)節(jié)病”、“富血小板血漿”、“PRP”、“血小板”、“血漿”、“生長(zhǎng)因子”。檢索時(shí)間截至2018年。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)類(lèi)型為已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)；②研究?jī)?nèi)容與PRP和KOA密切相關(guān)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①文獻(xiàn)質(zhì)量偏低；②無(wú)法獲得全文或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③非中英文文獻(xiàn)。

通過(guò)檢索共獲得文獻(xiàn)707篇，經(jīng)過(guò)剔重、初篩和復(fù)篩，最終納入47篇文獻(xiàn)。文獻(xiàn)納入過(guò)程見(jiàn)圖1。

二、PRP生物學(xué)特性和作用機(jī)制研究

正常血液中血小板的含量為100×109/L～300×109/L，離心后的PRP血小板濃度為1 000×109/L，所含的生長(zhǎng)因子濃度增加3～5倍［4］。Kingsley［5］在20世紀(jì)50年代第一次報(bào)道了PRP的制備工作。首先從病人體內(nèi)提取靜脈血液，然后將其從紅細(xì)胞和血漿中分離出來(lái)，最后將自體的PRP注入到受影響的關(guān)節(jié)中。PRP注入關(guān)節(jié)腔后會(huì)釋放轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（trans?forming growth factor β,TGF?β）、血小板衍生生長(zhǎng)因子（plate?let?derived growthfactor,PDGF）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endo?thelial growth factor,VEGF）、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepato?cyte growth factor,HGF）、表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth fac?tor,EGF）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblastgrowth factor,FGF）和胰島素樣生長(zhǎng)因子（insulin?like growth factor,IGF）等［6］。這些生長(zhǎng)因子與軟骨修復(fù)密切相關(guān)，如TGF?β可促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖和Ⅱ型膠原的生成，同時(shí)抑制軟骨細(xì)胞的分解代謝［7］；PDGF可調(diào)節(jié)膠原、蛋白多糖的分泌和合成，促進(jìn)軟骨細(xì)胞的增殖［8］；VEGF可調(diào)節(jié)血管的生成，促進(jìn)慢性損傷修復(fù)和軟骨內(nèi)成骨［9］；HGF可以通過(guò)激活B細(xì)胞的核轉(zhuǎn)錄因子kappa-輕型鏈增強(qiáng)子（NF?κB）和白細(xì)胞介素1（IL?1）抑制軟骨細(xì)胞的炎癥反應(yīng)［10］。EGF可通過(guò)與受體結(jié)合導(dǎo)致受體二聚體化和酪氨酸殘基磷酸化，啟動(dòng)下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而發(fā)揮促細(xì)胞增殖、促細(xì)胞遷移、促細(xì)胞周期分化及促組織損傷修復(fù)的功能［11］。FGF是一種分泌型的信號(hào)蛋白，在細(xì)胞增殖、分化和傷口愈合中起著重要作用［12］。IGF是一類(lèi)多功能的細(xì)胞因子，可調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)和糖原的合成與分解，參與細(xì)胞的增殖、分化及凋亡過(guò)程，通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen?activated protein kinase,MAPK）/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases,ERK）信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖［13］。PRP也可以抑制氧化氮對(duì)關(guān)節(jié)的氧化應(yīng)激反應(yīng)［14］。PRP的生物學(xué)特性為其在組織損傷修復(fù)中的應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)。

圖1 文獻(xiàn)納入流程圖

KOA的主要病理改變是關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)行性破壞，軟骨細(xì)胞外基質(zhì)減少，由于膝關(guān)節(jié)軟骨缺乏血液供應(yīng)，損傷后很難實(shí)現(xiàn)自我修復(fù)，因此有效預(yù)防軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的減少對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)、延緩KOA的進(jìn)展具有重要意義。近年的基礎(chǔ)研究證實(shí)了PRP對(duì)于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)作用。Sundman等［15］通過(guò)PRP作為介質(zhì)，在體外人工培養(yǎng)滑液和軟骨，結(jié)果表明，PRP不僅刺激了內(nèi)源性HA生成，而且還降低了基質(zhì)金屬蛋白酶（Metalloproteinases,MMP）對(duì)軟骨的分解代謝作用，此外PRP在抑制炎癥介質(zhì)濃度及其基因表達(dá)方面的作用與HA相似。Moussa等［16］將KOA病人的軟骨細(xì)胞在不同濃度的PRP培養(yǎng)基和普通培養(yǎng)基分別進(jìn)行培養(yǎng)，結(jié)果顯示PRP培養(yǎng)基較普通培養(yǎng)基能明顯抑制軟骨細(xì)胞凋亡、促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)Ⅱ型膠原和聚蛋白多糖的生成，且PRP濃度與軟骨細(xì)胞增殖情況呈正相關(guān)。王剛［17］在采用關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP治療兔KOA的研究中發(fā)現(xiàn)，PRP不僅能夠促進(jìn)軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原和蛋白多糖合成，而且可以抑制軟骨組織中MMP?13及其mRNA表達(dá)，防止基質(zhì)膠原降解，延緩KOA的進(jìn)展。徐建軍等［18］將20只新西蘭大白兔在超聲引導(dǎo)下行內(nèi)膠原酶注射，建立兔KOA模型，4周后隨機(jī)分為PRP組和生理鹽水組，并在超聲引導(dǎo)下行關(guān)節(jié)內(nèi)注射，在實(shí)驗(yàn)的第9周取關(guān)節(jié)軟骨觀察軟骨總體形態(tài)和軟骨微形態(tài)的變化，結(jié)果顯示PRP組軟骨總體形態(tài)損傷較小且微形態(tài)評(píng)分明顯低于生理鹽水組，這說(shuō)明PRP具有保護(hù)軟骨的作用。吳劍［19］將48只新西蘭大白兔隨機(jī)分為正常組、空白對(duì)照組、模型組和PRP組，觀察軟骨形態(tài)的改變和和各組關(guān)節(jié)液中Ⅱ型膠原蛋白和白細(xì)胞介素β（Inter?leukin?β,IL?β）的含量，結(jié)果表明PRP可降低主要炎癥因子IL?β的水平，降低Wnt/P?Catenin信號(hào)通路中Wnt1和p?catenin的表達(dá)水平，增加糖原合成酶激酶-3P（glycogen syn?thase kinase?3P,GSK?3P）的表達(dá)水平，起到減緩關(guān)節(jié)軟骨病理?yè)p傷、抑制蛋白多糖與膠原的降解作用。Mei?Dan等［20］的研究表明PRP能夠促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化，這可能是PRP修復(fù)軟骨缺損的潛在機(jī)制。

盡管目前PRP治療KOA的機(jī)制仍不完全明確，但以上研究表明PRP治療KOA的可能機(jī)制包括以下幾個(gè)方面：①PRP能夠釋放多種生長(zhǎng)因子，并參與到軟骨修復(fù)過(guò)程；②PRP不僅能夠促進(jìn)蛋白多糖和Ⅱ型膠原的生成，而且能夠通過(guò)抑制炎癥因子的釋放，抑制蛋白多糖和膠原的降解，從而降低關(guān)節(jié)軟骨的分解；③PRP能夠刺激骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖和內(nèi)源性HA的生成，并參與到軟骨修復(fù)。以上基礎(chǔ)研究結(jié)果表明PRP能夠促進(jìn)KOA軟骨細(xì)胞的修復(fù)，為臨床應(yīng)用PRP治療KOA提供了理論依據(jù)。

三、PRP治療KOA的相關(guān)臨床研究

（一）PRP治療早中期KOA的相關(guān)臨床研究

由于關(guān)節(jié)內(nèi)沒(méi)有血管供應(yīng)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，其獲得營(yíng)養(yǎng)的形式主要以擴(kuò)散為主，因此關(guān)節(jié)內(nèi)注射和口服鎮(zhèn)痛藥成為早中期KOA的主要治療方法。傳統(tǒng)的關(guān)節(jié)內(nèi)注射藥物主要有HA、臭氧和激素類(lèi)藥物等，口服藥物主要為NASIDs。隨著研究者對(duì)PRP的關(guān)注度逐年增高，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)出現(xiàn)與之相關(guān)的臨床研究，多數(shù)研究結(jié)果表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP較傳統(tǒng)藥物在緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能方面更有效。

1.PRP與HA 關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA作為治療KOA的主要方法，其臨床療效已被證實(shí)，但是目前的臨床研究證明PRP緩解關(guān)節(jié)疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能要優(yōu)于HA。Cerza等［21］將120例Kellgren?Lawrence（KL）分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分配為兩組，每組60例，一組病人給予PRP（5.5 ml），另一組給予HA（20 mg/2 ml），兩組病人均每周注射1次，共注射4周，分別在注射前及注射后的4、12、24周評(píng)估兩組的西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節(jié)炎指數(shù)評(píng)分（the Western On?tario and McMaster Universities arthritis index,WOMAC），結(jié)果顯示在注射后的第24周，PRP組的評(píng)分明顯優(yōu)于HA組（PRP組：36.5，HA組：65.1，P＜0.01）；在HA組，Ⅲ級(jí)KOA的評(píng)分結(jié)果最差，而PRP組各分級(jí)的評(píng)分未見(jiàn)明顯差異；PRP組Ⅲ級(jí)評(píng)分明顯低于HA組Ⅲ級(jí)（PRP組：41.20，HA組：74.85，P＜0.01）。在Guler等［22］的回顧性研究中，分析了132例KL分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ的KOA病人，63例接受HA治療（40 mg/2 ml），69例接受PRP治療（2 ml），每周1次，共注射3次，分別比較兩組病人治療前及治療后2、6個(gè)月的美國(guó)膝關(guān)節(jié)協(xié)會(huì)評(píng)分（American knee society score,KSS）和疼痛視覺(jué)模擬量表（vi?sual analogue scale,VAS）評(píng)分，結(jié)果顯示PRP組在治療后2、6個(gè)月的KSS和VAS評(píng)分均明顯優(yōu)于HA組。在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，Paterson等［23］將23例KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分為兩組，12例接受PRP治療，11例接受HA治療，比較兩組病人在治療后的4和12周的膝關(guān)節(jié)損傷和骨關(guān)節(jié)炎結(jié)果評(píng)分（the knee injury and osteoarthritis score,KOOS）、VAS評(píng)分，結(jié)果顯示PRP組在4周和12周的VAS和KOOS評(píng)分較HA組的改善更為顯著。Lisi等［24］在其研究中發(fā)現(xiàn)，PRP組不僅在VAS和WOMAC評(píng)分優(yōu)于HA組，在注射后6個(gè)月MRI隨訪中，PRP組至少改善Ⅰ級(jí)的百分比明顯高于HA組（PRP組：48.3%，HA組：8%），這項(xiàng)結(jié)果表明PRP具有減少關(guān)節(jié)破壞的作用。以上研究結(jié)果表明關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP治療KOA的臨床療效優(yōu)于HA。

也有學(xué)者指出關(guān)節(jié)內(nèi)PRP聯(lián)合HA注射治療KOA的臨床療效要優(yōu)于單純注射PRP或HA。Lana等［25］將KL分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)的105例KOA病人隨機(jī)分配為3組，分別給予單純關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射（36例），單純關(guān)節(jié)內(nèi)HA注射（36例）和PRP聯(lián)合HA注射（33例），結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射后1、3、6、12個(gè)月PRP組的VAS評(píng)分均明顯低于HA組；此外，注射后12個(gè)月，PRP組的WOMAC體力活動(dòng)欄目評(píng)分較HA組明顯改善；PRP聯(lián)合HA組在治療后1年的VAS評(píng)分較HA組明顯降低，在治療后1、3個(gè)月WOMAC評(píng)分較PRP組明顯改善。在另一項(xiàng)相似的隨機(jī)對(duì)照研究中，Yu等［26］在研究中指出PRP聯(lián)合HA治療KOA在短期內(nèi)緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能方面均顯著優(yōu)于單純注射PRP或HA。

部分研究者指出PRP的注射次數(shù)以及PRP中白細(xì)胞的含量與其臨床療效密切相關(guān)。G?rmeli等［27］發(fā)現(xiàn)對(duì)于KL分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)的KOA病人，3次注射PRP組的國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)膝關(guān)節(jié)評(píng)估表（International Knee Documentation Committee,IKDC）和VAS評(píng)分較單次注射PRP組和單次注射HA組均顯著改善。此結(jié)果說(shuō)明對(duì)于早中期的KOA病人，多次關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP效果要優(yōu)于單次注射。Riboh等［28］在納入了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共1 055例KOA病人的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，LP?PRP（leukocyte?poor platelet?rich plasma）組的WOMAC評(píng)分較HA組和安慰劑組均明顯改善，而LR?PRP（leukocyte?rich platelet?rich plasma）組與HA組和安慰劑組未見(jiàn)明顯差異；在不良事件中，PRP組的發(fā)生率均明顯高于HA組和安慰劑組，而LP?PRP和LR?PRP兩組之間未見(jiàn)明顯差異。因此得出結(jié)論，相比于LR?PRP，LP?PRP在治療KOA的療效更優(yōu)。但在不良事件中，謝雪濤等［29］得出相反結(jié)論，在其納入的10個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共959例KOA病人的Meta分析結(jié)果中發(fā)現(xiàn)，PRP組與HA組、安慰劑組相比，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯差異。目前關(guān)于PRP治療KOA主要不良事件為注射后的局部腫脹和短暫疼痛，但總體發(fā)生率很低。多數(shù)研究報(bào)告未出現(xiàn)重大的不良反應(yīng)事件。與安慰劑相比，PRP總體的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)沒(méi)有增加，但是這需要更多的研究和隨訪確定其是否有長(zhǎng)期的不良反應(yīng)。

在另一項(xiàng)研究中，Su等［30］將86例KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ的膝骨關(guān)節(jié)炎病人隨機(jī)分為3組，A組給予關(guān)節(jié)內(nèi)和髓腔注射PRP（28例），每2周1次，連續(xù)注射2次；B組給予關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP（26例），每2周1次，連續(xù)注射2次；C組給予關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA（32例），每7天1次，連續(xù)注射5次，分別比較注射前及注射后的1、3、6、12、18個(gè)月各組的VAS和WOMAC評(píng)分，結(jié)果顯示A組在注射后的1、3、6、12、18個(gè)月的VAS和WOMAC評(píng)分均顯著優(yōu)于B組和C組；注射后的6個(gè)月，B組和C組的VAS評(píng)分未見(jiàn)明顯差異；注射后的1、3、6、12個(gè)月，B組的WOMAC評(píng)分明顯優(yōu)于C組，但注射后的18個(gè)月，兩者未見(jiàn)明顯差異。這項(xiàng)研究表明關(guān)節(jié)腔聯(lián)合髓腔注射PRP可在短期內(nèi)降低膝骨關(guān)節(jié)炎病人的疼痛，改善關(guān)節(jié)功能方面明顯優(yōu)于單純PRP注射和HA注射，為未來(lái)治療KOA提供了新思路。

2.PRP與NASIDsNASIDs作為骨科治療KOA的一線用藥，在緩解疼痛、改善骨關(guān)節(jié)功能方面具有重要作用。雖然某些NASIDs不僅能消炎、止疼，而且還可以延緩關(guān)節(jié)軟骨損害的進(jìn)程，但藥物不良反應(yīng)居多［31］。臨床上相關(guān)研究證實(shí)PRP在治療KOA的療效明顯優(yōu)于NASIDs。Buendía?López等［32］將98例KL分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分為3組，分別給予非甾體類(lèi)抗炎藥（33例）、單次注射PRP（33例）和單次注射HA（32例），分別評(píng)估注射前及注射后26、52周病人的WOMAC評(píng)分和VAS評(píng)分，結(jié)果顯示在注射后的52周，PRP組分別有30%的病人WOMAC疼痛緩解和24%的病人膝關(guān)節(jié)功能改善；HA組和非甾體類(lèi)抗炎藥組的WOMAC疼痛和VAS評(píng)分較注射前明顯緩解，但PRP組相對(duì)于前兩者，改善更加明顯（P＜0.05）；但在注射后52周三者的KL分級(jí)未發(fā)現(xiàn)明顯差異。Simentalmendía等［33］將65例KL分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分為兩組，32例給予對(duì)乙酰氨基酚片，33例給予LP?PRP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LP?PRP組VAS評(píng)分明顯低于口服藥組，在治療后24周，LP?PRP組膝關(guān)節(jié)功能較口服藥組明顯改善；此外，LP?PRP組發(fā)現(xiàn)炎癥因子白細(xì)胞介素1和TGF?β較治療前明顯減少。這項(xiàng)研究結(jié)果表明LP?PRP可能通過(guò)抑制炎癥因子白細(xì)胞介素1和TGF?β，緩解KOA病人的疼痛，改善膝關(guān)節(jié)功能。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，作者將PRP和口服鎮(zhèn)痛藥進(jìn)行對(duì)比，觀察二者治療輕度KOA的療效，42例病人隨機(jī)分為兩組，每組各21例，一組行關(guān)節(jié)腔內(nèi)PRP注射，另一組口服對(duì)乙酰氨基酚，研究結(jié)果表明，治療后的6個(gè)月行PRP注射的病人膝關(guān)節(jié)癥狀有所改善，而對(duì)照組療效不佳［34］。

3.PRP與激素 目前關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素是緩解KOA疼痛的主要方法之一，在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照研究中，F(xiàn)orogh等［35］將KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的41例KOA病人隨機(jī)分為兩組，分別給予關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP（23例）和關(guān)節(jié)內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素（18例），分別比較兩組病人在注射前及注射后的2、6個(gè)月VAS、WOMAC、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度和20 m步行測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PRP組在緩解疼痛、改善關(guān)節(jié)功能方面明顯優(yōu)于糖皮質(zhì)激素組，且PRP組KOA病人的20 m步行測(cè)試結(jié)果更優(yōu)。也有學(xué)者指出PRP聯(lián)合激素注射治療KOA的臨床療效要優(yōu)于單純PRP注射，Camurcu等［36］將115例KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的KOA病人分為3組，37例接受單純PRP注射，40例接受PRP聯(lián)合甲潑尼龍注射，38例接受單純甲潑尼龍注射，分別比較3組病人在注射前及注射后1、3、6、12個(gè)月的VAS和WOMAC評(píng)分，結(jié)果顯示注射后的1個(gè)月，PRP聯(lián)合甲潑尼龍注射病人的WOWAC評(píng)分明顯低于單純PRP組；在注射后的第3個(gè)月，PRP聯(lián)合甲潑尼龍注射組的WOMAC評(píng)分明顯低于單純PRP組和單純甲潑尼龍組；在注射后的第6個(gè)月，PRP聯(lián)合甲潑尼龍注射組的VAS和WOMAC評(píng)分均明顯低于甲潑尼龍組；而在第12個(gè)月，三者之間的VAS和WOMAC評(píng)分均未見(jiàn)明顯差異。Rahimzadeh等［37］將54例KL分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分為兩組，每組27例，一組單純給予關(guān)節(jié)內(nèi)PRP注射，另一組給予關(guān)節(jié)內(nèi)PRP聯(lián)合生長(zhǎng)激素注射，結(jié)果顯示兩組病人較治療前VAS和WOMAC評(píng)分均明顯改善；在注射后1個(gè)月，PRP聯(lián)合生長(zhǎng)激素組的WOMAC評(píng)分明顯低于PRP組，但注射后2個(gè)月，兩者之間無(wú)明顯差異。以上研究結(jié)果說(shuō)明關(guān)節(jié)內(nèi)PRP聯(lián)合激素注射治療KOA的短期臨床效果更優(yōu)。

4.PRP與臭氧 膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用臭氧治療KOA已經(jīng)在國(guó)內(nèi)外廣泛應(yīng)用，并取得了良好的臨床效果，但目前的臨床研究證明PRP在緩解疼痛、改善膝關(guān)節(jié)功能要優(yōu)于臭氧。Duymus等［38］將KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的102例膝關(guān)節(jié)OA病人納入研究，隨機(jī)分為3組，分別給予關(guān)節(jié)內(nèi)單次注射PRP（33例）、HA（34例）和臭氧氣體（35例），比較3組病人注射前及注射后1、3、6、12個(gè)月的VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分，注射后的1個(gè)月，3組的VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分均優(yōu)于注射前；注射后的3個(gè)月，PRP治療組和HA治療組效果無(wú)明顯差異，兩組均優(yōu)于臭氧治療組；6個(gè)月后，臭氧治療組已失效，PRP治療組和HA治療組仍有效；12個(gè)月后，PRP治療組的治療效果明顯優(yōu)于HA治療組。葉阮炷等［39］將106例KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的KOA病人分為兩組，54例行關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP治療，52例行臭氧治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療后1個(gè)月，兩組病人較治療前VAS和WOMAC均明顯下降，但兩者之間無(wú)明顯差異，但在治療后3、6個(gè)月，PRP組VAS和WOMAC評(píng)分較臭氧組下降更明顯，臨床效果更顯著。

（二）PRP治療晚期KOA的相關(guān)臨床研究

目前關(guān)于PRP治療晚期KOA的臨床研究較少，且效果和對(duì)照組（包括激素和HA等）相比，沒(méi)有明顯差異。何珊等［40］將65例KL分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分為兩組，30例接受PRP治療，35例接受糖皮質(zhì)激素治療，兩組病人VAS和WOMAC評(píng)分較治療前均有明顯緩解，但兩組之間未見(jiàn)明顯差異。此外，在G?rmeli等［24］的研究中也發(fā)現(xiàn)，雖然注射3次的PRP組的IKDC和VAS評(píng)分較單次注射PRP組和單次注射的HA組均顯著改善；但對(duì)于Ⅳ級(jí)的KOA病人的IKDC和VAS評(píng)分未見(jiàn)明顯差異。以上研究說(shuō)明，雖然關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP對(duì)于晚期的KOA病人有效，但與關(guān)節(jié)內(nèi)注射HA和激素相比，沒(méi)有明顯優(yōu)勢(shì)。

（三）PRP聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡手術(shù)治療KOA的相關(guān)臨床研究

隨著PRP治療KOA在臨床的普及，部分學(xué)者提出PRP聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡治療KOA具有良好效果。黃山東等［41］將25例KL分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)的KOA病人隨機(jī)分為兩組，13例行關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP，12例行單純關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，結(jié)果顯示治療后6個(gè)月，PRP聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組的WOMAC評(píng)分和HSS評(píng)分明顯優(yōu)于單純關(guān)節(jié)鏡手術(shù)組。劉義等［42］將169例KOA病人隨機(jī)分為微創(chuàng)組（單純關(guān)節(jié)鏡手術(shù)，86例）和聯(lián)合組（關(guān)節(jié)鏡手術(shù)聯(lián)合PRP注射，83例），觀察兩組在治療后3、6、12個(gè)月的VAS評(píng)分和膝關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組在治療后3、6和12個(gè)月的VAS評(píng)分和膝關(guān)節(jié)Lysholm評(píng)分均明顯低于微創(chuàng)組。以上研究結(jié)果說(shuō)明，PRP聯(lián)合關(guān)節(jié)鏡治療KOA較單純關(guān)節(jié)鏡手術(shù)效果更優(yōu)。

（四）PRP在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中的應(yīng)用

目前關(guān)于PRP在全膝關(guān)節(jié)置換中的作用研究也逐漸成為熱點(diǎn)，Mochizuki等［43］將315例需行全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty,TKA）的病人隨機(jī)分為兩組，109例在TKA術(shù)中進(jìn)行關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP，另一組單純TKA手術(shù)，比較兩組病人的術(shù)后失血量和術(shù)后1、2、7 d的血紅蛋白（Hb）含量變化值，結(jié)果顯示PRP組的術(shù)后平均失血量明顯低于對(duì)照組；在術(shù)后1、2、7 d PRP組Hb含量變化均明顯小于對(duì)照組，表明PRP在TKA術(shù)后可以明顯減少病人的出血量。在另一項(xiàng)研究中，40例TKA病人隨機(jī)分為兩組，17例術(shù)中注射PRP，23例未做特殊處理，術(shù)后結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PRP組術(shù)后的出血量和輸血率均明顯低于對(duì)照組，PRP組的術(shù)后疼痛和麻醉劑需求率也明顯低于對(duì)照組；術(shù)后3個(gè)月PRP組的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度明顯優(yōu)于對(duì)照組；術(shù)后12周PRP組的KSS和WOMAC評(píng)分較對(duì)照組也明顯改善，但是術(shù)后6個(gè)月，兩組之間未見(jiàn)明顯差異［44］。Ma等［45］在納入了6個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共529例TKA病人的Meta分析中發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，PRP組在TKA術(shù)后能明顯減少病人的出血量和Hb含量變化，但在輸血率、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、術(shù)后WOMAC評(píng)分和并發(fā)癥等方面與對(duì)照組未見(jiàn)明顯差異。

四、小結(jié)

目前PRP治療KOA的適應(yīng)證尚不明確，部分學(xué)者指出，對(duì)于年齡小于50歲的輕中度KOA病人，PRP的療效要優(yōu)于HA，而對(duì)于重度KOA病人，兩者臨床療效等同［21，46］。筆者通過(guò)閱讀大量基礎(chǔ)和臨床研究論文，認(rèn)為PRP治療KOA的推薦指征可能為：①臨床研究證實(shí)，對(duì)于早中期的KOA年輕（＜50歲）病人，可以建議注射PRP治療；②由于PRP價(jià)格昂貴，且性價(jià)比不高，臨床醫(yī)生應(yīng)根據(jù)病人的經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)進(jìn)行推薦，以防臨床過(guò)度使用；③盡管注射PRP相對(duì)于關(guān)節(jié)鏡手術(shù)創(chuàng)傷小，但仍是有創(chuàng)操作，應(yīng)推薦依從性高的病人應(yīng)用。

盡管PRP治療KOA取得了一定的療效，但依舊存在較多的潛在問(wèn)題。基礎(chǔ)研究證明了PRP在軟骨修復(fù)中的作用，但PRP中對(duì)軟骨細(xì)胞有保護(hù)作用的因子尚不明確。以及臨床研究雖然證實(shí)了關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP治療KOA的良好臨床效果，但是PRP的制備標(biāo)準(zhǔn)、注射次數(shù)、注射劑量、間隔時(shí)間以及評(píng)價(jià)指標(biāo)仍存在較大差異，尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。此外，大部分臨床研究的隨訪時(shí)間較短，其長(zhǎng)期療效仍不明確，這些因素可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的說(shuō)服力下降。而且PRP的療效受時(shí)間影響，相關(guān)臨床研究指出盡管PRP治療KOA具有一定的效果，但其療效隨時(shí)間的推移呈下降趨勢(shì)，在注射PRP超過(guò)6～9個(gè)月后，其緩解疼痛和改善功能的效果開(kāi)始下降，24個(gè)月后療效進(jìn)一步下降［46，47］。在不良反應(yīng)方面，盡管大部分實(shí)驗(yàn)證明PRP相較于對(duì)照組沒(méi)有增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，但部分病人在注射后會(huì)出現(xiàn)短暫的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛表現(xiàn)，且長(zhǎng)期不良影響也尚不明確。因此仍需要大量高質(zhì)量、長(zhǎng)期隨訪的臨床研究來(lái)明確PRP在KOA治療中的最佳劑量、最佳次數(shù)、不良反應(yīng)以及長(zhǎng)期效果，為臨床應(yīng)用PRP治療KOA提供更高質(zhì)量的證據(jù)。