非布司他研究現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用進(jìn)展

謝 榆，郭 峰

(江蘇省中醫(yī)院風(fēng)濕科，江蘇南京210029)

隨著社會的進(jìn)步和生活水平的提高，人們的飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了相應(yīng)的改變，痛風(fēng)的發(fā)病率也逐年增高，在我國部分地區(qū)的發(fā)病率甚至已經(jīng)達(dá)到了10%[1]。這嚴(yán)重危害了人民群眾的健康，也增加了社會醫(yī)療的負(fù)擔(dān)。

痛風(fēng)的發(fā)病基礎(chǔ)主要是高尿酸血癥。因此，如何安全、高效地降低尿酸，是治療痛風(fēng)最重要的一環(huán)。在眾多的降尿酸藥物中，2004年研發(fā)成功的非布司他使用最為廣泛，并已經(jīng)逐漸替代別嘌醇、苯溴馬隆成為臨床一線降尿酸藥物的首選[2]。

本文中，筆者將就非布司他的藥理作用、藥代動力學(xué)特點(diǎn)、制備工藝及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行總結(jié)，以期為臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)工作者提供參考。

1 非布司他的藥理作用

非布司他的化學(xué)名為2-[3-氰基-4(2-甲基丙氧基)苯基]-4-甲基-5噻唑甲酸[3](圖1)，是一種抑制劑，可通過抑制尿酸合成，降低血清中尿酸的濃度。

圖1 非布司他化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 Chemical structure of febuxostat

黃嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)是一種催化尿酸生成的酶，在尿酸的生成中發(fā)揮著重要的作用。抑制尿酸生成類的降尿酸型藥物大部分是通過抑制XO發(fā)揮作用的。非布司他可以有效結(jié)合XO中的鉬蝶呤活性位點(diǎn)，使其氧化還原態(tài)的鉬輔因子一直處于孤立狀態(tài)，進(jìn)而對XO和底物的集合產(chǎn)生抑制作用[4]。

作為基于分子結(jié)構(gòu)的XO抑制劑，非布司他對還原型和氧化型的XO都有很好的抑制作用。與別嘌醇相比，非布司他對與XO相關(guān)的鉬蝶呤有聯(lián)系的分子通道具有很好的親和性，且結(jié)構(gòu)中含有非嘌呤分子，所以是選擇性的XO抑制劑[5]。它不會與嘌呤和嘧啶代謝過程中的酶發(fā)生作用，也不會對嘧啶和嘌呤的代謝產(chǎn)生影響[6]，因此與別嘌醇相比，其降尿酸效果更強(qiáng)，且安全性更高。

2 非布司他的藥代動力學(xué)

非布司他采用口服給藥，一般每日1次。其口服吸收率約為84%，吸收程度好，但期間攝入食物或質(zhì)子泵抑制劑會在一定程度上影響藥物的吸收，不過一般并不會影響其降尿酸的效果。因此，非布司他在餐前、餐后均可服用?？诜螅溲帩舛瓤稍?.8～1.7 h后升高到最高值。當(dāng)達(dá)到40 mg或以上服用劑量時，藥物半衰期為(9.4±4.9) h[7]，該藥物劑量在40～120 mg時具有線性藥代動力學(xué)特征[8]，其藥代動力學(xué)過程見圖2。

非布司他達(dá)到穩(wěn)態(tài)時的表觀分布容積約為50 L，血漿蛋白結(jié)合率為99%。非布司他在劑量為40、80 mg的血藥最高濃度(Cmax)分別為(1 873.55±735.94)和(3 899.17±1 577.54)ng/mL[3-5]。中國健康受試者Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)表明：患者以40 mg多次服用非布司他后，達(dá)穩(wěn)態(tài)的藥代動力學(xué)參數(shù)與單次服藥相近，藥物的人體吸收程度和速率無明顯變化且之后在體內(nèi)無蓄積，但仍會存在個體差異。非布司他可通過肝臟代謝被清除，代謝方式是經(jīng)由細(xì)胞色素P450途徑和非P450酶氧化2種方式。因此，對輕度或中度肝功能損傷的患者，使用非布司他后，不會對藥代動力學(xué)特征產(chǎn)生明顯的影響，不需對其調(diào)整劑量。僅有很少含量的非布司他以原型經(jīng)尿液排出，一般不會對腎臟造成影響。因此，對輕到中度腎功能不全的患者，也不需調(diào)整對其的用藥劑量。

圖2 非布司他的藥代動力學(xué)過程Fig.2 Pharmacokinetic process of febuxostat

3 非布司他的制備工藝及研究進(jìn)展

非布司他有多種合成途徑(圖3)[9]。第1種是以4-羥基-3-硝基-苯甲醛為原料，在鹽酸羥胺和甲酸鈉回流條件下，生成4-羥基-3-硝基苯甲腈，然后與硫代乙酰胺生成4-羥基-3-硝基硫代苯甲酰胺，在乙醇回流條件下，加入2-氯乙酰乙酸乙酯成環(huán)，得到2-(4-羥基-3-硝基苯)-5-甲基噻唑- 4- 羧酸乙酯，再在堿性條件下與1-溴- 2-甲基丙烷反應(yīng)，經(jīng)過氫化、重氮化反應(yīng)，堿性水解得到目標(biāo)化合物。第2種是以4-硝基苯甲腈為原料，在加熱的二甲基亞砜(DMSO)、KCN反應(yīng)條件下，加入1-溴-2-甲基丙烷和K2CO3得到1,3-二氰基- 4-異叔丁基氧苯，然后與硫代乙酰胺生成3-氰基-4-異叔丁基氧苯硫代苯甲酰胺，在乙醇回流條件下，加入2 -氯乙酰乙酸乙酯成環(huán)，再經(jīng)過水解得到目標(biāo)化合物。第3種是以4-羥基硫代苯甲酰胺為原料，與2-溴乙酰乙酸乙酯在回流條件下進(jìn)行反應(yīng)，然后經(jīng)過甲酰化、烷基化、水解反應(yīng)得到目標(biāo)化合物。因?yàn)椴簧婕案邏?、劇毒等危險操作環(huán)節(jié)，較適合于工業(yè)化生產(chǎn)。所以，目前主要采用第3種方式進(jìn)行非布司他的藥物合成[10]。

圖3 非布司他的3種合成路線Fig.3 Three synthetic routes of febuxostat

除了經(jīng)典的合成途徑外，很多研究人員對其合成工藝提出了一定程度上的改良。如江蘇同禾藥業(yè)有限公司[11]采用三乙胺、無水MgCl2、多聚甲醛代替了反應(yīng)中的多聚磷酸、三氟乙酸、烏洛托品，改進(jìn)了甲酰化反應(yīng)步驟，提高了生產(chǎn)效率；藥源藥物化學(xué)(上海)有限公司[12]則用CuCN代替反應(yīng)中的KCN作為氰化試劑，相比之下，CuCN毒性小，提高了合成的安全性；Teijin公司[13]將Duff反應(yīng)、醚化反應(yīng)合二為一，采用一鍋法的方式進(jìn)行反應(yīng)，提高了產(chǎn)率；重慶萊美藥業(yè)股份有限公司[14]在甲?；磻?yīng)中加入了路易斯酸三氟化硼，降低了反應(yīng)條件，縮短了反應(yīng)時間，以避免腐蝕性酸的使用。由此可見，隨著非布司他在臨床上的廣泛應(yīng)用，減少合成工藝中具有強(qiáng)腐蝕性、劇毒性試劑的使用，簡化其反應(yīng)條件，進(jìn)一步提高合成收率，已經(jīng)成為非布司他合成中的熱門研究方向。

4 非布司他的臨床應(yīng)用進(jìn)展

非布司他因其強(qiáng)大的降尿酸效果及較好的安全性，在臨床應(yīng)用中越發(fā)的廣泛。多篇隨機(jī)對照研究(randomized controlled trial,RCT)[15-19]結(jié)果顯示：非布司他降尿酸效果優(yōu)于別嘌醇。楊婷等[20]以Meta分析法發(fā)現(xiàn)當(dāng)非布司他的日劑量為40、80和120 mg 時，非布司他治療組尿酸下降幅度均大于別嘌醇治療組，且具有統(tǒng)計學(xué)差異；當(dāng)非布司他治療組尿酸達(dá)標(biāo)率分別為50.7%、69.6%和79.3%時，尿酸降低隨劑量增加呈上升趨勢，且均高于別嘌醇治療組，具有統(tǒng)計學(xué)差異。但是，基于Becker等[16]以Fact研究和Schumacher等[17]以Apex研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)：預(yù)防期非布司他組的痛風(fēng)發(fā)作率顯著高于別嘌醇組，且隨著用藥劑量的上升而增加。這說明臨床使用非布司他期間須給予小劑量秋水仙堿或其他抗炎鎮(zhèn)痛藥物，以預(yù)防轉(zhuǎn)移性痛風(fēng)的發(fā)作。

除了用藥的有效性外，臨床還非常重視用藥的安全性。中國高尿酸人群攜帶HLA-B5801基因概率為11.51%[21]，遠(yuǎn)高于歐美及日本。此基因與別嘌醇致死性藥疹高度相關(guān)，因此限制了別嘌醇在我國的應(yīng)用。而非布司他目前并無致死性藥疹的報道，Bruce[22]研究發(fā)現(xiàn)：非布司他治療組的不良反應(yīng)發(fā)生率雖高于安慰劑組，但低于別嘌醇組。主要的不良反應(yīng)包括有關(guān)節(jié)痛、皮疹、腹瀉和肝功能損害等，大部分屬于輕到中度的不良反應(yīng)，停藥后可恢復(fù)，嚴(yán)重不良反應(yīng)則極為少見。因此，相較于別嘌醇，非布司他安全性更高，因而受到臨床醫(yī)生的青睞。

藥理研究發(fā)現(xiàn)：非布司他在正常用量下，24 h給予治療劑量時體內(nèi)無蓄積。動物研究中，在相當(dāng)于人體正常用量時，未發(fā)現(xiàn)生殖毒性。但當(dāng)血漿暴露量為正常用量的4倍時，動物腎臟中會存在黃嘌呤結(jié)晶沉淀和結(jié)石[23]，這說明非布司他不可被超量使用。在合并用藥方面，由于非布司他可能會導(dǎo)致硫唑嘌呤、巰嘌呤和茶堿血藥濃度的升高，所以一般禁止與這3類藥物同用，此處需要特別引起臨床的注意[24]。

除了傳統(tǒng)的安全性評估外，目前臨床還特別關(guān)注非布司他的心血管風(fēng)險。2017年11月15日，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布了非布司他的心血管風(fēng)險警告[25]，稱非布司他相較于別嘌醇增加與心臟有關(guān)的全因死亡風(fēng)險。雖然FDA公布的臨床數(shù)據(jù)中56.6%的患者中斷了治療，45%的患者失訪，屬于存在重大偏倚可能[25]。但這仍然提醒在臨床應(yīng)用過程中，需要監(jiān)測患者心血管疾病的發(fā)生，注意心血管風(fēng)險患者的預(yù)防工作，對存在高度心血管風(fēng)險的患者，用藥需要充分權(quán)衡利弊。

5 結(jié)語

由于中國人群HLA-B5801基因的廣泛存在，在非布司他上市以前，臨床醫(yī)生治療有些高尿酸血癥及痛風(fēng)有時是棘手的。尤其對于腎功能不全患者，促進(jìn)尿酸排泄藥物不能使用，別嘌醇不良反應(yīng)率高，幾乎是“無藥可用”。非布司他的上市為我國痛風(fēng)及高尿酸血癥提供了一個新的選擇，是痛風(fēng)治療史上的一個突破。

筆者期待非布司他的制備工藝能夠得到進(jìn)一步的改善，成品價格也能逐步降低，從而造福于廣大患者。同時也期待有更多規(guī)范化的臨床研究，尤其對于非布司他心血管安全性方面的問題，能夠有偏倚率更低的臨床研究報道，用以解答臨床醫(yī)生心中的疑慮。