老年血液透析患者血清同型半胱氨酸與認(rèn)知損傷相關(guān)性的臨床研究

郭一丹，田茹，羅洋

血液透析（hemodialysis，HD）患者認(rèn)知功能損傷（cognitive impairment，CI）患病率是健康社區(qū)人群的4～6倍。研究證實(shí)，年齡、教育年限、高血壓為其主要影響因素［1-2］。近年來(lái)，血清同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）增高作為動(dòng)脈粥樣硬化的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素在慢性腎臟病領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。HD患者中血清Hcy增高者可達(dá)85%～100%［3-5］。那么，HD 患者血清Hcy 升高是否與其認(rèn)知功能損傷的發(fā)生具有相關(guān)性，目前尚缺少充分的臨床證據(jù)［6］。本研究旨在對(duì)HD 患者血清Hcy 與認(rèn)知功能損傷發(fā)生的相關(guān)性進(jìn)行分析，并評(píng)估血清Hcy增高對(duì)老年HD患者CI發(fā)生的預(yù)測(cè)效能。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年1月—3月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院行血液透析患者107例，年齡60～83歲，男63例，女44例。HD 原發(fā)病分別為糖尿病腎病40例（37.4%），高血壓病35例（32.7%），慢性腎小球腎炎18例（16.8%），其他病因者14例（13.1%）。本研究方案通過(guò)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已向患者介紹試驗(yàn)內(nèi)容并簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性腎臟病5期維持性血液透析治療患者。（2）自愿配合完成神經(jīng)心理學(xué)量表。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）急性腎衰竭患者。（2）接受透析治療時(shí)間不足3 個(gè)月。（3）先天性智力障礙者或具有精神病病史者。（4）因視力障礙、聽力障礙肢體功能障礙等原因不能完成神經(jīng)心理學(xué)量表。（5）每周透析時(shí)間少于12 h。

1.2 方法

1.2.1 患者臨床相關(guān)資料 收集并記錄患者性別、年齡、受教育年限、既往病史、透析時(shí)間、尿素清除指數(shù)（Kt/V）、血常規(guī)、白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、血清Hcy 等生化指標(biāo)。血清Hcy測(cè)定應(yīng)用日本日立公司LABOSPECT 008 AS全自動(dòng)生化分析儀，采用顆粒增強(qiáng)免疫透射比濁法測(cè)定，酶法測(cè)定血清肌酐等生化指標(biāo)［9］。試劑盒、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品均為上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司配套產(chǎn)品，操作步驟嚴(yán)格按說(shuō)明書進(jìn)行。血清Hcy＞15μmoI/L定義為升高。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 對(duì)患者采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）中文版評(píng)估［7］。該量表共包括“視空間/執(zhí)行功能、命名、記憶、注意力、語(yǔ)言、抽象能力、定向力”7 個(gè)部分。評(píng)分按照蒙特利爾量表評(píng)分說(shuō)明進(jìn)行，范圍為0～30分。由經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的調(diào)查員在安靜環(huán)境下，依照蒙特利爾量表標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)語(yǔ)進(jìn)行認(rèn)知功能測(cè)評(píng)。所有測(cè)試均在行血液透析治療前30 min內(nèi)完成，耗時(shí)小于15 min。得分小于26分認(rèn)為存在認(rèn)知功能損害。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，2 組間比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的連續(xù)變量以中位數(shù)和四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。HD 患者認(rèn)知功能損害的相關(guān)危險(xiǎn)因素采用多元Logistic 回歸方法分析。繪制受試者工作特征（ROC）曲線，分析Hcy 升高對(duì)HD 患者認(rèn)知損傷發(fā)病的預(yù)測(cè)效能。以最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)的Hcy 值為最佳臨界值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 107例患者中，認(rèn)知功能正常者（正常組）37例，認(rèn)知功能損傷者（損傷組）70例，認(rèn)知功能損傷患病率為65.4%。2 組間MoCA 評(píng)分、年齡、性別、受教育年限、卒中史、心臟病史、透析時(shí)間、血紅蛋白及Hcy 水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

Tab.1 Comparison of general data between patients with different cognitive impairment groups表1 不同認(rèn)知水平的HD患者一般資料比較

2.2 HD 患者認(rèn)知功能損傷的危險(xiǎn)因素 多元Logistic 回歸分析表明，男性（女=0；男=1）與血紅蛋白水平升高是認(rèn)知功能損傷（正常=0；損傷=1）的保護(hù)因素；年齡增高、透析時(shí)間延長(zhǎng)及血清Hcy水平升高是認(rèn)知功能損傷的危險(xiǎn)因素，見表2。

2.3 Hcy 為變量對(duì)HD 患者認(rèn)知功能損傷影響的ROC 曲線及最佳臨界值評(píng)估 ROC 曲線下面積為0.711（0.611～0.811），最大約登指數(shù)對(duì)應(yīng)血清Hcy臨界值為20.65μmol/L，見圖1。血清Hcy 預(yù)測(cè)老年血液透析患者認(rèn)知功能損傷的最佳臨界值為20.65μmol/L，其敏感度為65.7%，特異度為56.8%。

3 討論

血液透析患者認(rèn)知功能障礙是影響其生活質(zhì)量和治療效果的重要因素［12］。本組HD患者認(rèn)知功能損傷總體患病率為65.4%；血清Hcy 水平升高與女性、高齡、長(zhǎng)透析齡、貧血等因素成為影響患者認(rèn)知功能損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；以血清Hcy為變量對(duì)HD患者認(rèn)知損傷診斷效能的ROC 曲線下面積為0.711（0.611～0.811），判定其發(fā)生認(rèn)知損傷血清Hcy臨界值為20.65 μmol/L。上述結(jié)果為HD 患者認(rèn)知功能損傷的防治提供了一定的臨床線索。

Fig.1 The receiver operating characteristic curve of serum Hcy for predictive efficacy of cognitive impairment in hemodialysis patients圖1 Hcy對(duì)HD患者認(rèn)知功能損傷預(yù)測(cè)效能的受試者工作曲線

Murray 等［8］通過(guò)對(duì)美國(guó)338例HD 患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估表明，不同程度的認(rèn)知功能損傷比例高達(dá)85.3%，年齡、教育程度、高血壓、糖尿病均為認(rèn)知功能損傷的獨(dú)立影響因素。本研究中HD患者認(rèn)知功能損傷患病率65.4%，略低于上述研究，其原因可能有如下幾個(gè)方面。首先，本研究中HD 患者原發(fā)病為糖尿病腎病者比例低于上述研究（37.4%vs.58.5%），由于糖尿病患者外周血管病變發(fā)生率顯著高于非糖尿病患者，故其認(rèn)知功能損傷的發(fā)生率也顯著升高；其次，本研究患者平均年齡低于上述研究［（60.9±11.6）歲vs.（79.1±12.9）歲］，由于年齡已被證實(shí)與認(rèn)知功能損傷顯著相關(guān)，因此本研究中患者暴露于認(rèn)知功能損傷危險(xiǎn)因素的時(shí)間也存在一定差異。上述差異尚有待后續(xù)大樣本研究結(jié)果給予深入評(píng)價(jià)。

此外，本研究重點(diǎn)關(guān)注了血清Hcy 升高與認(rèn)知功能損傷的相關(guān)性。既往研究顯示，血清Hcy 升高與腦血管疾病相關(guān)影響因素（年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腹圍、血壓、血糖、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇）均顯著相關(guān)［9-11］；HD 患者血清Hcy 水平升高可能與其營(yíng)養(yǎng)不良，尤其與蛋氨酸-同型半胱氨酸循環(huán)中重要輔酶如葉酸、維生素B6 和維生素B12 的缺乏有關(guān)［12-13］。本研究logistic 回歸分析結(jié)果也提示血清Hcy 升高是HD 患者認(rèn)知損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素。關(guān)于Hcy與認(rèn)知功能損傷相關(guān)聯(lián)的具體機(jī)制尚不完全清楚，有研究報(bào)道其可能機(jī)制為，Hcy作為興奮性神經(jīng)毒性物質(zhì)，其在顱內(nèi)蓄積可顯著增加神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)毒性和氧化損傷的易感性，加重神經(jīng)元損傷，進(jìn)而引起認(rèn)知功能損傷［14］。

Tab.2 Multi-Logistic regression results of risk factors for cognitive impairment in HD patients表2 HD患者認(rèn)知功能損傷危險(xiǎn)因素的多元logistic回歸分析

由于血清Hcy在動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的疾病中具有較好的預(yù)測(cè)效能［15］，本研究中還采用了ROC曲線評(píng)估了血清Hcy 對(duì)HD 患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷的預(yù)測(cè)效能。血清Hcy的ROC曲線下面積為0.711，表明Hcy 可以作為預(yù)測(cè)HD 患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生的一種指標(biāo)。判定HD 患者發(fā)生認(rèn)知功能損傷的血清Hcy 臨界值為20.65μmol/L，患者血清Hcy 大于該值時(shí)，其認(rèn)知功能損傷的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增加。該結(jié)果為篩查HD 患者認(rèn)知功能損傷提供了一種簡(jiǎn)便、可靠的方法。但是，由于結(jié)果出自單中心HD患者，可能存在一定的選擇偏倚，未來(lái)更具代表性的臨床研究有望彌補(bǔ)這一問(wèn)題。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)老年HD患者血清Hcy與其認(rèn)知功能損傷的關(guān)系進(jìn)行了橫斷面分析，結(jié)果表明，老年HD 患者中不同程度的認(rèn)知功能損傷的發(fā)生率較高；女性、高齡、長(zhǎng)透析時(shí)間、貧血及高血清Hcy水平是HD患者認(rèn)知功能損傷發(fā)生的危險(xiǎn)因素，血清Hcy水平升高可以預(yù)測(cè)此類患者腦認(rèn)知功能損傷的發(fā)生。