加尼瑞克應(yīng)用于輔助生殖的有效性和安全性的Meta分析

劉慧玲 余王梅 鄭彩霞

作者單位：324004 浙江衢化醫(yī)院藥劑科

2016年國際監(jiān)測(cè)輔助生殖技術(shù)委員會(huì)數(shù)據(jù)報(bào)告顯示，2008—2010年全球約有446萬對(duì)夫婦需要接受體外受精胚胎移植的治療，3年間增長(zhǎng)率為6.4%[1]。隨著需求患者的增多，輔助生殖技術(shù)也迅速發(fā)展。其中，誘導(dǎo)排卵(ovulation induction， OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)治療在輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)中占據(jù)重要位置[2]。促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)，一種下丘腦分泌產(chǎn)生的神經(jīng)激素，對(duì)生殖調(diào)控起重要作用。目前，包括促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH agonist，GnRH-a)和促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH，GnRH-ant)兩類GnRH類似物通過影響垂體黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)的合成和分泌，成為促排卵治療中最常選擇使用的藥物[3-4]。

醋酸加尼瑞克，GnRH-ant類藥物，在接受ART技術(shù)控制COS方案的婦女中使用。近年來，已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析比較了 GnRH-a和 GnRH-ant兩類藥物在體外受精中藥物使用時(shí)間、子宮內(nèi)膜厚度、獲得卵子數(shù)目、臨床妊娠率等有效性及包括卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)發(fā)生率等的安全性[5-6]。但較少研究比較單藥加尼瑞克與不同GnRH-a藥物及在不同人群中的療效?；诖?，本研究納入醋酸加尼瑞克輔助生殖治療的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)不同患者人群(一般接受ART患者，PCOS患者和弱反應(yīng)患者)、不同GnRH-a藥物(曲普瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林)輔助生殖過程中卵母細(xì)胞獲取數(shù)量、持續(xù)妊娠率和臨床妊娠率等有效性及嚴(yán)重OHSS發(fā)生率等安全性方面進(jìn)行Meta分析，以探討醋酸加尼瑞克在輔助生殖治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)： ①隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)；②接受COS的體外授精/試管嬰兒婦女；③試驗(yàn)組為GnRH-ant藥物加尼瑞克治療，對(duì)照組包括曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林和那法瑞林的GnRH-a類藥物治療對(duì)照；④有效性指標(biāo)為卵母細(xì)胞獲取數(shù)量、持續(xù)妊娠率和臨床妊娠率，安全性指標(biāo)為嚴(yán)重OHSS發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①未采用隨機(jī)的臨床試驗(yàn)；②未提及研究婦女類型及干預(yù)藥物的試驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)無法提取或合并的文獻(xiàn)；⑤綜述類文章。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase和The Cochrane library等英文數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限均為各數(shù)據(jù)庫建庫至2018年3月。檢索詞為：ganirelix。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)篩選和質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行，然后交叉核對(duì)，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗(yàn)性研究，再進(jìn)一步閱讀試驗(yàn)性研究的全文內(nèi)容，根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)的研究設(shè)計(jì)、納入患者、干預(yù)措施及觀察結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，選擇試驗(yàn)。并按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)(5.1.0 版)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)[7]納入研究文獻(xiàn)的質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)一致性檢驗(yàn)結(jié)果采用相應(yīng)的數(shù)據(jù)合并方法。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P≥ 0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若各研究結(jié)果間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。數(shù)值型變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)作為效應(yīng)值，分類變量采用比值比(odds ratio，OR)以及 95% 置信區(qū)間(95%CI)反映有效率的組間差別。最后以漏斗圖分析是否存在潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選與納入

最初共檢索到文獻(xiàn)1 062篇，經(jīng)閱讀文題、摘要及全文進(jìn)行逐層篩選后，最終有13篇文獻(xiàn)[8-20]納入研究，文獻(xiàn)篩選流程見圖 1。納入研究的基本信息見表 1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)特征及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)明確，樣本量較充分。采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1.0 對(duì)RCT 文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示納入的13項(xiàng)RCT中1項(xiàng)[19]隨機(jī)方法描述未提及，3項(xiàng)[13,19]為盲法描述不清晰，1項(xiàng)[22]為未采用盲法分組；所有研究中對(duì)有無退出或失訪病例均有記錄，且其中11項(xiàng)研究對(duì)藥物不良反應(yīng)有文字描述，故本研究納入的13項(xiàng)試驗(yàn)

的質(zhì)量等級(jí)較好。

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1獲卵數(shù)

11篇文獻(xiàn)[9-11,13-20]報(bào)告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療COS后獲得卵母細(xì)胞的數(shù)量，共有患者3 701例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間存在異質(zhì)性(I2=87%，P<0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示加尼瑞克較GnRH-a類藥物可顯著降低獲卵數(shù)，差別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.94，P<0.001)。亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療接受ART和弱反應(yīng)的患者可降低獲卵數(shù)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.48，P<0.001；MD=-0.37，P=0.008)；而PCOS患者獲卵數(shù)降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.84，P=0.05)，見圖 2。

加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比對(duì)獲卵數(shù)影響的Meta分析結(jié)果見表2，加尼瑞克較布舍瑞林、那法瑞林可顯著降低獲卵數(shù)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.24，P=0.005；MD=-1.70，P<0.001)，與曲普瑞林、亮丙瑞林相比差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 不同治療人群獲卵數(shù)的Meta分析森林圖

表2 不同GnRH-a藥物獲卵數(shù)、持續(xù)和臨床妊娠率及嚴(yán)重OHSS發(fā)生率的Meta 分析

2.3.2持續(xù)妊娠率

11篇文獻(xiàn)[9-23]報(bào)告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療后患者的持續(xù)妊娠率，共有患者3 851例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示加尼瑞克與GnRH-a類藥物相比，持續(xù)妊娠率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94，P=0.22)；亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療接受ART的一般患者和PCOS患者療效降低，但均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.94，P=0.24；RR=0.96，P=0.71)，見圖3。

圖3 不同治療人群持續(xù)妊娠率的 Meta 分析森林圖

加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比對(duì)持續(xù)妊娠率影響的Meta分析結(jié)果見表2，加尼瑞克較曲普瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林相比對(duì)患者持續(xù)妊娠率影響均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.3.3臨床妊娠率

11篇文獻(xiàn)[9-23]報(bào)告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療患者的臨床妊娠率，共有患者3 701例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示加尼瑞克與GnRH-a類藥物相比，對(duì)患者臨床妊娠率降低，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.91，P=0.05)；亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療可降低弱反應(yīng)患者的的臨床妊娠率，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.71，P=0.05)，見圖4。

圖4 不同治療人群臨床妊娠率的 Meta 分析森林圖

加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比患者臨床妊娠率影響的Meta分析結(jié)果見表2，加尼瑞克較曲普瑞林、布舍瑞林可顯著降低臨床妊娠率(RR=0.76，P=0.002；RR=0.73，P=0.04)，與那法瑞林、亮丙瑞林相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.4 安全性分析

11篇文獻(xiàn)[9-23]報(bào)告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療患者后不良事件的發(fā)生，其中嚴(yán)重OHSS的發(fā)生對(duì)患者后續(xù)治療影響較大。以嚴(yán)重OHSS發(fā)生率進(jìn)行Meta分析，共有患者3 827例。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=0%，P=0.58)，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示加尼瑞克與GnRH-a類藥物相比，可顯著降低患者嚴(yán)重OHSS發(fā)生率(RR=0.54，P=0.001)；亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療可降低一般患者的嚴(yán)重OHSS發(fā)生率，且具有顯著性差異(RR=0.55，P=0.001)，見圖5。加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比患者臨床妊娠率影響的Meta分析結(jié)果見表2，加尼瑞克較那法瑞林可顯著降低患者嚴(yán)重OHSS的發(fā)生率，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=0.54，P=0.01)，與曲普瑞林、布舍瑞林亮和丙瑞林相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖5 不同治療人群嚴(yán)重OHSS發(fā)生率的 Meta 分析森林圖

2.5 敏感性分析和發(fā)表偏倚分析

通過逐一剔除單項(xiàng)研究的方法觀察該研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響。如對(duì)加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療患者后嚴(yán)重OHSS發(fā)生率進(jìn)行敏感性分析，分別剔除權(quán)重最大的研究[20]和權(quán)重最小的研究[8]，并將固定模型轉(zhuǎn)變?yōu)殡S機(jī)效應(yīng)模型，重新進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，與未剔除前的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論一致證明其結(jié)果較為穩(wěn)定。采用Rev Man 5.3 軟件繪制漏斗圖，以不良事件嚴(yán)重OHSS發(fā)生率指標(biāo)繪制漏斗圖(圖6)，結(jié)果顯示，各項(xiàng)研究在漏斗圖的兩側(cè)分布較均勻，提示發(fā)表偏倚可能性較小。

圖6 加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療后嚴(yán)重OHSS發(fā)生率的漏斗圖

3 討論

OI和COS作為ART的重要內(nèi)容之一，其中常用的促排卵藥物除了GnRH-a和GnRH-A外還包括克羅米芬、芳香化酶抑制劑等，另外還有一些其他促排卵輔助藥物，如口服避孕藥、二甲雙胍、多巴胺受體激動(dòng)劑等[4]，這些藥物的合理、適度使用可提高女性的受孕幾率，并有效地控制促排卵并發(fā)癥的發(fā)生[21]。輔助生殖藥物治療方案中COS方案的推薦方案包括GnRH-a長(zhǎng)方案、GnRH-a短方案、GnRH-a超短方案、GnRH-a超長(zhǎng)方案和GnRH-A方案。長(zhǎng)期以來，GnRH-a長(zhǎng)方案作為體外受精及胚胎移植過程中COS的標(biāo)準(zhǔn)方案使用，但臨床實(shí)際治療中Gn用量大、用藥時(shí)間長(zhǎng)、OHSS發(fā)生率高，以及治療費(fèi)用高等的弊端日益顯現(xiàn)[22]，故包括加尼瑞克的GnRH-A方案開始應(yīng)用于臨床。

基于本次Meta分析研究結(jié)果，我們認(rèn)為，與GnRH-a長(zhǎng)方案相比，COS患者接受加尼瑞克治療后臨床懷孕率和卵母細(xì)胞獲取數(shù)量降低；但不良反應(yīng)嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即降低有效性，但安全性良好。從不同類型患者來看，一般患者接受加尼瑞克治療后卵母細(xì)胞獲取數(shù)量減少，而不良反應(yīng)嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率降低也具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即降低有效性，但安全性良好；多囊卵巢癥患者接受加尼瑞克治療后有效率無明顯改變，且不良反應(yīng)的發(fā)生率的顯著無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即不影響有效性和安全性；而卵巢弱反應(yīng)性患者接受加尼瑞克治療后臨床懷孕率降低有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即降低有效性。從不同GnRH-a類藥物角度來看，與曲普瑞林長(zhǎng)方案相比，接受加尼瑞克治療后患者臨床懷孕率和卵母細(xì)胞獲取數(shù)量降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不良反應(yīng)嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即可能有效性降低，但安全性良好；與亮丙瑞林長(zhǎng)方案相比，接受加尼瑞克治療后患者繼續(xù)妊娠率、臨床懷孕率和卵母細(xì)胞獲取數(shù)量均無顯著改變，不良反應(yīng)嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即可能不影響有效性和安全性；與布舍瑞林長(zhǎng)方案相比，接受加尼瑞克治療后患者臨床懷孕率降低，不良反應(yīng)嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率的改變無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即可能降低有效性；與那法瑞林長(zhǎng)方案相比，接受加尼瑞克治療后患者嚴(yán)重卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生率亦降低，即安全性良好。

綜上，本研究提示從藥物安全性、有效性角度，一般患者和PCOS患者接受ART時(shí)可選用加尼瑞克用于COS，但能否全面替代長(zhǎng)期以來使用的長(zhǎng)方案還需要更多研究證據(jù)來驗(yàn)證。