血清胰島素樣生長因子-1與糖尿病合并甲狀腺疾病的相關(guān)性*

閆園園，魏劍芬，李世超，王寶鐲

華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科(河北唐山 063000)

內(nèi)分泌系統(tǒng)中最常見的兩類疾病就是糖尿病和甲狀腺疾病。近年來，人民生活水平逐步提高，這兩種疾病的發(fā)病率逐年升高。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年，糖尿病患者總?cè)丝趯⑸仙?億左右[1]。據(jù)報道我國甲狀腺疾病患者己超過2億[2]，而且近年來我國甲狀腺癌的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，特別是沿海地區(qū)，甲狀腺癌已成為增長速度最快的惡性腫瘤之一[3]。近年來，各種研究表明糖尿病患者出現(xiàn)甲狀腺功能異常的概率高于普通人群，糖尿病和甲狀腺疾病這兩種疾病相關(guān)共存，并且相互影響加重彼此病情的進(jìn)展。胰島素樣生長因子-1(IGF-1)有48%的氨基酸序列與胰島素同原，是第二強(qiáng)大的天然肽，具有與胰島素相似的降血糖作用[4]，同時IGF-1與促甲狀腺激素(TSH)共同促進(jìn)碘的攝取及有機(jī)化，因而具有刺激甲狀腺功能的作用。因此我們研究了糖尿病合并不同類型甲狀腺疾病患者血清IGF-1 的差異，探討其在糖尿病合并甲狀腺疾病的發(fā)病過程中作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科2017年8月至2018年5月住院的2型糖尿病患者190例，依據(jù)甲狀腺功能及甲狀腺彩超結(jié)果分組情況如下，觀察組(糖尿病合并甲狀腺疾病)：(1)A組為糖尿病合并甲亢患者；(2)B組為糖尿病合并甲減患者；(3)C組為糖尿病合并甲狀腺結(jié)節(jié)患者。對照組：單純糖尿病患者。

依據(jù)患者癥狀、甲狀腺超聲、甲狀腺功能、糖耐量實驗等檢查結(jié)果納入研究對象。糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；甲狀腺疾病診斷依據(jù)甲功七項、甲狀腺彩超及甲狀腺ECT進(jìn)行診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)(1)近3個月有嚴(yán)重心腦血管、肝、腎或合并其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精祌病患者；(2)近1個月有糖尿病酮癥酸中毒等急性代謝紊亂的患者；(3)惡性腫瘤、妊娠、哺乳期患者；(4)存在感染致體溫升高患者。

1.2 檢測方法 所有研究對象禁食12 h以上，于清晨抽取肘靜脈血5 mL，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖、餐后血糖；采用自動生化檢測儀測定空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2hPPG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)；運(yùn)用化學(xué)發(fā)光法檢測血清IGF-1水平、空腹胰島素(Fins)、餐后2 h胰島素(2hPins)、空腹C肽(FC)、餐后2 hC肽(2hPC)、三碘甲腺原氨酸(T3)、甲狀腺素(T4)、TSH、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)；采用乳膠增強(qiáng)免疫抑制法測定糖化血紅蛋白(HbA1C)。胰島素抵抗指數(shù)(IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(U/mL)/22.5。上述生化指標(biāo)的測定均由檢驗科專業(yè)人員進(jìn)行質(zhì)控。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況的比較 各組性別構(gòu)成差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，女性患者合并甲狀腺疾病比男性患者多。各組間年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；各組糖尿病合并甲狀腺疾病患者的病程均長于單純糖尿病患者，以B組最長，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)；B組的體質(zhì)指數(shù)(BMI)水平高于A組、C組及對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)。見表1。

2.2 各組檢驗指標(biāo)的比較 各組間FPG、2hPPG、FC、2hPC差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；各組間HbA1C、TC、TG、HDL、LDL差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。各組間2hPins差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；各組間TPOAb、TgAb差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過單因素方差分析各組間甲狀腺功能的指標(biāo)，結(jié)果顯示各組間T3、T4、FT3、FT4、TSH差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。經(jīng)正態(tài)檢驗分析，各組間TSH呈非正態(tài)分布，故進(jìn)行秩和檢驗，結(jié)果顯示組間TSH差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

項目A組(n=40)B組(n=50)C組(n=50)對照組(n=50)P值性別(例)0.000 男10122432 女30382618年齡(歲)55.850±16.36856.240±11.98456.660±10.75150.860±15.1440.139糖尿病病程(年)14.400±6.311?△16.640±6.843?11.780±6.377?△5.140±2.8140.000BMI(kg/m2)26.300±4.143△30.160±2.771?26.597±3.524△26.325±3.5950.000

*與對照組比較P=0.000；△與B組比較P=0.000

指標(biāo) A組(n=40)B組(n=50)C組(n=50)對照組(n=50)P值FPG(mmol/L)9.37±2.559.04±2.1210.16±3.038.95±2.070.0862hPPG(mmol/L)14.93±4.7114.58±3.9616.61±5.1416.31±5.020.260Fins(uIU/mL)14.34(12.58,16.76)?△12.30(7.10,18.38)8.08(5.555,14.938)9.78(5.213,14.075)0.0402hPins(uIU/mL)30.90(17.08,42.66)58.48(25.59,71.65)41.21(24.625,60.028)39.50(27.963,55.678)0.147FC(ng/mL)2.47±0.90 2.88±1.103.33±2.72 2.91±1.910.4132hPC(ng/mL)5.79±3.346.12±3.516.52±4.256.32±2.940.864IR5.92(4.79,7.49)?△4.49(2.46,8.58)3.23(1.946,8.216)3.59(1.714,6.110)0.380HbA1C(%)7.93±1.12 11.54±1.89?△▲8.58±1.638.60±1.750.000TG(mmol/L)1.45±0.72?△4.09±1.10?△▲2.90±1.442.21±1.480.000TC(mmol/L)4.41±1.149.67±3.54?△▲5.08±1.295.10±0.970.000HDL(mmol/L)1.21±0.341.89±0.39?△▲1.11±0.511.21±0.620.000LDL(mmol/L)3.02±0.96△1.94±0.70?▲2.39±1.27?3.10±1.390.000TgAb(IU/mL)190.00(101.75,337.85)?△200.00(137.00,397.50)?△98.62(11.980,197.925)?10.07(10.050,10.090)0.000TPOAb(IU/mL)38.86(6.92,65.76)?△5.19(5.14,7.26)△▲5.38(5.220,9.965)5.28(5.170,7.545)0.001T3(nmol/L)4.17±2.98?△1.39±0.531.60±0.571.53±0.260.000T4(nmol/L)148.22±62.92?△75.32±29.11?92.02±26.2585.35±19.200.000TSH(uU/mL)0.02(0.01,0.05)?△5.87(4.32,7.80)?△▲1.93(1.09,2.88)1.65(1.20,2.35)0.000FT3(pmol/L)12.49±7.67?△ 2.54±1.50?△▲4.88±2.524.39±0.590.000FT4(pmol/L)43.78±32.39?△10.26±5.11?△▲15.61±2.1915.60±1.800.000

*與對照組比較P<0.05；△與C組比較P<0.05；▲與A組比較P<0.05

2.3 血清IGF-1在糖尿病合并不同類型甲狀腺疾病患者的比較 各組間IGF-1差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。將IGF-1進(jìn)行組間多重檢驗，結(jié)果顯示 A組(118.875±55.281)、B組(145.700±66.852)的IGF-1均低于C組(186.590±85.360)、對照組(184.524±81.581)μg/L，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 IGF-1與各組指標(biāo)的相關(guān)性分析 將各組的指標(biāo)與血清IGF-1進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示IGF-1與年齡、糖尿病病程、BMI、T3、T4、FT3、FT4、TgAb、HDL呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，IGF-1與FPG、2hPPG、Fins、IR呈正相關(guān)(P<0.05)。見表3。

2.5 糖尿病合并甲狀腺疾病相關(guān)因素的非條件二分類logistic回歸分析 以均衡檢驗中具有統(tǒng)計學(xué)意義的因素，性別、糖尿病病程、BMI、HbA1C、Fins、IR、TC、TG、HDL、LDL、TPOAb、TgAb、IGF-1為自變量，以是否為糖尿病合并甲狀腺疾病為因變量，進(jìn)行非條件二分類logistic回歸分析，結(jié)果顯示IGF-1、IR、Fins與糖尿病合并甲狀腺疾病相關(guān)。見表4。

3 討論

糖尿病及甲狀腺疾病是目前最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾患，已有多項研究證實甲狀腺疾病與糖尿病有相關(guān)性，糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致機(jī)體分解代謝紊亂，體內(nèi)甲狀腺激素分泌異常，直接影響甲狀腺結(jié)構(gòu)及功能，因此糖尿病患者發(fā)生甲狀腺疾病的人數(shù)是正常人群的數(shù)倍[5]，有數(shù)據(jù)表明12.5%～16.0%的 2 型糖尿病患者伴發(fā)甲狀腺功能異常[6]，李麗芳等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者中，甲狀腺疾病的患病率隨病程的增加而增加。本研究表明糖尿病合并甲狀腺疾病的病程均長于單純糖尿病患者(P<0.05)。美國糖尿病協(xié)會指南建議[8]：T1DM 患者甲狀腺自身免疫性疾病發(fā)病率高，他們必須每年控制甲狀腺疾病，對于 T2DM 患者，美國甲狀腺協(xié)會的指導(dǎo)方針建議對成年人進(jìn)行每5年一次的頻繁測試，至少進(jìn)行35年以上。

表3 影響血清IGF-1水平的因素分析

表4 影響糖尿病合并甲狀腺疾病因素的非條件二分類logistic回歸

甲狀腺功能減退癥將改變糖尿病患者的血糖和糖尿病前期的血脂特征, 并將加劇糖尿病的病程[9]，本研究中糖尿病合并甲減患者的HbA1C高于單純糖尿病患者(P<0.05)。糖尿病合并甲減的患者，葡萄糖經(jīng)胃腸緩慢吸收, 延緩葡萄糖的利用, 久而久之形成胰島素抵抗增加，血糖控制更差。本研究也發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并甲減患者的TG、TC、HDL均高于單純糖尿病患者(P<0.05)。有研究[10]也證實了這一點，T2DM合并甲狀腺功能減退患者具有較高的總膽固醇和高密度脂蛋白水平，并且T2DM合并甲減患者經(jīng)過4～6周左旋甲狀腺素替代治療后，血脂水平得到改善。

研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗在甲狀腺結(jié)節(jié)形成中起到重要作用[10]，胰島素和胰島素生長因子 (IGFs) 可以增加細(xì)胞有絲分裂的作用，IGF-1 和 IGF-2/insulin 信號通路已被證明調(diào)節(jié)和表達(dá)甲狀腺基因，通過這種方式，胰島素抵抗參與甲狀腺細(xì)胞增殖和甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)病[11]。本研究IR與IGF-1呈正相關(guān)(P<0.05)，即胰島素抵抗越嚴(yán)重，血清IGF-1水平越高。本研究還發(fā)現(xiàn)血清IGF-1與FPG、2hPPG、Fins呈正相關(guān)，說明血清IGF-1與胰島素抵抗和高糖毒性密切相關(guān)。裴薇等[12]研究也表明糖尿病患者機(jī)體于高糖狀態(tài)，甲狀腺濾泡細(xì)胞的能量利用障礙，致碘泵功能障礙，因此糖尿病的高糖狀態(tài)對甲狀腺功能有直接影響。

本研究結(jié)果提示糖尿病合并甲減患者 BMI明顯高于單純糖尿病患者(P<0.05)；BMI與血清 IGF-I水平存在負(fù)相關(guān)(P<0.05)，即BMI越高血清IGF-1越低，我們知道甲狀腺功能減低患者會出現(xiàn)乏力、膝蓋以下水腫等臨床癥狀，BMI較高，而本研究已證明糖尿病合并甲狀腺功能減低患者IGF-1較低，故BMI與IGF-1的關(guān)系可能與合并甲狀腺疾病相關(guān)。

糖尿病和甲狀腺疾病的共同病理生理基礎(chǔ)是因為兩者都屬于免疫系統(tǒng)疾患[13]，甲狀腺疾病和糖尿病兩者之間的橋梁是自身免疫性甲狀腺炎。本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病合并甲狀腺疾病患者TgAb均高于單純糖尿病患者(P<0.05)，而且血清IGF-1與TgAb呈負(fù)相關(guān)，即TgAb越高，血清IGF-1水平越低，糖尿病合并甲狀腺疾病患者TPOAb高于單純糖尿病患者，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且血清IGF-1與TPOAb無關(guān)，血清IGF-1與FT3、FT4、T3、T4呈負(fù)相關(guān)。甲狀腺與 GH/IGF-1軸之間的關(guān)系是雙向的[14]，在自身免疫性甲狀腺疾病患者中，甲狀腺激素調(diào)節(jié)IGF-1 和 IGFBP3 的合成和(或)分泌，另一方面，IGF-1 和 IGF-1R 在自身免疫方面起著重要作用，在Martin等[15]實驗中發(fā)現(xiàn)，在GD 患者中，有較高的 FT3和TgAb, 對應(yīng)較低血清IGF-1水平，血清IGF-1沒有受TPOAb (P=0.367)影響。本研究與上述研究結(jié)果一致。甲狀腺疾病臨床實踐指南 (2012) 和美國臨床內(nèi)分泌協(xié)會建議[8]定期檢測糖尿病患者的甲狀腺激素，對甲狀腺的診斷及治療尤為重要，甲狀腺功能減低是糖尿病患者前期的重要危險因素。

綜上所述，IGF-1、IR、Fins與糖尿病合并甲狀腺疾病的獨(dú)立相關(guān)因素。其中低水平IGF-1、嚴(yán)重的胰島素抵抗、較高的空腹胰島素可參與糖尿病合并甲狀腺及疾病的發(fā)生率。故臨床上對于低水平IGF-1、嚴(yán)重的胰島素抵抗、較高的空腹胰島素的糖尿病患者應(yīng)足夠重視，定期檢查甲狀腺功能及甲狀腺彩超。隨著近年來分子生物學(xué)及其研究方法的發(fā)展，尤其是人類基因子計劃的最終完成，有望提出用IGF-1 為新靶點治療糖尿病合并甲狀腺疾病，但其療效評價尚待深入研究。由于本研究樣本量有限，且為住院患者中選取，尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行前瞻性的研究。