白細(xì)胞介素與子宮內(nèi)膜異位癥的相關(guān)性研究進(jìn)展

陳亞慧 王琳 王亞楠 周燕 董燕 孫琳

[摘要]?子宮內(nèi)膜異位癥是育齡期女性的常見病和難治病，發(fā)病率不斷升高。子宮內(nèi)膜異位癥是指子宮內(nèi)膜組織在子宮腔以外部位生長，常引起慢性盆腔疼痛、盆腔粘連、痛經(jīng)，甚至導(dǎo)致不孕癥。子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生與慢性炎癥密切相關(guān)，細(xì)胞因子和趨化因子等慢性炎癥因子參與這一過程，并可能調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞。多項(xiàng)研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥與慢性炎癥因子白細(xì)胞介素（interleukin，IL）密切相關(guān)。本文對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制及IL在其發(fā)生發(fā)展過程中的作用的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞]?子宮內(nèi)膜異位癥；白細(xì)胞介素；炎癥反應(yīng)

[中圖分類號(hào)]?R711.71??????[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]?A??????[DOI]?10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.030

子宮內(nèi)膜異位癥為婦科的常見病[1]，是指子宮腔外的子宮內(nèi)膜組織生長，異位子宮內(nèi)膜組織由腺體、基質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、神經(jīng)和血管組成，持續(xù)性盆腔疼痛、盆腔粘連及不孕癥是其主要臨床表現(xiàn)，嚴(yán)重影響女性的身心健康和生活質(zhì)量[1-2]。大量研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥與炎癥、免疫、遺傳、激素、環(huán)境等因素密切相關(guān)[3-5]。目前，子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制尚不明確，存在子宮內(nèi)膜種植學(xué)說等多種假說，已被廣泛接受的是月經(jīng)逆行理論，即脫落的子宮內(nèi)膜隨月經(jīng)逆流種植在腹腔內(nèi)；但并非所有月經(jīng)逆行女性均會(huì)罹患子宮內(nèi)膜異位癥，必然有其他因素參與該疾病的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程，誘導(dǎo)的免疫和炎癥可能是其中因素之一[1，6]。研究表明，子宮內(nèi)膜在種植過程中可能激活局部免疫反應(yīng)，免疫反應(yīng)不足以消除子宮內(nèi)膜異位病變，從而吸引巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、細(xì)胞毒性T細(xì)胞等多種炎癥細(xì)胞；同時(shí)被募集到病灶的炎癥細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、IL-6、腫瘤壞死因子-α（tumor?necrosis?factor-α，TNF-α）等多種炎癥因子；這些炎癥因子依次反作用于炎癥細(xì)胞，使更多的炎癥細(xì)胞被募集[5，7-8]。此外，這些炎癥因子可改變腹膜和盆腔原有環(huán)境，形成新的炎癥微環(huán)境，進(jìn)一步促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位病灶的生長、植入、浸潤和遷移[7]。Jiang等[9]研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹水樣本中的IL-6、IL-37水平高于對(duì)照組，這些細(xì)胞因子可作為診斷子宮內(nèi)膜異位癥的生物標(biāo)志物。Kokot等[10]研究證實(shí)，與有良性婦科疾病但無子宮內(nèi)膜異位癥患者及健康女性受試者相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的IL-1β、IL-6水平顯著升高；與Ⅲ期子宮內(nèi)膜異位癥患者比較，Ⅳ期患者的血清IL-6水平顯著升高，表明炎癥因子與子宮內(nèi)膜異位癥存在相關(guān)性，其表達(dá)水平可能是子宮內(nèi)膜異位癥侵襲性或嚴(yán)重程度的潛在標(biāo)志。

1??IL-1與子宮內(nèi)膜異位癥

IL-1是先天免疫和炎癥反應(yīng)的中心介質(zhì)，主要由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，包括IL-1α和IL-1β兩種分子形式[7]。IL-1β通過其受體促進(jìn)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，其生物學(xué)作用包括圍炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)和宿主防御；目前已在多種慢性炎癥性疾病中觀察到IL-1β的過度表達(dá)[11]。多項(xiàng)研究表明，IL-1可加重子宮內(nèi)膜異位癥病變是通過IL-1β作用于子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞實(shí)現(xiàn)的。Kokot等[10]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清IL-1β水平明顯高于健康受試者，表明IL-1β與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展過程密切相關(guān)。子宮內(nèi)膜異位癥上皮細(xì)胞IL-1β的表達(dá)與更嚴(yán)重的深部性交困難顯著相關(guān)[12]。IL-1β可誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated?protein?kinase，MAPK）的信號(hào)激酶胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（extracellular?signal-regulated?kinase，ERK）、p38和c-Jun氨基末端激酶（c-Jun?N-terminal?kinase，JNK）的激活，促進(jìn)環(huán)氧化酶-2（cyclooxygenase?2，COX-2）的表達(dá)[13-14]。COX-2是前列腺素（prostaglandin，PG）E2合成的限速酶，可被有絲分裂原、促炎癥細(xì)胞因子、生長因子、腫瘤促進(jìn)劑和細(xì)菌毒素誘導(dǎo)，增加COX-2及其衍生PGE2的生成，調(diào)節(jié)人子宮內(nèi)膜異位癥基質(zhì)細(xì)胞的存活、遷移和侵襲[15]。另有研究指出子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌病患者的PGE2和PGF2α水平較高，分別與陰道痛覺過敏和痛經(jīng)嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[7]。

2??IL-6與子宮內(nèi)膜異位癥

IL-6是子宮內(nèi)膜異位癥中的促炎癥細(xì)胞因子和血管生成因子之一，可由表皮細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞表達(dá)，在機(jī)體免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)及組織修復(fù)過程中起重要作用[9，15-16]。正常情況下，IL-6水平相對(duì)較低；當(dāng)發(fā)生促免疫反應(yīng)事件時(shí)，IL-6水平急劇增加[17-18]。Jiang等[9]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清和腹腔液中的IL-6水平高于無子宮內(nèi)膜異位癥女性。Mosbah等[19]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平隨子宮內(nèi)膜異位癥嚴(yán)重程度的增加而顯著增加。

3??IL-8與子宮內(nèi)膜異位癥

IL-8不僅是中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞趨化活性的趨化因子，還是一種有效的血管生成劑[20]。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、在位和異位子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞是IL-8的主要來源[16]。IL-8可能與異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、侵襲、著床和增殖等子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生發(fā)展全過程相關(guān)，推測IL-8可能通過刺激活化的T細(xì)胞中的Fas配體細(xì)胞凋亡、抑制中性粒細(xì)胞凋亡，保護(hù)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞免于凋亡[20-21]。Mihalyi等[22]研究指出，與對(duì)照組相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者和輕度子宮內(nèi)膜異位癥患者的血漿IL-6、IL-8等水平均有所升高；且在中重度子宮內(nèi)膜異位癥患者中，血漿IL-6、IL-8、超敏C反應(yīng)蛋白等水平明顯高于對(duì)照組。

4??IL-33與子宮內(nèi)膜異位癥

IL-33是IL-1家族的促炎癥細(xì)胞因子，通過生長刺激表達(dá)基因2刺激骨髓和淋巴細(xì)胞；功能性的IL-33被釋放到細(xì)胞外環(huán)境，可特異性與生長刺激表達(dá)基因2受體結(jié)合，招募髓樣分化蛋白88和轉(zhuǎn)錄因子，通過細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)引發(fā)炎癥反應(yīng)[23-24]。Ono等[25]研究顯示，巨噬細(xì)胞的吞噬能力隨IL-33的作用而降低，IL-33刺激的巨噬細(xì)胞無法清除異位子宮內(nèi)膜，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生，推測IL-33可能是子宮內(nèi)膜異位病變的M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)劑。

5??IL-10與子宮內(nèi)膜異位癥

IL-10是一種免疫抑制細(xì)胞因子，可通過自分泌調(diào)節(jié)。IL-10的受體由IL-10Rα和IL-10Rβ組成，其中IL-10Rβ的表達(dá)相對(duì)廣泛，而IL-10Rα僅局限于白細(xì)胞和淋巴器官，在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、CD4+和CD8+?T細(xì)胞、樹突細(xì)胞、B細(xì)胞和肥大細(xì)胞中的表達(dá)水平特別高[26]。研究表明，IL-10及其受體通過直接抑制抗原呈遞細(xì)胞的功能，抑制抗原特異性T細(xì)胞的激活或分化。研究發(fā)現(xiàn)，與健康女性相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者血清中的IL-10水平升高[27]。IL-10與自然殺傷細(xì)胞中的IL-10β受體結(jié)合，激活I(lǐng)L-10/Janus激酶1/轉(zhuǎn)錄激活因子3（signal?transducer?and?activator?transcription?3，STAT3）級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中磷酸化的STAT3同源二聚體在數(shù)秒內(nèi)易位至細(xì)胞核，激活靶基因的表達(dá)[28]。Yang等[26]研究推測，子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞和巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)中的IL-10和轉(zhuǎn)化生長因子-β可能是子宮內(nèi)膜異位癥患者殺傷相關(guān)細(xì)胞因子分泌減少、自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒性降低的原因，表明在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病過程中，局部免疫微環(huán)境在損害自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的抗子宮內(nèi)膜異位癥免疫中起關(guān)鍵作用。Sipak-?szmigiel等[4]研究發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢惡性腫瘤患者血清、腹膜液中IL-10和TNF-α水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Crispim等[29]研究發(fā)現(xiàn)，區(qū)分卵巢惡性腫瘤和子宮內(nèi)膜異位癥的臨界值為12.56pg/ml，當(dāng)IL-10血清濃度大于臨界值時(shí)，卵巢惡性腫瘤可能性更大。綜上，IL-10的血清濃度有可能成為區(qū)分子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢惡性腫瘤的標(biāo)志物[4，29]。

6??IL-37與子宮內(nèi)膜異位癥

IL-37是固有炎癥反應(yīng)的天然抑制因子，可抑制促炎癥細(xì)胞因子的分泌[30]。研究表明，IL-37在異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜中高表達(dá)，可能通過調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[31]。Fan等[32]研究顯示，與無子宮內(nèi)膜異位癥女性相比，子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清IL-37水平顯著升高，血清IL-37鑒別子宮內(nèi)膜異位癥的敏感度和特異性分別為81.48%和83.33%，推測IL-37可能在子宮內(nèi)膜異位癥的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，血清IL-37水平有望成為子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)志物。IL-37可降低促炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制固有免疫和適應(yīng)性免疫功能，其抑制促炎癥細(xì)胞因子的作用可能是通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear?factor-κB，NF-κB）介導(dǎo)的[5]。Kaabachi等[30]對(duì)NF-κB的激活進(jìn)行量化，發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中核轉(zhuǎn)錄因子-κB的DNA結(jié)合活性較對(duì)照組顯著升高，NF-κB活化與腹腔液中IL-37mRNA的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，提示IL-37可能抑制子宮內(nèi)膜異位癥患者NF-κB的活化，抑制免疫功能[5，30，33]。

7??其他IL與子宮內(nèi)膜異位癥

其他IL的表達(dá)也在子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)生變化。IL-17A是一種由輔助性T細(xì)胞（helper?T?cell，Th?cell）17產(chǎn)生的細(xì)胞因子。IL-17A可能通過血管內(nèi)皮生長因子和IL-8介導(dǎo)的途徑增強(qiáng)病變的血管化，還可通過誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位病變產(chǎn)生趨化因子來募集免疫細(xì)胞，從而在促進(jìn)炎癥反應(yīng)方面發(fā)揮關(guān)鍵作用[34]。子宮內(nèi)膜異位癥患者的血清和腹膜中Th2細(xì)胞因子水平明顯高于無疾病受試者。IL-4是主要的Th2細(xì)胞因子，具有抗炎作用，研究表明IL-4在晚期子宮內(nèi)膜異位癥患者中顯著增加[35]。綜上，IL-4在子宮內(nèi)膜異位癥的病理和生理學(xué)中起重要作用。

綜上，慢性炎癥在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，炎癥細(xì)胞因子在促生長、黏附、侵襲、子宮內(nèi)膜異位癥、促纖維化等方面也具有關(guān)鍵作用，IL是引起各種急慢性炎癥和免疫反應(yīng)的重要介質(zhì)，在子宮內(nèi)膜異位癥入侵和種植過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

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