合并腎動脈狹窄的高血壓病患者血炎性因子水平的變化及意義

鄭斌 吳錚 李文錚

腎動脈狹窄（renal artery stenosis，RAS）常合并存在于高血壓病患者，不僅引起或加重高血壓，而且增加心血管不良事件發(fā)生率，增加患者死亡風險[1-4］。有研究顯示，高血壓病患者中約15%合并有RAS，65歲以上人群中約6.8%合并有RAS[1，5］。合并RAS的患者多預(yù)后不良，其機制不明[2-4］。有研究顯示，RAS大鼠血中炎性因子水平增加[6］。進一步觀察合并有RAS的高血壓病患者，發(fā)現(xiàn)RAS患者腎靜脈某些炎性因子水平亦增加[7］。另有研究顯示，炎性因子與死亡風險相關(guān)[8］。因此，炎性因子可能不僅是RAS的伴隨現(xiàn)象，更可能介導(dǎo)了心血管不良事件發(fā)生率的增加。臨床研究未能證實血運重建治療RAS的意義[9-11］。本研究推測，合并RAS的患者，體內(nèi)炎性反應(yīng)增加，炎性因子水平升高，可能是RAS患者心血管不良事件發(fā)生率和死亡風險增加的機制，也可能是血運重建治療中疏忽的環(huán)節(jié)。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入2016年6月至2017年12月來首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院就診的207例高血壓病患者，其中包括RAS患者32例及非RAS患者175例，按照患者年齡、性別、糖尿病、冠心病作1∶4配對，共有160例患者入選，分為RAS組（32例）和非RAS組（128例）。納入標準：年齡≥60歲，高血壓病患者。排除標準：（1）入院前2周服用他汀類藥物；（2）伴有發(fā)熱、急性冠狀動脈綜合征、心力衰竭或感染；（3）合并結(jié)構(gòu)性心臟??；（4）合并心房顫動；（5）血清肌酸酐＞110 μmol/L。

1.2 腎動脈多普勒超聲

腎動脈多普勒超聲檢查采用Philips iU22 G4（美國飛利浦公司）或GE Logiq E9（美國通用公司）超聲儀完成檢查。RAS診斷標準（符合1條及以上）：（1）腎動脈血流速度峰值/腹主動脈血流速度峰值≥3.5；（2）腎動脈血流速度峰值≥200 cm/s；（3）腎動脈閉塞[12］。應(yīng)用該標準可以準確診斷直徑狹窄≥60%的RAS患者[12］。估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）以CKDEPI公式計算[13］。

1.3 檢測指標

所有患者經(jīng)肘靜脈采血，用乙二胺四乙酸抗凝，離心后-80°C狀態(tài)下貯存。血漿白細胞介素-6（interlukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平采用市售酶聯(lián)免疫試劑盒（美國貝克曼庫爾特公司）測定，超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）采用市售顆粒增強免疫透射比濁法試劑盒（德賽診斷系統(tǒng)上海有限公司）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行分析。數(shù)據(jù)首先經(jīng)過正態(tài)性檢驗，非正態(tài)分布資料經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后再經(jīng)正態(tài)性檢驗。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數(shù)資料以例（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。對可能的自變量和因變量作Spearman相關(guān)系數(shù)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有患者臨床特征

160例入選患者中，有RAS患者32例（左側(cè)RAS 13例，右側(cè)RAS 14例，雙側(cè)RAS 5例），冠心病患者99例。兩組患者年齡、性別、冠心病比例、糖尿病比例、高血壓病史、入院時血壓情況、肌酸酐水平、eGFR水平、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、左心房內(nèi)徑、左心室內(nèi)徑、左心室射血分數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。RAS組患者服用氯吡格雷比例顯著高于非RAS組患者（50.0%比22.7%，P=0.004），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。非RAS組與RAS組白細胞計數(shù)[（6.1±1.4）×109/L比（6.3±1.4）×109/L，P=0.681］、中性粒細胞比例[（60.9±7.3）%比（60.4±11.3）%，P=0.841］、淋巴細胞比例[（30.2±7.1）%比（29.6±9.5）%，P=0.778］比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（圖1）。

表1 所有患者臨床特征

圖1 兩組患者白細胞計數(shù)、中性粒細胞比例、淋巴細胞比例比較 A.兩組患者白細胞計數(shù)比較；B.兩組患者中性粒細胞比例比較；C.兩組患者淋巴細胞比例比較

2.2 兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較

兩組患者hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均呈非正態(tài)分布，非RAS組與RAS組hs-CRP[0.94（0.43，2.10）mg/L比1.28（0.48，2.46）mg/L，P=0.373］及TNF-α[16.95（8.37，44.15）pg/ml比12.90（5.62，37.52）pg/ml，P=0.370］水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；RAS組患者IL-6水平顯著高于非RAS組患者[4.75（3.42，8.41）pg/ml比3.70（2.32，5.50）pg/ml，P=0.033］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖2）。兩組患者hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后均呈正態(tài)分布，非RAS組與RAS組lg hs-CRP值[（0.01±0.49）比（0.07±0.43），P=0.490］和lg TNF-α值[（1.21±0.58）比（1.12±0.56），P=0.427］比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；RAS組患者lg IL-6值顯著高于非RAS組[（0.71±0.30）比（0.59±0.28），P=0.026］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖3）。

圖2 兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者hs-CRP水平比較；B.兩組患者TNF-α水平比較；C.兩組患者IL-6水平比較

圖3 兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較；B.兩組患者lg TNF-α值比較；C.兩組患者lg IL-6比較

2.3 非冠心病患者與冠心病患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較

非冠心病患者（61例）與冠心病患者（99例）hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平均呈非正態(tài)分布，hs-CRP[1.02（0.53，2.10）mg/L比0.94（0.43，2.26）mg/L，P=0.769］及TNF-α[11.70（5.50，40.85）pg/ml比18.00（7.50，44.90）pg/ml，P=0.121］水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；冠心病患者IL-6水平顯著高于非冠心病患者[4.10（2.70，7.10）pg/ml比3.30（2.15，5.20）pg/ml，P=0.006］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖4）。經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后上述數(shù)據(jù)均呈正態(tài)分布，lg hs-CRP值[（0.02±0.44）比（0.02±0.50），P=0.947］和lg TNF-α值[（1.14±0.45）比（1.23±0.63），P=0.360］比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；冠心病患者lg IL-6值顯著高于非冠心病患者[（0.67±0.30）比（0.52±0.26），P=0.002］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖5）。

圖4 非冠心病患者（61例）與冠心病患者（99例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者hs-CRP水平比較；B.兩組患者hs-CRP水平比較TNF-α水平比較；C.兩組患者IL-6水平比較

圖5 非冠心病患者（61例）與冠心病患者（99例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較；B.兩組患者lg TNF-α值比較；C.兩組患者lg IL-6值比較

2.4 冠心病患者中非RAS組患者與RAS組患者情況比較

冠心病患者中非RAS組患者與RAS組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較冠心病患者中，非RAS組患者（78例）與RAS組患者（21例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均呈非正態(tài)分布，hs-CRP[0.91（0.41，1.84）mg/L比1.42（0.48，2.68）mg/L，P=0.329］及TNF-α[21.40（8.46，45.50）pg/ml比13.60（6.10，36.85）pg/mL，P=0.255］水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；RAS組患者IL-6水平顯著高于非RAS組患者[5.50（3.80，9.72）pg/ml比3.90（2.58，7.02）pg/ml，P=0.033］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖6）。兩組患者hs-CRP、TNF-α以及IL-6水平經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后均呈正態(tài)分布，lg hs-CRP值[（-0.003±0.50）比（0.10±0.49），P=0.397］和lg TNF-α值[（1.26±0.64）比（1.12±0.62），P=0.386］比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）；RAS組患者lg IL-6值顯著高于非RAS組患者[（0.79±0.30）比（0.63±0.29），P=0.032］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（圖7）。

圖6 冠心病患者中非RAS組患者（78例）與RAS組患者（21例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者hs-CRP水平比較；B.兩組患者TNF-α水平比較；C.兩組患者IL-6水平比較

圖7 冠心病患者中非RAS組患者（78例）與RAS組患者（21例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較；B.兩組患者lg TNF-α值比較；C.兩組患者lg IL-6值比較

2.5 非冠心病患者中非RAS組患者與RAS組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較

非冠心病患者中非RAS組患者（50例）與RAS組患者（11例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平均呈非正態(tài)分布，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換后呈正態(tài)分布。兩組患者hs-CRP、TNF-α、IL-6水平及l(fā)g hs-CRP、lg TNF-α、lg IL-6值比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05，圖8～9）。

圖8 非冠心病患者中非RAS組患者（50例）與RAS組患者（11例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平比較 A.兩組患者hs-CRP水平比較；B.兩組患者TNF-α水平比較；C.兩組患者IL-6水平比較

圖9 非冠心病患者中非RAS組患者（50例）與RAS組患者（11例）hs-CRP、TNF-α、IL-6水平對數(shù)值比較 A.兩組患者lg hs-CRP值比較；B.兩組患者lg TNF-α值比較；C.兩組患者lg IL-6值比較

2.6 單、雙側(cè)RAS患者與對照患者lg IL-6值比較

單側(cè)RAS患者（27例）lg IL-6值和與之配對的非RAS患者（對照患者，108例）比較[（0.79±0.26）比（0.59±0.28），P=0.001］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。雙側(cè)RAS患者（5例）lg IL-6值與對照患者（20例）比較[（0.31±0.15）比（0.55±0.29），P=0.068），差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雙側(cè)RAS患者lg IL-6值顯著低于單側(cè)RAS患者[（0.31±0.15）比（0.79±0.26，P＜0.001］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.7 hs-CRP、TNF-α、IL-6水平與SYNTAX評分相關(guān)性分析

160例患者中有41例患者（其中RAS患者11例）于研究期間作了冠狀動脈造影檢查。根據(jù)造影結(jié)果進行SYNTAX評分。進一步作Spearman雙變量相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，hs-CRP或lg hs-CRP與SYNTAX評分無相關(guān)性；TNF-α或lg TNF-α與SYNTAX評分無相關(guān)性；而lg IL-6值與SYNTAX評分呈正相關(guān)（r=0.334，P=0.033）。RAS患者（11例）SYNTAX評分顯著高于非RAS患者（30例）[19.00（11.00，30.50）分比8.00（5.75，16.25）分，P=0.045］，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

既往有研究提示合并RAS的患者體內(nèi)炎性反應(yīng)增加，發(fā)現(xiàn)在動脈狹窄側(cè)腎靜脈內(nèi)多種炎性因子水平增加[7］。本研究通過配對分析，發(fā)現(xiàn)RAS患者外周靜脈血IL-6水平增加，提示炎性反應(yīng)在RAS患者可能不局限在腎，而是全身多系統(tǒng)受累。雖然本研究未就可能機制進行探討，但結(jié)合目前研究結(jié)果，分析可能機制如下：合并RAS可能是體內(nèi)動脈粥樣硬化負荷較重的表現(xiàn)。研究者曾經(jīng)對冠心病患者進行多因素分析，發(fā)現(xiàn)除了年齡、高血壓病和血清肌酸酐以外，合并卒中或間歇性跛行是同時合并RAS與否的重要標志[14］。另外，部分RAS可致腎缺血。腎缺血時，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活，IL-6可作為血管緊張素的下游環(huán)節(jié)，介導(dǎo)對組織的炎性反應(yīng)[6，15］。目前認為，動脈粥樣硬化在很大程度上是一種炎性疾病。炎性反應(yīng)促進粥樣硬化斑塊病變進展，IL-6在動脈粥樣硬化炎性機制中的上游環(huán)節(jié)起作用。考慮到IL-6在動脈粥樣硬化疾病中的作用地位，針對IL-6的治療可能會對RAS患者有益[16］。

RAS患者的死亡風險增加，其中主要是心血管病風險增加，而炎性反應(yīng)在冠心病的病理機制中占有重要作用[1-4，16］。本研究同時對入選的冠心病患者血炎性因子水平進行了分析，發(fā)現(xiàn)冠心病患者血IL-6水平較非冠心病患者增加，并且合并RAS的冠心病患者較非RAS冠心病患者血IL-6水平進一步增加。所以，本研究進一步分析了血IL-6水平與冠狀動脈造影SYNTAX評分的關(guān)系。結(jié)果顯示，入選患者血IL-6水平與冠狀動脈造影SYNTAX評分呈正相關(guān)。RAS、IL-6與冠心病三者之間可能不只是伴隨關(guān)系，還可能存在因果關(guān)系。SYNTAX評分與患者預(yù)后相關(guān)。已有研究顯示SYNTAX評分越高，患者未來的死亡風險越高[17］。本研究分析，體內(nèi)IL-6水平增加或可部分解釋RAS患者的死亡風險增加。雖然RAS組患者氯吡格雷服用比例較高，但這并不能解釋RAS組患者體內(nèi)炎性因子的變化。

本研究將單側(cè)RAS和雙側(cè)RAS合并分析，發(fā)現(xiàn)RAS患者血IL-6水平升高。但單側(cè)RAS和雙側(cè)RAS的病理機制不同[18］。在單側(cè)RAS患者中，腎素-血管緊張素-醛固酮激活，促進血管張力增加和交感神經(jīng)興奮，而腎功能可因?qū)?cè)腎的代償而維持正常；而在雙側(cè)RAS患者中，因雙側(cè)腎均受累而致水鈉潴留，致血壓升高。本研究將單側(cè)和雙側(cè)RAS患者分別分析發(fā)現(xiàn)，與對照患者相比，雙側(cè)RAS患者的lg IL-6值無顯著升高，但單側(cè)RAS患者的lg IL-6值顯著高于對照患者；單側(cè)RAS患者的lg IL-6值顯著高于雙側(cè)RAS患者，提示在雙側(cè)RAS患者中，IL-6水平似乎并不增加?？赡艿臋C制是因水鈉潴留稀釋了血液中的炎性因子水平。但雙側(cè)RAS患者在本研究中僅有5例，所以還有待進一步增加樣本量進行分析。

本研究發(fā)現(xiàn)，與非RAS組高血壓患者相比，RAS組患者血IL-6水平及對數(shù)值顯著增加；且血IL-6水平及對數(shù)值與冠狀動脈SYNTAX評分呈正相關(guān)。這提示，RAS患者體內(nèi)炎性因子水平增加，或可部分解釋與RAS相關(guān)的死亡率增加。