手術(shù)前后白蛋白與球蛋白比值變化對結(jié)腸癌預(yù)后的評估價值

李生平 周業(yè)江

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科（四川瀘州646000）

結(jié)腸癌是世界范圍內(nèi)第三大惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國位居消化道腫瘤的前列，已成為我國乃至全球惡性腫瘤患者死亡的主要因素之一［1］。既往諸多研究證實，腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)與腫瘤的發(fā)生發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)，系統(tǒng)性炎癥指標(biāo)白蛋白球蛋白比值（albumin?to?globulin ratio，AGR）、白介素?8、C?反應(yīng)蛋白等可用于評估預(yù)后［2?4］。其中AGR 是生化檢查中常見的指標(biāo)，因其簡單易得、經(jīng)濟實用，可用于腫瘤患者病情監(jiān)測和預(yù)后評估［5］。多篇文獻提出低水平的AGR 往往提示結(jié)腸癌患者預(yù)后較差。但目前這些文獻大多數(shù)研究都集中在探討術(shù)前AGR 水平，而對于術(shù)后AGR 水平與結(jié)腸癌預(yù)后相關(guān)性卻鮮見報道。本文通過回顧性研究215 例結(jié)腸癌患者臨床病理資料，旨在探討手術(shù)前后AGR水平動態(tài)變化對結(jié)腸癌預(yù)后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月至2013年6月于西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科收治的結(jié)腸癌手術(shù)患者215 例。男110 例，女105 例，年齡25～79 歲，平均（58.43±17.32）歲。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次診斷為結(jié)腸癌并行根治性切除術(shù)，術(shù)前未放化療；（2）術(shù)后病理學(xué)證實為結(jié)腸癌；（3）一般臨床資料齊全，研究指標(biāo)無缺失。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）曾患有急慢性肝病或腎臟病史；（2）術(shù)前接受長期免疫抑制治療、患有自身免疫性疾病或感染性疾?。唬?）合并嚴(yán)重心肺等疾患并成為隨訪期間死亡的首要原因。

1.3 研究方法 收集患者術(shù)前一周內(nèi)和術(shù)后第一次化療前外周血生化檢查，記錄白蛋白和總蛋白數(shù)值，并計算AGR，計算公式為白蛋白/（總蛋白?白蛋白）。同時觀察患者一般臨床病理資料，包括性別、年齡、腫瘤組織學(xué)分級、侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期、術(shù)前CEA。

1.4 術(shù)后隨訪 隨訪方式采用術(shù)后門診復(fù)查聯(lián)合電話隨訪的方式，收集患者的生存情況及死亡時間等資料。術(shù)后2年內(nèi)每3 個月隨訪一次，第3年起每6 個月復(fù)查一次，隨訪截止日期為2018年6月，在此期間死亡者取完全數(shù)據(jù)，尚存活者為刪失數(shù)據(jù)?？偵鏁r間（OS）定義為手術(shù)后第1 天至患者死亡日期或截止日期。到隨訪截止日期為止，215 例隨訪患者中50 例患者死亡。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)行統(tǒng)計學(xué)分析。術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 之間相關(guān)性評估采用Pearson 相關(guān)分析。手術(shù)前后AGR與結(jié)腸癌臨床病理特征關(guān)系用獨立樣本t檢驗。ROC 曲線下面積和約登指數(shù)確定術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 各自分組的最佳截點。采用Kaplan?Meier法計算5年生存率，各組間生存率比較采用Log?rank 檢驗。分析影響預(yù)后的危險因素時采用COX回歸模型。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 相關(guān)性 收集215 例結(jié)腸癌患者的臨床病理資料。術(shù)前AGR 水平為1.39± 0.29，術(shù)后AGR 水平為1.50 ± 0.34。運用Pearson相關(guān)分析研究術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 相關(guān)性時，結(jié)果表明術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 呈低度正相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（r=0.305，P＜0.000 1，圖1）。

圖1 結(jié)腸癌患者術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 相關(guān)性分析Fig.1 Correlation between the pre and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）in patients with colon cancer

2.2 術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 與臨床病理特征之間的差異性比較 術(shù)前的AGR 表達水平在結(jié)腸癌的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中具差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.040，P=0.022），在侵犯深度上差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1），并且臨床分期越晚、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、侵犯深度越深的患者AGR 值越低。而術(shù)后AGR 在患者的臨床病理特征之間表達差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。

表1 術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 與結(jié)腸癌臨床病理特征之間的相關(guān)性Tab.1 Relationships between the pre?and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）and clinical features in patients with colon cancer ±s

表1 術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 與結(jié)腸癌臨床病理特征之間的相關(guān)性Tab.1 Relationships between the pre?and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）and clinical features in patients with colon cancer ±s

臨床病理特征性別男（n=110）女（n=105）年齡（歲）＜60（n=111）≥60（n=104）侵犯深度T1?2（n=78）T3?4（n=137）分化程度低分化（n=83）中?高分化（n=132）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移否（n=101）是（n=114）臨床分期I～II（n=88）III～IV（n=127）術(shù)前CEA（ng/mL)＜5（n=117）≥5（n=98）術(shù)前AGR 1.38±0.30 1.41±0.27 1.38±0.28 1.41±0.30 1.49±0.26 1.34±0.29 1.35±0.28 1.42±0.29 1.44±0.28 1.35±0.29 1.46±0.26 1.35±0.30 1.36±0.27 1.43±0.30 P 值0.504 0.424＜0.000 1 0.063 0.022 0.040 0.074術(shù)后AGR 1.49±0.34 1.51±0.34 1.53±0.33 1.47±0.35 1.51±0.36 1.50±0.33 1.51±0.37 1.50±0.32 1.51±0.36 1.50±0.32 1.53±0.30 1.49±0.36 1.50±0.33 1.51±0.34 P 值0.647 0.215 0.812 0.773 0.786 0.505 0.837

2.3 術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 的最佳截點及分組以癌癥特異性死亡為終點，術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR評估患者生存情況的ROC 曲線見圖2、3。術(shù)前AGR 的ROC 曲線下面積為0.635，當(dāng)術(shù)前AGR 為1.23，Youden 指數(shù)達到最大值（0.273），此時靈敏性、特異性分別為54.0%和73.3%；故將1.23 作為術(shù)前AGR 最佳截點，將患者分為術(shù)前高AGR 組（AGR≥1.23，n=144）和術(shù)前低AGR 組（AGR＜1.23，n=71）。術(shù)后AGR 的ROC 曲線下面積為0.648，當(dāng)術(shù)后AGR 為1.42，Youden 指數(shù)達到最大值（0.463），此時靈敏性、特異性分別為70%和76.4%。故將1.42 作為術(shù)后AGR 最佳截點，將患者分為術(shù)后高AGR 組（AGR≥1.42，n=140）和術(shù)后低AGR 組（AGR＜1.42，n=75）。將術(shù)前、術(shù)后AGR聯(lián)合分析，按術(shù)前AGR 及術(shù)后AGR 各自最佳截點，將215 例患者進一步分為3 個組，分別為術(shù)前和術(shù)后AGR 均高組（術(shù)前AGR≥1.23 合并術(shù)后AGR≥1.42，n=90）、術(shù)前或術(shù)后AGR 高組（術(shù)前AGR≥1.23 合并術(shù)后AGR＜1.42 或術(shù)前AGR＜1.23合并術(shù)后AGR≥1.42，n=78）、術(shù)前和術(shù)后AGR 均低組（術(shù)前AGR＜1.23 合并術(shù)后AGR＜1.42，n=47）。聯(lián)合分析術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 的曲線下面積為0.715，優(yōu)于單獨使用術(shù)前AGR 或術(shù)后AGR分組，見圖4。

圖2 術(shù)前AGR 對患者預(yù)后價值評估的ROC 曲線圖Fig.2 ROC curves of preoperative albumin globulin ratio（AGR）for survival status

圖3 術(shù)后AGR 對患者預(yù)后價值評估的ROC 曲線圖Fig.3 ROC curves of postoperative albumin globulin ratio（AGR）for survival status

圖4 術(shù)前?術(shù)后AGR 對患者預(yù)后價值評估的ROC 曲線圖Fig.4 ROC curves of the combination of pre and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）for survival status

2.4 各分組的生存時間比較 術(shù)前高AGR 組、術(shù)前低AGR 組的術(shù)后5年生存率分別為81.3%和67.7%，行Log?rank 檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1），見圖5。術(shù)后高AGR 組、術(shù)后低AGR組的術(shù)后5年生存率分別為80.7%和69.3%，行Log?rank 檢驗，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.047），見圖6。聯(lián)合分析術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 評估患者預(yù)后時，術(shù)前和術(shù)后AGR 均高組、術(shù)前或術(shù)后AGR高組及術(shù)前和術(shù)后AGR 均低組的術(shù)后5年生存率分別為86.7%、78.2%、55.3%，行Log?rank 檢驗，差異亦具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1），見圖7。

圖5 術(shù)前高AGR 與低AGR 組患者生存曲線比較Fig.5 Comparison of survival curves between preoperative high AGR and low AGR groups

2.5 影響結(jié)腸癌患者預(yù)后的單因素、多因素分析 將可能影響結(jié)腸癌患者預(yù)后的臨床病理因素行單因素回歸分析，結(jié)果表明臨床分期、侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前CEA、術(shù)前和術(shù)后低AGR 是影響患者預(yù)后的危險因素。將單因素分析有統(tǒng)計學(xué)價值的變量納入多因素分析結(jié)果表明，臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)前CEA、術(shù)前和術(shù)后低AGR 是影響患者預(yù)后的獨立危險因素，見表2。

圖6 術(shù)后高AGR 組與低AGR 組患者生存曲線比較Fig.6 Comparison of survival curves between high AGR group and low AGR group after operation

圖7 術(shù)前?術(shù)后AGR 各亞組生存曲線比較Fig.7 Comparison of survival curves of pre?post AGR subgroups

3 討論

目前主流觀點認(rèn)為，腫瘤的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等是影響結(jié)腸癌術(shù)后生存時間的危險因素［6］。然而僅憑上述指標(biāo)往往難以闡釋眾多臨床問題，即使部分患者處于腫瘤早期，在根治性切除術(shù)后仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移［7］。筆者推測可能存在其它潛在因素影響著患者預(yù)后。因此，在臨床工作中搜尋更為有效的指標(biāo)預(yù)測結(jié)腸癌預(yù)后很有必要。

許多腫瘤的發(fā)生來自感染或炎癥長期刺激。腫瘤微環(huán)境中的炎癥細胞可通過釋放炎癥細胞因子、活性介質(zhì)，促進腫瘤細胞的惡變、侵襲和轉(zhuǎn)移過程［8］。AGR，即白蛋白與球蛋白的比值關(guān)系，與兩者密切相關(guān)。眾所周知，球蛋白包括C?反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣蛋白A、補體C3、銅藍蛋白等。研究報道［9］球蛋白等急性時相蛋白表達能上調(diào)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，加速炎癥進程，反過來抑制免疫細胞的活性，進而促進腫瘤的生長。而白蛋白作為體內(nèi)各種生化代謝分子的載體，在炎癥與免疫中亦起到重要作用。一方面，白蛋白與腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)有關(guān)，低蛋白血癥暗示著患者營養(yǎng)不良、機體免疫下降及防御能力減弱［10］。另一方面，白蛋白還與慢性炎癥有關(guān)，腫瘤組織及相關(guān)炎癥細胞通過釋放IL?4、IL?6 等促炎因子影響白蛋白在肝細胞合成從而降低白蛋白水平［11?12］，促進腫瘤遷移、擴散和微血管生成［13］。由此可見，低白蛋白血癥和高球蛋白血癥（即低水平的AGR）提示炎性反應(yīng)增強、腫瘤免疫的低下，打破原有的平衡狀態(tài)，表現(xiàn)出促腫瘤生長的作用。因此筆者認(rèn)為在圍手術(shù)期若積極采取糾正低蛋白血癥、營養(yǎng)支持等措施，可能對改善患者AGR 的狀態(tài)、抗腫瘤免疫功能有重要的臨床價值。

表2 影響結(jié)腸癌單因素預(yù)后的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of survival rate of patients with colon cancer

本次研究證實了術(shù)前AGR 與結(jié)腸癌的臨床病理特征及生存預(yù)后存在一定關(guān)系，是評估腫瘤預(yù)后重要指標(biāo)，這與LI 等［14］研究的結(jié)論較為一致。腫瘤患者機體的炎癥與免疫狀態(tài)應(yīng)是動態(tài)變化的過程，對術(shù)前、術(shù)后AGR 動態(tài)檢測可能更能反映促腫瘤炎癥與抗腫瘤免疫間平衡的轉(zhuǎn)化。本研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后AGR 與結(jié)腸癌生存率密切相關(guān)，術(shù)后低AGR 患者生存率更差。因此術(shù)后AGR 可能與術(shù)前AGR 同樣是判斷結(jié)腸癌預(yù)后的有用指標(biāo)。然而關(guān)于術(shù)后低AGR 導(dǎo)致結(jié)腸癌不良預(yù)后相關(guān)機制尚不清楚，可能與殘瘤效應(yīng)、術(shù)后應(yīng)激及并發(fā)癥等帶來的免疫抑制或過度炎癥有關(guān)［15?16］。為了進一步探討術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 在結(jié)腸癌預(yù)后的評估價值，筆者還分析術(shù)前AGR與術(shù)后AGR相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)術(shù)前AGR 與術(shù)后AGR 僅呈低度正相關(guān)，這可能與兩者在手術(shù)前后降低的機制不同有關(guān)。因此筆者推測將術(shù)前AGR、術(shù)后AGR 結(jié)合用于預(yù)測結(jié)腸癌預(yù)后可能更加有效。本研究中證實術(shù)前AGR和術(shù)后AGR 結(jié)合的曲線下面積為0.715，優(yōu)于單獨使用術(shù)前AGR 或術(shù)后AGR。215 例患者中術(shù)前和術(shù)后AGR 均低組結(jié)腸癌患者生存率最低，并且單因素及多因素分析顯示術(shù)前AGR 和術(shù)后低AGR 是影響結(jié)腸癌預(yù)后的獨立危險因素。

綜上，本研究最突出的意義在于從炎癥反應(yīng)和腫瘤免疫角度搜尋影響結(jié)腸癌患者生存時間的危險因素，初步證實了術(shù)前AGR 和術(shù)后AGR 均是判斷結(jié)腸癌預(yù)后的重要指標(biāo)。筆者對手術(shù)前后AGR 的動態(tài)監(jiān)測有助于及時了解機體的免疫狀態(tài)，評估腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險及制定個體化治療方案。然而本研究僅為回顧性臨床研究，存在樣本量較小、單中心研究等情況，并且缺乏相關(guān)基礎(chǔ)實驗的支撐。今后將進一步改進實驗方案，開展相關(guān)工作。