莪術(shù)油注射液治療輪狀病毒性腸炎的療效及安全性Meta分析

王 璐 ，唐少文 ，徐 航 ，葛衛(wèi)紅 △

（1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 南京 210008； 2.中國(guó)藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 3.南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，江蘇 南京 211166）

輪狀病毒（RV）感染是5歲以下兒童嚴(yán)重脫水性胃腸炎的主要原因，盡管早已開始進(jìn)行輪狀病毒疫苗的接種，但低收入國(guó)家仍然有每年大于50萬人死于輪狀病毒感染[1]。我國(guó)在輪狀病毒感染相關(guān)發(fā)病率仍很高，每年有1 210萬例發(fā)生[2]。及時(shí)補(bǔ)充由嘔吐和腹瀉所丟失的水和電解質(zhì)是臨床治療輪狀病毒腸炎常用和有效的方法，在口服補(bǔ)液基礎(chǔ)上佐以藥物治療，可防止電解質(zhì)紊亂，一定程度上可抑制病毒的增殖[3]。近年來，中藥治療輪狀病毒腸炎取得了一定的進(jìn)展，且不良反應(yīng)小，如莪術(shù)油注射液治療輪狀病毒腸炎多有報(bào)道。本研究中基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)目前莪術(shù)油注射液治療輪狀病毒腸炎的效果進(jìn)行Meta分析，以期為輪狀病毒腸炎的治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

文獻(xiàn)檢索與管理：以“莪術(shù)油注射液／輪狀病毒性腸炎”為關(guān)鍵詞檢索 CNKI，CBM，WanFang Data，VIP 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索策略為“莪術(shù)油注射液”or“莪術(shù)油”and(“利巴韋林”or“病毒唑”或“三氮唑核苷”)and(“輪狀病毒性腸炎”or“病毒性腸炎”or“腹瀉”)。檢索時(shí)間自數(shù)據(jù)庫(kù)收錄至2017年8月。文獻(xiàn)采用NoteExpress 2進(jìn)行管理。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)PICOS原則構(gòu)建納入標(biāo)準(zhǔn)。研究對(duì)象患有輪狀病毒性腸炎；干預(yù)措施為莪術(shù)油注射液；對(duì)照措施為利巴韋林注射液；臨床結(jié)局指標(biāo)至少包括有效率；研究類型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；中文文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表；數(shù)據(jù)不完整，且聯(lián)系作者未能獲??；存在明顯設(shè)計(jì)錯(cuò)誤。

文獻(xiàn)篩選與評(píng)價(jià)：由2名研究者獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目、摘要和全文，依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，并交叉核對(duì)，如有分歧由雙方討論決定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按改良 Jadad量表[4－5]評(píng)分法進(jìn)行，1～3分為低質(zhì)量，4～7 分為高質(zhì)量。

1.2 數(shù)據(jù)提取與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

根據(jù)研究目的編制文獻(xiàn)信息提取表，提取內(nèi)容包括文獻(xiàn)基本信息、研究對(duì)象信息、治療措施、結(jié)局指標(biāo)和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)等。采用Excel軟件構(gòu)建信息錄入系統(tǒng)，兩組有效率的差異采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）及95%可信區(qū)間（95%CI）表示。將結(jié)果輸入 RevMan5.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用 χ2檢驗(yàn)和 P值分析各研究間的異質(zhì)性，并用 I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大小，以判斷多個(gè)研究結(jié)果的總體效應(yīng)是否一致，若效應(yīng)一致（P ＞0.1，I2＜50%），則采用固定效應(yīng)模型分析，反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)個(gè)別文獻(xiàn)分析結(jié)果進(jìn)行定性描述。發(fā)表偏倚采用Egger′s檢驗(yàn)，P＜0.05為存在發(fā)表偏倚；當(dāng)存在發(fā)表偏倚時(shí)，采用剪補(bǔ)法（trim and fill method）對(duì)結(jié)果進(jìn)行修正，并基于貼補(bǔ)后的漏斗圖估計(jì)合并效應(yīng)量的真實(shí)值。發(fā)表偏倚評(píng)估及剪補(bǔ)法均采用STATA 12.0軟件完成。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

通過關(guān)鍵詞檢索，共檢索到文獻(xiàn)969篇，其中CBM 175篇，WanFang 195篇，CNKI 228篇，VIP 370篇，PubMed 1篇。通過 NoteExpress軟件及手工排除重復(fù)文獻(xiàn)457篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)173篇，通過閱讀全文，再排除不相關(guān)文獻(xiàn)327篇，最終納入12篇文獻(xiàn)，1 176例患者（干預(yù)組622例，對(duì)照組554例）。納入研究的患者一般情況見表1，其中有10篇文獻(xiàn)[6 －7，9－12，14－17]區(qū)分了男女性別，6 篇文獻(xiàn)[6，8，10－11，14，16]匯報(bào)了合并用藥，9 篇文獻(xiàn)[7－14，17]匯報(bào)了療程。12 篇RCT Jadad量表質(zhì)量評(píng)價(jià)得分為2～3分，其中3篇文獻(xiàn)[9，15,17]為 0 分，1 篇文獻(xiàn)[13]為 1 分，6 篇文獻(xiàn)[7－8，10－12，16]為 2 分，2 篇文獻(xiàn)[6，14]為 3 分，詳見表 2。

表1 納入文獻(xiàn)的一般情況

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)分(分)

圖1 基于有效率的Meta分析森林圖

2.2 Meta分析結(jié)果

有效率：納入12篇文獻(xiàn)均報(bào)道了有效率，異質(zhì)性檢驗(yàn)分析顯示，12項(xiàng)研究不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.27，I2＝0.18）。采用固定效應(yīng)模型分析，合并分析結(jié)果顯示干預(yù)組有效率高于對(duì)照組[RR＝1.29，95%CI(1.22，1.36）]，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.000 01）。詳見圖 1。

圖2 剪補(bǔ)法評(píng)估后所得漏斗圖（圖中方塊表示剪補(bǔ)后增加的2個(gè)點(diǎn)）

其他結(jié)局指標(biāo)：文獻(xiàn)[15]詳細(xì)報(bào)道了干預(yù)組大便性狀恢復(fù)天數(shù)為 3.51 d，無嘔吐 2.20 d，大便次數(shù)正常2.10 d，發(fā)熱恢復(fù)正常（36 ～ 37.3 ℃ ）2.05 d；對(duì)照組大便性狀恢復(fù) 5.52 d，無嘔吐 3.7 d，大便次數(shù)正常 4.85 d，發(fā)熱恢復(fù)正常（36 ～37.3 ℃）4.85 d。

不良反應(yīng)：文獻(xiàn)[8]報(bào)道莪術(shù)油注射液與氨芐青霉素聯(lián)用時(shí)出現(xiàn)1例皮疹，但并不明確皮疹是由莪術(shù)油注射液引起。文獻(xiàn)[11]報(bào)道，莪術(shù)油注射液滴注過程中出現(xiàn)患兒哭鬧，面色潮紅，減慢滴速后緩解。

2.3 發(fā)表偏倚檢驗(yàn)

發(fā)表偏倚評(píng)估顯示，納入12個(gè)研究存在一定的發(fā)表偏倚（t＝3.69，P ＝0.004）。經(jīng)剪補(bǔ) 2 個(gè)研究后再進(jìn)行 Meta 分析，結(jié)果顯示，RR＝1.232，95%CI(1.150，1.320)，Q ＝21.040，df＝13，P ＝0.072，詳見圖 2。說明剪補(bǔ)前后均提示干預(yù)組有效率高于對(duì)照組，表明相關(guān)性結(jié)論穩(wěn)定、可靠。

3 討論

20世紀(jì)70年代，國(guó)外研究證明，病毒性腸炎主要病原為輪狀病毒，多見于小兒秋季腹瀉[18]。嬰幼兒時(shí)期，因兒童消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟，胃酸和消化酶分泌少，機(jī)體防御功能差，血清免疫球蛋白和腸道分泌型IgA均較低，易患輪狀病毒性腸炎。以往基層醫(yī)生多用頭孢菌素預(yù)防感染，不僅療效不理想，還會(huì)給患者帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[19]。

莪術(shù)油注射液是中藥莪術(shù)精加工而成，具有見效快、療效好、經(jīng)濟(jì)方便、不良反應(yīng)小的優(yōu)點(diǎn)[20]。莪術(shù)性溫，味苦、辛，可行氣破血、消積止痛。莪術(shù)油的主要成分分為多種倍半萜類，包括莪術(shù)醇、吉馬酮、α－蒎烯、β－蒎烯、莪術(shù)二酮、欖香烯等[21]；莪術(shù)油具有強(qiáng)大的抗菌、抗病毒作用[12]。輪狀病毒能引起人和動(dòng)物腹瀉，一般感染人的輪狀病毒為A，B，C 3組病毒，輪狀病毒胃腸炎是病毒性腸炎中常見的一種，其中以A組最常見，是嬰幼兒腹瀉的首要病原。目前，及時(shí)補(bǔ)充由嘔吐和腹瀉所丟失的水和電解質(zhì)是臨床治療輪狀病毒腸炎常用且有效的方法，治療輪狀病毒的藥物包括微生態(tài)制劑、抗病毒藥物、免疫調(diào)節(jié)劑、消化道黏膜保護(hù)制劑、中藥制劑等[22]。其中，微生態(tài)制劑(益生菌、益生元和合生元三大類)具有補(bǔ)充微生物或促進(jìn)宿主中有益微生物的生長(zhǎng)，維持調(diào)整微生態(tài)平衡，達(dá)到防治疾病和增進(jìn)宿主健康的作用[23]。

目前，臨床用于直接作用于輪狀病毒的藥物大多為廣譜病毒藥，如更昔洛韋、利巴韋林、潘生丁、干擾素等，其中利巴韋林進(jìn)入被病毒感染的細(xì)胞后能迅速磷酸化，抑制肌苷單磷酸脫氫酶和mRNA鳥苷酸轉(zhuǎn)移酶，影響病毒RNA和蛋白質(zhì)合成，使輪狀病毒復(fù)制與傳播受到抑制[24]。此外，針對(duì)患兒機(jī)體免疫功能低下的狀態(tài)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑，可增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，從而達(dá)到治療輪狀病毒腸炎的效果，如胸腺肽、干擾素等應(yīng)用后可立即引起機(jī)體發(fā)生短暫而又廣泛的免疫增強(qiáng)作用[25]。中藥治療輪狀病毒腸炎毒副作用小，可通過較為柔和的手段調(diào)整患兒腸道狀況，緩解癥狀。中藥莪術(shù)油不僅可抑制病毒，且能活血化瘀、消積止痛、芳香開胃，從而改善微循環(huán)，促進(jìn)受損上皮細(xì)胞的再生，促進(jìn)腸道對(duì)水和電解質(zhì)的回吸收[13]。

本研究中比較了莪術(shù)油與利巴韋林治療輪狀病毒性腸炎的效果，最終納入了12篇文獻(xiàn)均為中文文獻(xiàn)，總體文章質(zhì)量不高，除了有效率比較之外，其余指標(biāo)的文獻(xiàn)量很少，未能進(jìn)行多指標(biāo)的Meta分析。雖然本次Meta分析結(jié)果顯示莪術(shù)油注射液治療輪狀病毒性腸炎效果良好，但由于受納入文獻(xiàn)數(shù)量和質(zhì)量的局限，有必要開展更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本、多中心的RCT佐證，為莪術(shù)油注射液擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍提供高質(zhì)量證據(jù)。