機(jī)器人輔助微創(chuàng)食管切除術(shù)的早期腫瘤學(xué)控制結(jié)果

張曉彬 郭旭峰 李斌 楊洋 茅騰 孫益峰 李志剛

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，目前被列為世界第5大惡性腫瘤，病死率居第4位[1]。手術(shù)切除是目前食管癌的主要治療方式。盡管近年來傳統(tǒng)開放性食管癌根治術(shù)手術(shù)方式不斷改進(jìn)，但仍然存在術(shù)后創(chuàng)傷大、并發(fā)癥多、圍術(shù)期病死率高等問題[2-3]。1992年微創(chuàng)技術(shù)開始在食管癌外科治療中應(yīng)用[4]，即利用胸腔鏡或腹腔鏡代替開胸、開腹操作[5-7]。目前國(guó)內(nèi)外已有大量的文獻(xiàn)證明微創(chuàng)手術(shù)相對(duì)于開放手術(shù)，術(shù)中出血量少、術(shù)后并發(fā)癥少、重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)監(jiān)護(hù)時(shí)間及住院時(shí)間短[8-11]，并且術(shù)后患者在生活質(zhì)量、身體機(jī)能以及疼痛方面可以獲得更好的臨床結(jié)局[12]。但是腔鏡輔助食管癌根治術(shù)也因其設(shè)備缺點(diǎn)未能完全在全球范圍內(nèi)開展流行，主要包括2D成像技術(shù)、腔鏡器械固定不能靈活操作，以及術(shù)者操作位置不舒適性等。

達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)操作系統(tǒng)(Intuitive Surgical, Sunnyvale, California)因其3D高清成像技術(shù)、靈活穩(wěn)定的機(jī)械臂、自動(dòng)過濾手部顫動(dòng)以及術(shù)者操作舒適位置等優(yōu)勢(shì)在胸外科手術(shù)中被越來越多的臨床醫(yī)師接受。2003年，Horgan等[13]首先報(bào)道了經(jīng)裂孔路徑達(dá)芬奇機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)(robotic assisted minimally invasive esophagectomy, RAMIE)。此后，對(duì)于經(jīng)裂孔R(shí)AMIE的報(bào)道也集中圍繞于近期手術(shù)結(jié)果和手術(shù)技巧。2004年，Kernstine等[14]報(bào)道了首例經(jīng)胸RAMIE。此后，不斷有大綜合醫(yī)療機(jī)構(gòu)報(bào)道了經(jīng)胸RAMIE的經(jīng)驗(yàn)和療效。然而大多數(shù)文章報(bào)道了RAMIE的近期手術(shù)結(jié)果和圍術(shù)期安全性，對(duì)于中長(zhǎng)期生存結(jié)果的報(bào)道比較短缺?，F(xiàn)本文結(jié)合文獻(xiàn)及本中心經(jīng)驗(yàn)對(duì)經(jīng)胸RAMIE的腫瘤控制學(xué)效果進(jìn)行報(bào)道。表1列出了關(guān)于RAMIE腫瘤學(xué)結(jié)果的主要文獻(xiàn)報(bào)道[15-27]。

一、 腫瘤復(fù)發(fā)

Horgan團(tuán)隊(duì)[19]在2014年更新了23例行經(jīng)裂孔R(shí)AMIE的患者資料?；颊卟±眍愋途鶠橄侔?，其中19例(83%)患者接受了新輔助治療。30 d內(nèi)病死率為4%。21例(91%)患者行R0切除，平均淋巴結(jié)清掃15枚。中位隨訪時(shí)間7個(gè)月，6例(26.1%)患者出現(xiàn)單純遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)，18例(78%)患者尚且存活。

2015年，van Hillegersberg等[20]的回顧性研究納入了108例行機(jī)器人輔助McKeown三切口食管癌根治術(shù)的患者資料，其中70例(64.8%)患者接受了新輔助治療，病理結(jié)果證實(shí)鱗癌20例，腺癌78例，病理完全緩解(pathologic complete response，pCR)10例。102例(94%)患者達(dá)到R0切除。中位淋巴結(jié)清掃數(shù)量為26(5～53)枚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為56%。4例患者術(shù)后于院內(nèi)死亡。中位隨訪時(shí)間為58個(gè)月，排除5例術(shù)后死亡患者，103例患者納入生存復(fù)發(fā)分析。51例(49.5%)患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。復(fù)發(fā)模式為局域復(fù)發(fā)6例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移31例，局域復(fù)發(fā)聯(lián)合遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移14例。該研究首次報(bào)道了超過100例患者的RAMIE遠(yuǎn)期生存結(jié)果。作者認(rèn)為RAMIE是安全可行的。在腫瘤學(xué)效果上，RAMIE可實(shí)現(xiàn)可行的淋巴結(jié)清掃和R0切除率。并且RAMIE可實(shí)現(xiàn)合適的腫瘤局控效果和較低的局域復(fù)發(fā)。

Dae Joon Kim教授的團(tuán)隊(duì)[24]2017年回顧性分析了115例機(jī)器人輔助McKeown食管癌根治術(shù)治療食管鱗癌的結(jié)果。R0切除率達(dá)95.7%，平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量(49.0±1.9)枚，多數(shù)患者(n=84，75.7%)腫瘤T分期為T1期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為45.9%。平均隨訪(32.4±2.2)個(gè)月，19例(16.5%)患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中7例患者為區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，5例為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，7例為區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)聯(lián)合遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

目前最大樣本量經(jīng)裂孔R(shí)AMIE的報(bào)道來自Dunn等[26]2017年的回顧性分析研究。該研究納入了100例接受了經(jīng)裂孔R(shí)AMIE的患者資料，其中惡性腫瘤98例，包括6例鱗癌和92例腺癌；69例患者接受了新輔助治療；圍術(shù)期死亡患者2例(2.0%)；中位淋巴結(jié)清掃17枚；中位隨訪時(shí)間27.7個(gè)月。其中41例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)模式為吻合口復(fù)發(fā)1例，區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)1例，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移38例，未知復(fù)發(fā)區(qū)域1例。

二、 遠(yuǎn)期生存

對(duì)于機(jī)器人輔助Ivor-Lewis食管癌根治術(shù)的報(bào)道相對(duì)較少，且主要圍繞近期手術(shù)結(jié)果開展。關(guān)于生存的結(jié)果僅有2篇回顧性分析文章提及。Cerfolio等[21]回顧性分析了85例行機(jī)器人輔助Ivor-Lewis食管癌根治術(shù)的患者資料，其中鱗癌12例，腺癌72例，重度不典型增生(high grade dysplasia，HGD)1例；84例(98.8%)患者達(dá)到R0切除；3例(3.5%)30 d內(nèi)死亡患者，9例(10.6%)90 d內(nèi)死亡患者；中位隨訪時(shí)間27.4個(gè)月，3年總生存時(shí)間(overall survival，OS)患者占54.2%。Wee等[22]報(bào)道了20例機(jī)器人輔助Ivor-Lewis食管癌根治術(shù)的結(jié)果，其中鱗癌2例，腺癌15例，HGD 1例；所有患者行R0切除，中位隨訪時(shí)間11個(gè)月，1年OS患者占84%。

Dunn等[26]對(duì)100例經(jīng)裂孔R(shí)AMIE進(jìn)行回顧性研究，共納入98例惡性腫瘤患者，中位隨訪時(shí)間27.7個(gè)月，中位腫瘤無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS) 為41個(gè)月，中位OS為54個(gè)月，1年和3年OS患者分別占95%和57%。

2015年，van Hillegersberg等[20]的回顧性研究納入了108例行機(jī)器人輔助McKeown三切口食管癌根治術(shù)的患者資料，其中70例(64.8%)患者接受了新輔助治療，病理結(jié)果證實(shí)鱗癌20例，腺癌78例，pCR10例。中位隨訪時(shí)間為58個(gè)月，排除5例術(shù)后死亡患者，103例患者納入生存復(fù)發(fā)分析，結(jié)果顯示中位DFS為21個(gè)月，中位OS為29個(gè)月，5年OS為42%。

來自韓國(guó)的一項(xiàng)行機(jī)器人輔助McKeown食管癌根治術(shù)的回顧性研究[24]，共納入115例食管鱗癌患者，平均隨訪(32.4±2.2)個(gè)月，3年OS和無疾病生存期(disease-free survival，DFS)患者分別占85.0%和79.4%。3年OS在腫瘤病理分期的分層比較中，Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB/C期分別占94.4%、86.2%、77.8%和37.5%。3年OS患者在N分期的分層比較中，N0、N1、N2期分別占84.4%、80.7%和51.6%。在淋巴結(jié)區(qū)域效能(efficacy Index，EI)分析中，右側(cè)喉返神經(jīng)旁和胃左動(dòng)脈旁淋巴結(jié)EI效能最高(14.4和11.8)。

三、 與開放/傳統(tǒng)胸腔鏡輔助食管癌根治術(shù)的對(duì)照研究

van Hillegersberg團(tuán)隊(duì)發(fā)起了第一項(xiàng)RAMIE與開放食管癌根治術(shù)的單中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[28]。2018年，該研究報(bào)道了長(zhǎng)期生存結(jié)果[27]。該研究入組109例患者，其中開放組55例，機(jī)器人組54例。該研究的主要終點(diǎn)是手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥(Clavien-Dindo等級(jí)≥2級(jí))發(fā)生率。結(jié)果顯示RAMIE組發(fā)生率更低(59%vs80%,P= 0.02)。RAMIE組鱗癌13例，腺癌41例，R0切除率達(dá)93%，中位淋巴結(jié)清掃數(shù)量為27(17～33)枚。RAMIE組2例圍術(shù)期死亡患者。中位隨訪時(shí)間40個(gè)月，中位DFS為26個(gè)月，與開放組28個(gè)月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P= 0.983)。兩組OS比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.427)。此研究是迄今為止證據(jù)等級(jí)最高的研究報(bào)道，結(jié)果顯示RAMIE圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率更低，術(shù)后生活質(zhì)量更好，遠(yuǎn)期腫瘤學(xué)結(jié)果與開放手術(shù)相當(dāng)。

Park S等[23]比較了RAMIE與傳統(tǒng)胸腔鏡輔助食管癌根治術(shù)在食管鱗癌治療的遠(yuǎn)期結(jié)果，該共納入了105例患者，其中RAMIE組62例，胸腔鏡組43例。RAMIE組54.8%的患者腫瘤病理分期為Ⅰ期，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為32.3%，平均淋巴結(jié)清掃數(shù)量為(37.3±17.1)枚，1例患者于30 d內(nèi)死亡；中位隨訪期22個(gè)月，兩組患者的5年OS患者比例(69%vs59%，P= 0.737)和5年無局域復(fù)發(fā)率(88%vs74%，P= 0.100)的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2016年，Yerokun等[29]納入了美國(guó)NCDB數(shù)據(jù)庫(kù)中4 266例T1-3N0-3M0食管癌患者，包括開放手術(shù)2 958例、傳統(tǒng)微創(chuàng)食管切除術(shù)(minimally invasive esophagectomy，MIE)1 077例和231例RAMIE，結(jié)果顯示，與開放手術(shù)相比，接受傳統(tǒng)MIE手術(shù)和RAMIE的患者住院時(shí)間較短，淋巴結(jié)清掃數(shù)目數(shù)量更高。對(duì)于生存情況的比較，依據(jù)不同的病理類型分層比較，對(duì)于腺癌，開放組與微創(chuàng)組3年OS分別為49.4%和56.7%(P= 0.206)；對(duì)于鱗癌，開放組與微創(chuàng)組3年OS患者分別占56.3%和54.7%(P= 0.870)。依據(jù)手術(shù)方式分層分析，對(duì)于腺癌，RAMIE組與傳統(tǒng)MIE組3年OS的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P= 0.783)；對(duì)于鱗癌，RAMIE組生存率更高，2年OS患者分別占84%和56%(P= 0.034)。

2018年，Espinoza-Mercado等[30]利用美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(National Cancer Database, NCDB)納入了5 553例腫瘤分期為0～Ⅲ期的食管癌患者。其中開放手術(shù)3 542例，傳統(tǒng)MIE手術(shù)1 578例以及433例RAMIE手術(shù)。作者對(duì)于三組患者分別行1∶1的傾向性得分匹配。結(jié)果顯示，三組OS比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，開放組、傳統(tǒng)MIE組和RAMIE組的中位OS分別為53.9、45.9和58.8個(gè)月；并且RAMIE具有潛在生存獲益的趨勢(shì)(HR=0.81，95%CI：0.69～0.95，P= 0.012)。

四、 本中心結(jié)果

2015年12月至2017年10月，222例食管鱗癌患者在上海市胸科醫(yī)院接受了RAMIE。所有患者行機(jī)器人輔助McKeown食管癌根治術(shù)，并且接受了至少胸-腹兩野淋巴結(jié)清掃。為進(jìn)行生存及復(fù)發(fā)分析，最終入組206例(93.0%)R0切除的患者。

患者基本情況見表2。其中男性164例，女性42例，中位年齡63.5(42～84)歲。腫瘤位置為上段27例，中段134例，下段45例。15例(7.3%)患者接受了新輔助放化療。

表2 206食管鱗癌患者的基本情況

術(shù)后中位住院時(shí)間為11(7～85) d。術(shù)后主要并發(fā)癥發(fā)生率為肺炎22例(10.7%)，吻合口瘺28例(13.6%)，喉返神經(jīng)損傷55例(26.7%)。平均淋巴結(jié)清掃(18.5±9.2)枚，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為48.5%。根據(jù)腫瘤病理T分期，T0、T1、T2、T3和T4分別為9例(4.4%)、59例(28.6%)、45例(21.8%)、91例(44.2%)和3例(1.5%)。根據(jù)腫瘤病理N分期，N0、N1、N2和N3期分別為106例(51.5%)、66例(32.0%)、29例(14.1%)和5例(2.4%)。根據(jù)腫瘤臨床病理分期，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期分別為50例(24.3%)、68例(33.0%)、82例(39.8%)和6例(2.9%)(表3)。全組無30 d內(nèi)死亡患者。

表3 206例食管鱗癌患者近期手術(shù)結(jié)果

中位隨訪時(shí)間24(12～36)個(gè)月；176例(85.4%)患者尚且存活，22例(10.7%)患者死于腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，8例(3.9%)患者死于其他原因；43(20.9%)例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，中位復(fù)發(fā)時(shí)間9.7個(gè)月；復(fù)發(fā)模式為吻合口復(fù)發(fā)3例(1.5%)，區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)18例(8.8%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移31例(15.2%)。區(qū)域復(fù)發(fā)患者中，11例(5.3%)出現(xiàn)了縱隔淋巴結(jié)復(fù)發(fā)?；颊呱媲闆r見Kaplan-Meier生存曲線(圖1和圖2)。全組1年和2年OS發(fā)生率分別為94.2%和83.2%，1年和2年DFS發(fā)生率分別為84.5%和72.4%。分層分析結(jié)果顯示腫瘤臨床病理分期中，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期的2年OS和DFS患者分別占100%、88.3%、70.5%和50%(P< 0.001)以及93.9%、78.5%、56.9%和33.3%(P< 0.001)。

本研究的結(jié)果顯示，RAMIE在食管鱗癌治療中是安全和可行的，并且可達(dá)到較佳的腫瘤學(xué)控制效果。全組復(fù)發(fā)率為20.9%，且區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率僅為8.8%。2年OS患者占83.2%，尤其對(duì)于腫瘤分期Ⅰ期和Ⅱ期的患者，2年OS患者比例高達(dá)100%和88.3%。這證實(shí)了RAMIE在腫瘤控制以及長(zhǎng)期生存獲益的潛在可行性。

圖1 206例食管鱗癌患者總體生存情況。A. 總體生存率；B. 分層分析-pTNM分期

圖2 206例食管鱗癌患者無疾病生存情況。A. 無疾病生存率；B. 分層分析-pTNM分期

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