髓白1號方輔助化療治療急性髓細(xì)胞白血病臨床研究

潘銘　顧剛壽　黃建霞　王燕　吳慶　杜明虎　吳彬章　胡興江　謝煥榮

摘要：目的 觀察髓白1號方輔助化療治療急性髓細(xì)胞白血病（AML）的臨床療效，及其對化療毒副反應(yīng)的改善情況。方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將60例AML患者隨機(jī)分為治療組與對照組各30例。對照組采用標(biāo)準(zhǔn)方案化療（DA/IDA方案）；治療組在對照組基礎(chǔ)上予髓白1號方，每日1劑，每日2次沖服。2組均3周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。比較2組客觀緩解率、中醫(yī)療效、毒副反應(yīng)及并發(fā)癥。結(jié)果 治療組客觀緩解率為83.3%（25/30）、對照組為66.7%（20/30），治療組中醫(yī)療效總有效率為96.7%（29/30）、對照組為70.0%（21/30），治療組均明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。與本組治療前比較，2組治療后WBC水平明顯下降，Hb、RBC、PLT水平明顯升高（P<0.05）；2組治療后比較，治療組WBC水平明顯低于對照組，Hb、RBC、PLT水平明顯高于對照組（P<0.05）。治療組消化道反應(yīng)、肝功能損傷及感染類并發(fā)癥發(fā)生率均低于對照組（P<0.05）。結(jié)論 髓白1號方輔助化療治療AML可有效降低相關(guān)并發(fā)癥，提高臨床療效，改善患者生存質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：急性髓細(xì)胞白血?。恢形麽t(yī)結(jié)合；髓白1號方；化療；臨床研究

中圖分類號：R273.371 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2019）03-0016-04

Abstract： Objective To observe the clinical efficacy of Suibai No.1 Prescription combined with chemotherapy for the treatment of acute myeloid leukemia （AML） and its effects on chemotoxic side effects. Methods Totally 60 AML patients were divided into treatment group and control group according to random number table method， with 30 cases in each group. Patients in the control group were treated with international standard chemotherapy （DA or IDA scheme）， and treatment group were given Suibai No.1 Prescription on the basis of the control group， one dosage per day， twice a day， dissolved. Three weeks were one treatment course and the treatment for both groups lasted for two courses. Objective remission rate， TCM efficacy， toxic side effects， and complications of both groups were compared. Results The objective remission rate was 83.3% （25/30） in the treatment group and 66.7% （20/30） in the control group. The total effective rate of TCM efficacy was 96.7% （29/30） in the treatment group and 70.0% in the control group （21/30）. The treatment group was significantly better than the control group （P<0.05）. Compared with before treatment， the WBC levels of the two groups decreased significantly， and the levels of Hb， RBC and PLT significantly increased （P<0.05）. After treatment， the WBC level in the treatment group was significantly lower than that in the control group， and the levels of Hb， RBC and PLT were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. The incidence of gastrointestinal reactions， liver function damage and infection complications in the treatment group were lower than those in the control group （P<0.05）. Conclusion Suibai No.1 Prescription combined with chemotherapy for the treatment of AML can effectively reduce the complications of AML and improve clinical efficacy and life quality of patients.

Keywords： acute myeloid leukemia； integrated traditional Chinese and Western medicine； Suibai No.1 Prescription； chemotherapy； clinical study

急性髓細(xì)胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一種侵襲性、致死性的血液惡性腫瘤。大部分患者經(jīng)規(guī)范化療后病情緩解，但常見復(fù)發(fā)、耐藥，且治療相關(guān)毒副反應(yīng)嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，尤其老年患者的5年總生存（OS）率僅為10%[1]。本研究采用自擬髓白1號方輔助化療治療AML，觀察其臨床療效及對化療相關(guān)毒副反應(yīng)的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年6月-2018年8月本院血液內(nèi)科首次住院的AML患者60例，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各30例。治療組男性17例，女性13例；年齡16～59歲，平均年齡（38.40±16.05）歲；M1型4例，M2型11例，M4型4例，M5型7例，M6型2例，M7型2例；出血6例，發(fā)熱16例，有浸潤癥狀6例。對照組男性16例，女性14例；年齡15～58歲，平均年齡（37.90±15.18）歲；M1型3例，M2型12例，M4型4例，M5型6例，M6型3例，M7型2例；出血7例，發(fā)熱15例，有浸潤癥狀4例。2組性別、年齡、AML亞型及臨床癥狀比較差異無統(tǒng)計學(xué)差意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審查批準(zhǔn)（2014016）。

1.2 診斷與納入標(biāo)準(zhǔn)

①參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第4版）》[2]制定AML診斷標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)血象、骨髓象、骨髓免疫學(xué)分型、染色體核型、融合基因、骨髓病理確診為AML（除外M3型）；②年齡15～60歲；③符合化療標(biāo)準(zhǔn)，無化療禁忌癥；④預(yù)計生存期>3個月；⑤患者對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①臨床資料不全者；②妊娠及哺乳期婦女；③合并嚴(yán)重心腦血管疾病者；④精神病患者；⑤過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。

1.4 治療方法

對照組予DA或IDA方案化療[3]。DA方案：注射用鹽酸柔紅霉素45 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3日；注射用鹽酸阿糖胞苷150 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～7日。IDA方案：注射用鹽酸伊達(dá)比星（10 mg/瓶）12 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～3日；注射用鹽酸阿糖胞苷150 mg/（m2·d），靜脈滴注，第1～7日。藥品由海正輝瑞制藥有限公司提供。3周為1個療程，連續(xù)化療2個療程。

治療組在對照組基礎(chǔ)上予髓白1號方（藥物組成：黃芪30 g，黨參18 g，白術(shù)10 g，當(dāng)歸10 g，女貞子10 g，生地黃10 g，白花蛇舌草15 g，山慈菇10 g，甘草6 g，柴胡6 g。肝、脾、淋巴結(jié)腫大加玄參10 g、牡蠣30 g、夏枯草15 g、龍膽10 g、半枝蓮15 g，深圳華潤三九醫(yī)藥貿(mào)易有限公司中藥配方顆粒），每日1劑，分2次開水沖服。均3周為1個療程，連續(xù)治療2個療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

每周采用MINDRAY BC5390全自動血液細(xì)胞分析儀檢測血常規(guī)；于治療前及每療程后采用高精度OLYMPUS CX41生物顯微鏡進(jìn)行骨髓血細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查。

1.5.2 中醫(yī)癥狀積分

于治療前后參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]進(jìn)行評分。根據(jù)癥狀（發(fā)熱、出血、面色口唇蒼白、乏力、心悸氣短、納差等）性質(zhì)、程度、出現(xiàn)頻率、持續(xù)時間將各癥狀分為無、輕、中、重4個等級，分別計0、1、2、3分，各項(xiàng)得分之和為中醫(yī)癥狀積分，分值越高表示癥狀越重。

1.5.3 毒副反應(yīng)及并發(fā)癥

參照WHO制定的抗癌藥物毒副反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)[5]，于治療前后檢查肝、腎功能及心電圖情況，記錄治療過程中出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)、感染類并發(fā)癥。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn)

1.6.1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第4版）》[2]制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（CR）：臨床無白血病細(xì)胞浸潤所致的癥狀和體征；Hb≥100 g/L（男）或≥90 g/L（女）、中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L、PLT≤100×109/L，外周血分類無白血病細(xì)胞；原始粒細(xì)胞≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞正常。部分緩解（PR）：骨髓原粒細(xì)胞Ⅰ型+Ⅱ型>5%且≤20%；或臨床表現(xiàn)、血象有1項(xiàng)未完全達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。未緩解（NR）：髓象、血象及臨床表現(xiàn)均未達(dá)到上述CR和PR者?？陀^緩解率（%）=（CR+PR）÷總例數(shù)×100%。

1.6.2 中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[4]制定中醫(yī)療效標(biāo)準(zhǔn)。治療后中醫(yī)癥狀積分減分率≥70%為顯著改善；30%≤中醫(yī)癥狀積分減分率<70%為部分改善；中醫(yī)癥狀積分減分率<30%為無改善。中醫(yī)癥狀積分減分率（%）=（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析。計量資料以

—x±s表示，采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較

治療組客觀緩解率為83.3%（25/30），對照組為66.7%（20/30），治療組明顯優(yōu)于對照組（χ2=4.800，P=0.028）。見表1。

2.2 2組中醫(yī)療效比較

治療組總有效率為96.7%（29/30），對照組為70.0%（21/30），治療組明顯優(yōu)于對照組（χ2=6.144，P=0.013）。見表2。

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

與本組治療前比較，治療組治療后中醫(yī)癥狀積分明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）；2組治療后比較，治療組中醫(yī)癥狀積分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.01）。見表3。

2.4 2組治療前后血常規(guī)比較

與本組治療前比較，2組治療后WBC水平下降，Hb、RBC、PLT水平明顯升高（P<0.05）；2組治療后比較，治療組WBC水平明顯低于對照組，Hb、RBC、PLT水平明顯高于對照組（P<0.05）。見表4。

2.5 2組毒副反應(yīng)及并發(fā)癥比較

治療組化療所致消化道反應(yīng)、肝功能損傷及感染類并發(fā)癥低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；腎功能損傷和心肌損傷發(fā)生率2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

傳統(tǒng)AML治療包括誘導(dǎo)緩解化療和緩解后治療（鞏固強(qiáng)化）2個階段。誘導(dǎo)化療的標(biāo)準(zhǔn)方案為“DA3+7”或“IDA3+7”方案，但復(fù)發(fā)、耐藥率較高。初治年輕AML患者的CR率約70%～80%，其中約50%的CR患者復(fù)發(fā)，5年OS率約40%～45%[6]。研究發(fā)現(xiàn)，白血病干細(xì)胞對化療藥物產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）現(xiàn)象是AML化療失敗及復(fù)發(fā)的主要原因之一[7]。近年來，部分藥物的臨床試驗(yàn)，如蛋白酶體抑制藥硼替佐米或口服FLT3拮抗藥，已使部分患者受益[8]。在誘導(dǎo)化療時增加抗CD33人源化抗體吉妥單抗可改善50～70歲AML患者OS期[9]。去甲基化藥物地西他濱聯(lián)合化療治療難治復(fù)發(fā)AML有一定療效[10]。近年有研究發(fā)現(xiàn)，血管新生抑制劑沙利度胺、來那度胺在難治復(fù)發(fā)AML的治療中可使部分患者獲益，但仍缺乏大樣本的臨床研究[11-12]。

AML屬中醫(yī)學(xué)“急勞”“熱勞”“血證”“溫毒”等范疇。其病位在骨髓，與脾、腎功能盛衰關(guān)系密切。病機(jī)為正虛受邪、邪毒傷髓、虛實(shí)錯雜、虛實(shí)轉(zhuǎn)化，正虛有氣血陰陽臟腑之分，邪毒有溫毒、蘊(yùn)毒、濕毒、瘀毒之別[13]。AML的中醫(yī)藥治療以辨證論治為主，臨床分為氣陰兩虛型、氣血虧虛型和熱毒熾盛型等[14]。AML患者本身存在正虛（氣陰兩虛）的基礎(chǔ)病機(jī)，加之化療對機(jī)體的損傷，耗氣傷陰，使臟腑功能進(jìn)一步紊亂，正不勝邪，故而復(fù)發(fā)、耐藥。在益氣養(yǎng)陰類藥物的基礎(chǔ)上佐以清熱解毒類藥物聯(lián)合化療，可逆轉(zhuǎn)MDR現(xiàn)象并明顯改善客觀緩解率，同時能有效防治化療相關(guān)不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量[15]。

髓白1號方以《瑞竹堂經(jīng)驗(yàn)方》八珍湯為基礎(chǔ)，其中黃芪為君，黨參、白術(shù)、當(dāng)歸、女貞子、生地黃為臣，益氣健脾、滋陰養(yǎng)血活血。同時，AML患者常表現(xiàn)出熱毒征象，如發(fā)熱、煩躁、熱迫出血、舌紅絳、苔黃、脈數(shù)等，故以白花蛇舌草、山慈菇為佐，清熱解毒。AML患者常肝氣郁結(jié)，日久氣滯血瘀，故以柴胡為使，疏理氣機(jī)。肝脾腫大者加玄參、牡蠣、夏枯草等軟堅散結(jié)、化瘀消癥之品。全方以益氣養(yǎng)陰、清熱解毒、活血消癥為主要功效，對AML起到改善癥狀、提高緩解率、延遲復(fù)發(fā)的作用。研究表明，益氣養(yǎng)陰類中藥抗癌的重要機(jī)制之一是全面調(diào)動機(jī)體的免疫監(jiān)視功能及對癌細(xì)胞分泌功能的正向調(diào)節(jié)作用，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[16]。益氣養(yǎng)陰類中藥還可通過調(diào)節(jié)MDR1 mRNA和P-gp的表達(dá)，逆轉(zhuǎn)白血病干細(xì)胞MDR現(xiàn)象[15]。藥理研究表明，白花蛇舌草、山慈菇對白血病細(xì)胞有直接抑殺和誘導(dǎo)凋亡的作用[17]。

本研究顯示，髓白1號方輔助化療治療AML可有效降低相關(guān)并發(fā)癥，提高CR率，并有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、改善患者生存質(zhì)量的優(yōu)勢，為其后續(xù)治療提供機(jī)會。

參考文獻(xiàn)：

[1] 李小梅，焦順昌.哈里森腫瘤學(xué)手冊[M].北京：科學(xué)出版社，2017：693- 694.

[2] 沈梯，趙永強(qiáng).血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)（第4版）[M].北京：科學(xué)出版社， 2018：87-110.

[3] 儲大同.當(dāng)代腫瘤內(nèi)科治療方案評價（第3版）[M].北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2010：381-382.

[4] 鄭莜萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：223-224.

[5] 周際昌.實(shí)用腫瘤內(nèi)科學(xué)[M].北京：北京科學(xué)技術(shù)出版社，2013：445-446.

[6] WEI G， NI W， CHIAO W， et al. A meta-analysis of CAG （cytarabine， aclarubicin， G-CSF） regimen for the treatment of 1029 patients with acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome[J]. J Hematol Oncol，2011，4：46.

[7] JI Q， DING Y H， SUN Y， et al. Antineoplastic effects and mechanisms of micheliolide in acute myelogenous leukemia stem cells[J]. Oncotarget，2016，7（40）：65012-65023.

[8] ATTAR E C， JOHNSON J L， AMREIN P C， et al. Bortezomib added to daunorubicin and cytarabine during induction therapy and to intermediate-dose cytarabine for consolidation in patients with previously untreated acute myeloid leukemia age 60 to 75 years： CALGB （Alliance） study 10502[J]. J Clin Oncol，2013，31（7）：923- 929.

[9] COWAN A J， LASZLO G S， ESTEY E H， et al. Antibody-based therapy of acute myeloid leukemia with gemtuzumab ozogamicin[J]. Front Biosci （Landmark Ed），2013，18：1311-1334.

[10] GANETSKY A. The role of decitabine for the treatment of acute myeloid leukemia[J]. Ann Pharmacother，2012，46（11）：1511-1517.

[11] 蔡植華，鄭乃瑩，柳子川.沙利度胺聯(lián)合常規(guī)化療治療急性白血病的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，24（15）：1631-1633.

[12] GRIFFITHS E A， BRADY W E， TAN W， et al. A phase I study of intermediate dose cytarabine in combination with lenalidomide in relapsed/refractory acute myeloid leukemia[J]. Leuk Res，2016，43：44-48.

[13] 楊金坤.現(xiàn)代中醫(yī)腫瘤學(xué)[M].上海：上海中醫(yī)藥大學(xué)出版社，2004：428-429.

[14] 黃禮明.白血病的中醫(yī)藥診治[M].北京：科學(xué)出版社，2010：153-155.

[15] 閆理想，史哲新，楊向東，等.益氣養(yǎng)陰方對白血病干細(xì)胞MDR1 mRNA和P-gp表達(dá)的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（12）：1491-1495.

[16] 黃云勝，施志明，丁金芳.益氣養(yǎng)陰法對肺癌患者外周血腫瘤免疫逃逸相關(guān)因子的影響[J].上海中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2007，21（3）：48-51.

[17] 陳智，林圣云，蔣劍平，等.白花蛇舌草對香豆酸組合物對急性髓系白血病細(xì)胞Kasumi-1生長抑制作用[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017， 37（9）：1089-1094.

（收稿日期：2018-09-30）

（修回日期：2018-11-12；編輯：季巍?。?/p>