乳糖酸阿奇霉素注射液質(zhì)量評(píng)價(jià)

侯金鳳 寇晉萍 王光裕 劉照振 李珉 車寶泉 李文東

(北京市藥品檢驗(yàn)所，中藥成分分析與生物評(píng)價(jià)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 102206)

阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，最早由克羅地亞Pliva公司研制合成，1988年由Sour Pliva公司率先在前南斯拉夫上市，后將產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給美國(guó)輝瑞，1990年在英國(guó)上市[1-2]。1996年原研口服劑型(商品名“希舒美”)在中國(guó)上市。由于阿奇霉素具有對(duì)酸較穩(wěn)定、在機(jī)體組織中濃度高、半衰期長(zhǎng)、對(duì)革蘭陽(yáng)性菌和厭氧菌均有強(qiáng)大的抗菌活性等優(yōu)點(diǎn)[3]，被臨床廣泛應(yīng)用。目前原研廠家上市的主要?jiǎng)┬桶诜┬秃妥⑸溆冒⑵婷顾?檸檬酸鹽)，但無(wú)注射液劑型。國(guó)內(nèi)藥廠在仿制過程中將阿奇霉素與多種酸結(jié)合成鹽，提高溶解性制成注射劑[4]。然而，由于研究基礎(chǔ)薄弱，并未對(duì)改鹽基改劑型后產(chǎn)品進(jìn)行深入研究即上市。乳糖酸阿奇霉素即為其中一類，劑型包括注射用無(wú)菌粉末和注射用濃溶液。

對(duì)阿奇霉素藥物的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)結(jié)果表明，阿奇霉素注射劑不良反應(yīng)顯著高于口服制劑，注射液的不良反應(yīng)/事件顯著高于粉針劑，可累及胃腸系統(tǒng)損害、皮膚及其附件損害、免疫功能紊亂、肝功能異常、中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害等，提示國(guó)產(chǎn)阿奇霉素注射劑的安全性問題應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注[5-7]。

2009年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)結(jié)果揭示，成鹽劑類型、工藝水平、原(輔)料質(zhì)量與注射用阿奇霉素產(chǎn)品的雜質(zhì)譜密切相關(guān)，是影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；鹽酸等強(qiáng)酸鹽產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性較差；檸檬酸等弱酸鹽產(chǎn)品質(zhì)量及穩(wěn)定性相對(duì)較好；鑒于國(guó)產(chǎn)注射用阿奇霉素質(zhì)量存在明顯不足，建議盡快統(tǒng)一注射用阿奇霉素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，淘汰不合理的成鹽工藝[8-9]。雖然從中國(guó)藥典2010年版起，注射用阿奇霉素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)有了大幅度的提升[10]，一些不合理的成鹽工藝產(chǎn)品也基本淘汰出市場(chǎng)，但乳糖酸阿奇霉素及注射劑仍在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)有銷售，且基于多種原因，各生產(chǎn)企業(yè)仍執(zhí)行各自的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)，未進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)提高。乳糖酸阿奇霉素及注射劑的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中，有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定項(xiàng)分別采用專屬性差、靈敏度低的薄層色譜法和微生物檢定法，因此存在較高風(fēng)險(xiǎn)。本文按照國(guó)家藥品評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)的研究思路[11]，通過探索性研究揭示乳糖酸阿奇霉素及注射劑的問題及風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，并對(duì)當(dāng)前乳糖酸阿奇霉素注射液的質(zhì)量狀況進(jìn)行評(píng)價(jià)，為乳糖酸阿奇霉素原料及注射劑處方與工藝的合理性評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

島津20A高效液相色譜儀；Waters e2695高效液相色譜儀；Thermo Scientific Q Exactive高效液相色譜-高分辨質(zhì)譜聯(lián)用儀。

1.2 試藥

阿奇霉素對(duì)照品(批號(hào)：130593-201303，純度：94.4%)，阿奇霉素系統(tǒng)適用性對(duì)照品(批號(hào)：130609-201504)，由中國(guó)食品藥品檢定研究院提供。阿奇霉素的已知雜質(zhì)J、Q、R、A、I、F、S和L對(duì)照品，均為北京理工大學(xué)提供。來自國(guó)內(nèi)1家企業(yè)的注射用乳糖酸阿奇霉素和來自國(guó)內(nèi)3家企業(yè)的7批次乳糖酸阿奇霉素原料。來自原研企業(yè)的5批次注射用阿奇霉素。來自國(guó)內(nèi)1家企業(yè)的6批次乳糖酸阿奇霉素注射液均為2017年國(guó)家評(píng)價(jià)性抽驗(yàn)樣品。磷酸氫二鉀、磷酸二氫銨、氫氧化鈉、氨水、鹽酸、磷酸為分析純，甲醇、乙腈為色譜純，Merck公司產(chǎn)品。水為超純水。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)

按照企業(yè)提供的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)(試行)YBH10722004乳糖酸阿奇霉素注射液標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行法定檢驗(yàn)。

2.2 探索性研究

根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果及檢驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的問題，以藥品的安全、有效和質(zhì)量可控為目標(biāo)，結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研對(duì)該品種的了解，對(duì)產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)、含量測(cè)定、pH等項(xiàng)目進(jìn)行分析。

2.2.1 雜質(zhì)譜研究

參考中國(guó)藥典2015年版(ChP 2015版)中阿奇霉素的有關(guān)物質(zhì)測(cè)定方法，建立了HPLC法測(cè)定乳糖酸阿奇霉素注射液中有關(guān)物質(zhì)。并應(yīng)用所建立的方法進(jìn)行雜質(zhì)譜相關(guān)研究。

(1)色譜條件：色譜柱：資生堂MGⅡ C18柱(4.6mm×250mm, 5μm)；流動(dòng)相：流動(dòng)相A為磷酸鹽緩沖液(取0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液，用20%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.2)-乙腈(45:55)，流動(dòng)相B為甲醇，線性梯度洗脫，梯度洗脫程序詳見表1；柱溫：30℃；流速：1.0mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm。

表1 HPLC梯度洗脫程序表Tab.1 HPLC linear gradient elution program

(2)強(qiáng)制降解試驗(yàn)：分別取乳糖酸阿奇霉素原料約1.0g，輔料約0.5g，阿奇霉素原料約0.5g及注射液10mL，按表2中條件制備樣品溶液，分別進(jìn)行熱破壞后，采用“(1)”項(xiàng)中方法測(cè)定。

表2 強(qiáng)制降解試驗(yàn)樣品制備Tab.2 Sample preparation for forced degradation test

(3)注射液貯藏條件對(duì)雜質(zhì)影響的考察：取乳糖酸阿奇霉素注射液樣品，冷藏于4℃冰箱中，放置3個(gè)月后，采用“(1)”項(xiàng)中方法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)含量。

(4)pH與有關(guān)物質(zhì)相關(guān)性研究：模擬注射液的生產(chǎn)工藝，將溶液的初始pH值分別調(diào)整為5.5～7.5，制備樣品溶液，在40和60℃條件下放置，進(jìn)行加速試驗(yàn)，于第5天和第10天取出，采用“(1)”項(xiàng)中分析方法測(cè)定。

(5)未知雜質(zhì)鑒定：質(zhì)譜參數(shù)：電噴霧離子源(ESI)，正離子模式檢測(cè)，離子源溫度：350℃；鞘氣流速：35arb；輔助氣流速：10arb；噴霧電壓：3.5kV；毛細(xì)管：320℃；分辨率：70000；掃描模式：Full Scan(全掃描模式)；掃描范圍：100～1000m/z；S-Lens(離子傳輸透鏡電壓)：50；加熱溫度：100℃；選擇豐度較高的5強(qiáng)離子進(jìn)行二級(jí)質(zhì)譜分析，NCE(碰撞能量)：25。稱取阿奇霉素對(duì)照品約10mg，加甲醇使溶解并用甲醇稀釋制成1μg/mL濃度的溶液，作為對(duì)照品溶液。取經(jīng)HPLC分離后的未知雜質(zhì)進(jìn)行餾分收集、富集和純化后，用甲醇溶解，作為供試品溶液。取以上對(duì)照品溶液和供試品溶液，采用流動(dòng)注射分析法，獲得一級(jí)高分辨數(shù)據(jù)及多級(jí)質(zhì)譜數(shù)據(jù)。

(6)已知雜質(zhì)活性研究：參考ChP2015版四部中阿奇霉素微生物檢定法[12]，采用抗生素檢定用I號(hào)培養(yǎng)基(pH7.8～8.0)，短小芽孢桿菌菌液為試驗(yàn)菌，pH7.8磷酸鹽緩沖液稀釋樣品，以阿奇霉素標(biāo)準(zhǔn)品(10U/mL)為參照，對(duì)ChP 2015版中阿奇霉素項(xiàng)下[10]已知雜質(zhì)J、Q、R、A、I、F、S和L的效價(jià)進(jìn)行研究?？疾旄麟s質(zhì)在10、20、40、100、200和400U/mL 6個(gè)濃度水平下的抑菌活性。

2.2.2 含量測(cè)定

參考ChP2015版中注射用阿奇霉素的含量測(cè)定方法[10]，建立了HPLC法測(cè)定乳糖酸阿奇霉素注射液的含量，色譜條件如下。色譜柱：資生堂MGⅡ C18柱(4.6mm×250mm, 5μm)，流動(dòng)相：磷酸鹽緩沖液(取0.05mol/L磷酸氫二鉀溶液，用20%的磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值至8.2)-乙腈(45:55, V/V)，等度洗脫，柱溫：30℃；流速：1.0mL/min；檢測(cè)波長(zhǎng)：210nm。

3 結(jié)果與討論

3.1 標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果與分析

按現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，6批次樣品均符合規(guī)定，合格率為100%。但出廠時(shí)間長(zhǎng)的批次與新生產(chǎn)的批次相比，有關(guān)物質(zhì)明顯增加，含量明顯降低，表明該制劑在有效期內(nèi)不穩(wěn)定，主成分不斷降解，有關(guān)物質(zhì)增加。此外，產(chǎn)品的pH值與出廠時(shí)間也呈明顯相關(guān)性，隨出廠時(shí)間的延長(zhǎng)而降低，除1批次出廠時(shí)間較短的為6.8外，其余均小于6.0，而出廠時(shí)的pH值為7.4，pH頻次分布圖詳見圖1。

3.2 探索性研究結(jié)果

采用新建立的HPLC法測(cè)定產(chǎn)品中有關(guān)物質(zhì)和含量，進(jìn)而評(píng)價(jià)乳糖酸阿奇霉素注射液的質(zhì)量及劑型的合理性。新建的HPLC方法可實(shí)現(xiàn)對(duì)產(chǎn)品中的全部雜質(zhì)進(jìn)行有效分離，檢測(cè)限為0.1μg，定量限為0.3μg。

3.2.1 雜質(zhì)譜分析

圖1 乳糖酸阿奇霉素注射液pH值頻次分布圖Fig.1 pH distribution of azithromycin lactate injection

新建立的方法與原標(biāo)準(zhǔn)方法相比，靈敏度更高，分離情況更好，檢出雜質(zhì)個(gè)數(shù)更多，結(jié)果更準(zhǔn)確。乳糖酸阿奇霉素注射液、原料和注射用粉針制劑測(cè)定結(jié)果詳見表3～5，典型色譜圖詳見圖2。

結(jié)果表明，采用HPLC法測(cè)定，注射液中共檢出8個(gè)雜質(zhì)，遠(yuǎn)大于按標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)的1個(gè)雜質(zhì)，雜質(zhì)之間均達(dá)基線分離。未知雜質(zhì)Ⅲ為單個(gè)最大雜質(zhì)，含量可達(dá)3.9%，雜質(zhì)總量高達(dá)6.4%，按照ChP 2015版注射用阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)的限度規(guī)定，單個(gè)最大雜質(zhì)不得過0.5%，雜質(zhì)總量不得過2.0%，注射液樣品測(cè)定結(jié)果遠(yuǎn)超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定上限，合格率為0。此外，雜質(zhì)J、未知雜質(zhì)Ⅰ和Ⅲ的含量與出廠時(shí)間呈正相關(guān)，隨出廠時(shí)間延長(zhǎng)，雜質(zhì)含量隨之上升，均為降解雜質(zhì)。注射液中雜質(zhì)含量遠(yuǎn)高于注射用粉針制劑和原料。

表3 乳糖酸阿奇霉素注射液有關(guān)物質(zhì)結(jié)果Tab.3 Results of related substances determination in Azithromycin Lactate Injection

表4 乳糖酸阿奇霉素原料有關(guān)物質(zhì)結(jié)果Tab.4 Results of related substances determination in azithromycin lactate

表5 注射用乳糖酸阿奇霉素有關(guān)物質(zhì)結(jié)果Tab.5 Results of related substances determination in azithromycin lactate for injection

原研注射用阿奇霉素降解雜質(zhì)J含量低于0.1%，雜質(zhì)總量約為0.7%，與乳糖酸阿奇霉素原料中雜質(zhì)水平相當(dāng)。國(guó)產(chǎn)注射用乳糖酸阿奇霉素雜質(zhì)總量為1.5%～1.9%，顯著高于原研產(chǎn)品。因此，安全性風(fēng)險(xiǎn)也較原研產(chǎn)品高。原料和注射用粉針制劑中雜質(zhì)主要為來源于阿奇霉素的工藝雜質(zhì)，雜質(zhì)含量較低。未知雜質(zhì)Ⅰ、未知雜質(zhì)Ⅲ和未知雜質(zhì)Ⅳ在原料和注射用粉針制劑中均未檢出，為注射液劑型特有雜質(zhì)，且在注射液中含量較高，推測(cè)與該注射液劑型相關(guān)。

3.2.2 強(qiáng)制降解試驗(yàn)

強(qiáng)制降解試驗(yàn)結(jié)果表明，乳糖酸阿奇霉素在固體狀態(tài)下較穩(wěn)定，不易降解，在水溶液、室溫、偏酸或偏堿性和加熱等條件下均降解。在上述條件下，降解產(chǎn)物雜質(zhì)J和未知雜質(zhì)III均顯著增加。

3.2.3 注射液貯藏條件對(duì)雜質(zhì)影響的考察

由于注射液在常規(guī)陰涼處貯藏條件下，降解產(chǎn)物含量較高，因此考察了低溫條件貯藏對(duì)降解反應(yīng)進(jìn)程的影響，結(jié)果詳見圖3。結(jié)果表明，低溫條件貯藏后降解產(chǎn)物未知雜質(zhì)Ⅲ含量仍顯著增加，而雜質(zhì)J和未知雜質(zhì)Ⅰ在出廠時(shí)間很短的批次中含量無(wú)顯著變化，在出廠時(shí)間較長(zhǎng)的批次中仍顯著增加。其余雜質(zhì)冷藏前后無(wú)顯著變化。因此，即使低溫冷藏也僅能有限的減緩主成分的降解過程，而不能避免降解反應(yīng)的發(fā)生。

圖2 乳糖酸阿奇霉素原料和注射劑有關(guān)物質(zhì)典型色譜圖Fig.2 Typical chromatograms of related substance in azithromycin lactate and azithromycin lactate injection

圖3 冷藏放置前后有關(guān)物質(zhì)結(jié)果比較圖Fig.3 Comparison of related substances before and after refrigerated storage

3.2.4 pH值與有關(guān)物質(zhì)相關(guān)性分析

溶液貯藏時(shí)間對(duì)pH值影響：注射液樣品冷藏3個(gè)月后，與多數(shù)出廠時(shí)間較長(zhǎng)的樣品比較，pH值無(wú)明顯變化；而與一批出廠時(shí)間較短的樣品(編號(hào)6)比較，pH值降低了0.3(表6)。結(jié)合該批次樣品有關(guān)物質(zhì)的變化，出廠5個(gè)月，未知雜質(zhì)III含量顯著增加，pH值顯著降低，提示pH值降低可能與未知雜質(zhì)III密切相關(guān)。

表6 冷藏前后乳糖酸阿奇霉素注射液pH值變化Tab.6 pH changes of azithromycin lactate injection before and after refrigerated storage

不同初始pH值對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響：不同初始pH值溶液加速試驗(yàn)結(jié)果顯示，不同溫度下放置5d或10d，雜質(zhì)的變化趨勢(shì)基本相同，典型的有關(guān)物質(zhì)變化曲線圖詳見圖4。結(jié)果表明，未知雜質(zhì)III隨pH升高而增加，溶液pH值大于7.0后，變化幅度明顯增大；未知雜質(zhì)Ⅰ和雜質(zhì)J隨pH下降而增加，溶液pH值小于6.0時(shí)，變化幅度明顯增大。雜質(zhì)總量隨溶液pH值升高，呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢(shì)。溶液pH值在6.0～7.0之間時(shí)，各降解產(chǎn)物的變化相對(duì)平緩，在pH值為6.6時(shí)，各雜質(zhì)含量最低。

3.2.5 已知雜質(zhì)活性研究

綜合分析國(guó)內(nèi)外阿奇霉素相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)有雜質(zhì)對(duì)照品情況，對(duì)阿奇霉素中已知雜質(zhì)J、Q、R、A、I、F、S和L的效價(jià)進(jìn)行研究。結(jié)果詳見表7。結(jié)果顯示，雜質(zhì)A、I及S均具有一定的抑菌活性，雜質(zhì)Q、R、F、J和L在現(xiàn)有實(shí)驗(yàn)條件下均無(wú)抑菌活性。

3.2.6 未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)鑒定

圖4 加速試驗(yàn)雜質(zhì)變化曲線圖Fig.4 Impurity variation curve of accelerated test

表7 阿奇霉素雜質(zhì)活性測(cè)定結(jié)果Tab.7 Result of azithromycin impurity activity measurement

按照ICH(人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì))規(guī)定，對(duì)其中含量超過0.1%的4種未知雜質(zhì)采用多級(jí)高分辨質(zhì)譜進(jìn)行了結(jié)構(gòu)推斷，推測(cè)的未知雜質(zhì)I、III和IV結(jié)構(gòu)見圖5。推測(cè)未知雜質(zhì)III為阿奇霉素在堿性條件下，內(nèi)酯環(huán)開裂后的降解產(chǎn)物羧酸，因而導(dǎo)致溶液pH降低，與文獻(xiàn)中報(bào)道的堿水解降解雜質(zhì)結(jié)構(gòu)一致[13]。未知雜質(zhì)I和Ⅳ經(jīng)推測(cè)為未知雜質(zhì)III的成酯化產(chǎn)物。由于其含量在原料及制劑中一致，且與加速反應(yīng)及貯藏條件均無(wú)相關(guān)性，僅與配制供試品溶液后放置時(shí)間相關(guān)，因此推測(cè)其來源為主成分阿奇霉素降解后得到未知雜質(zhì)III，未知雜質(zhì)III分別與乙醇和甲醇縮合成酯而得。未知雜質(zhì)Ⅱ經(jīng)推測(cè)為阿奇霉素十五元環(huán)上多一個(gè)甲基的化合物，為工藝雜質(zhì)，推測(cè)其來源為合成反應(yīng)最后一步，氮紅霉素甲基化后生成阿奇霉素時(shí)，發(fā)生副反應(yīng)得到多一個(gè)甲基的副反應(yīng)產(chǎn)物，依現(xiàn)有數(shù)據(jù)尚不能確定該甲基的具體位置。

3.2.7 含量測(cè)定

圖5 推測(cè)的未知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)Fig.5 The proposed structure of unknown impurities

表8 標(biāo)準(zhǔn)方法及擬定方法含量測(cè)定結(jié)果Tab.8 Content determination results by standard method and proposed method

采用HPLC法測(cè)定含量，實(shí)現(xiàn)了對(duì)供試品中雜質(zhì)的有效分離，能準(zhǔn)確測(cè)定主成分含量。注射液樣品測(cè)定結(jié)果詳見表8。結(jié)果表明，與微生物檢定法比較，HPLC法含量測(cè)定結(jié)果均偏低，兩種方法測(cè)定結(jié)果的差值，隨有關(guān)物質(zhì)含量的增加而增大。參考國(guó)內(nèi)外藥典及國(guó)內(nèi)注射用阿奇霉素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的含量限度較寬，建議將含量限度由“90.0%～110.0%”修訂為“93.0%～107.0%”。按照ChP2015版注射用阿奇霉素的含量限度“93.0%～107.0%”，6批樣品中有5批含量超出低限，不符合規(guī)定，合格率為16.7%。樣品效期內(nèi)含量降低明顯，與有關(guān)物質(zhì)結(jié)果一致，表明該注射液劑型的安全性和有效性均存在較高風(fēng)險(xiǎn)。

4 結(jié)論

乳糖酸阿奇霉素注射液現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定項(xiàng)分別采用薄層色譜法和微生物檢定法，專屬性差、靈敏度低、操作繁瑣，雜質(zhì)不能有效分離。采用新建立的HPLC法測(cè)定有關(guān)物質(zhì)和含量，參照ChP2015版注射用阿奇霉素質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，6批次有關(guān)物質(zhì)均不符合規(guī)定，5批次含量不符合規(guī)定。樣品中單個(gè)最大雜質(zhì)可達(dá)3.9%，雜質(zhì)總量可達(dá)6.4%，均遠(yuǎn)超出限度規(guī)定，主成分含量偏低，提示產(chǎn)品的質(zhì)量存在較大風(fēng)險(xiǎn)。

注射液中雜質(zhì)含量顯著高于注射用粉針劑和原料中雜質(zhì)，現(xiàn)有條件下通過優(yōu)化低溫環(huán)境保存和改善溶液pH，僅能有限減緩主成分的降解過程，并不能有效避免雜質(zhì)含量的升高。同時(shí)，原研企業(yè)無(wú)注射液劑型，國(guó)內(nèi)對(duì)注射液劑型未經(jīng)深入研究即臨床應(yīng)用，為患者健康帶來較大風(fēng)險(xiǎn)，劑型合理性為影響本品質(zhì)量的主要因素。

雜質(zhì)譜研究表明，注射液中特有雜質(zhì)未知雜質(zhì)III為主成分內(nèi)酯環(huán)開裂而生成的羧酸，導(dǎo)致產(chǎn)品pH隨出廠時(shí)間逐漸降低。溶液pH低于6.0或高于7.0條件下，主成分加速水解，現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的pH項(xiàng)限度寬泛，需修訂pH值限度，并增加有效的pH穩(wěn)定劑以穩(wěn)定樣品pH值抑制降解。已知雜質(zhì)的活性研究表明僅少部分雜質(zhì)具有一定抑菌活性，且活性顯著低于阿奇霉素，產(chǎn)品中雜質(zhì)含量的升高嚴(yán)重影響產(chǎn)品有效性和安全性。

綜上分析，建議提升該品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，促使企業(yè)提升產(chǎn)品質(zhì)量或淘汰不合理劑型產(chǎn)品。

致謝：本研究工作得到了中國(guó)食品藥品檢定研究院胡昌勤教授及抗生素室諸位老師的大力支持和幫助，謹(jǐn)此致謝。