美國FDA生物等效性指導原則的修訂與仿制藥一致性評價

薛晶 南楠 劉倩 許鳴鏑

(中國食品藥品檢定研究院，北京 100050)

仿制制劑與原研產(chǎn)品的體內(nèi)生物等效是評價仿制藥質(zhì)量和療效一致性的金標準，生物等效性(BE)研究既是一致性評價的重點，同時又是一致性評價的難點，需要大量人力、物力、財力資源的投入。為對我國正在進行的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價工作提供借鑒和幫助，指導BE試驗的開展，中國藥學會組織專家對美國FDA《特定藥物的生物等效性指導原則》(Guidance for Industry Bioequivalence Recommendations for Speci fi c Products)的部分內(nèi)容進行了翻譯，中文翻譯稿已于2016年5月17日在相關(guān)網(wǎng)站(http://www.nifdc.org.cn/fzy/CL0847/8078.html)上發(fā)布，供業(yè)內(nèi)人士參考。其中涉及“2018年底前須完成仿制藥一致性評價品種目錄”(以下簡稱“289目錄”)的品種共計185個[1]。筆者跟進了該185個品種的BE試驗指導原則在FDA網(wǎng)站(https://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ucm075207.htm)上從2016年6月至今的更新情況，發(fā)現(xiàn)其中的10個品種有修訂，2個品種有新增，11個品種發(fā)布了最終版本。本文對相關(guān)品種的更新情況進行了介紹，以期作為已發(fā)布的BE試驗指導原則中文翻譯稿的補充。

以一致性評價申報人氣最高的阿莫西林膠囊為代表的抗感染藥物，在289目錄中占據(jù)了44個席位。其中批準文號超過200個的品種有諾氟沙星膠囊(690)、紅霉素腸溶片(599)、利福平膠囊(532)、頭孢氨芐膠囊(348)、頭孢拉定膠囊(246)、阿莫西林膠囊(228)、琥乙紅霉素片(201)等7個。在美國FDA生物等效性指導原則2016年6月至今的更新中，雖然修訂品種和新增品種均未涉及抗感染藥物，但對其修訂原則的理解，有助于我國在開展抗感染藥物一致性評價中BE試驗的設(shè)計。

1 修訂品種

2016年6月至今，共有10個品種的FDA生物等效性指導原則進行了修訂(詳見表1)。由表1可見，修訂項目主要集中在受試者、體內(nèi)試驗的豁免請求、研究類型、試驗設(shè)計等4項。

1.1 受試者

鹽酸氯丙嗪片、鹽酸普羅帕酮片、硝酸異山梨酯片、氟康唑片、乙酰唑胺片、硫酸嗎啡緩釋片的女性受試者均由“非孕女性”修訂為“非孕、非哺乳期女性”。通過對比FDA同時期修訂的非289目錄品種的BE試驗指導原則可知，多個品種的女性受試者均與上述6個品種的修訂相同，說明FDA在女性受試者的篩選上較之以往更加的謹慎和嚴格。

1.2 體內(nèi)試驗的豁免請求

在此次修訂中，硝酸異山梨酯片對5mg規(guī)格符合條件的制劑增加了體內(nèi)試驗的豁免請求；鹽酸苯海拉明膠囊對體內(nèi)試驗的豁免請求明確了“不適用”；地高辛片在修訂前僅允許0.125mg規(guī)格符合條件的制劑申請豁免，修訂后允許0.0625、0.125和0.1875mg 3種規(guī)格符合條件的制劑申請豁免。經(jīng)查，硝酸異山梨酯片在289目錄中的規(guī)格為5mg，按照修訂后的BE試驗指導原則，可以申請BE豁免。地高辛屬窄治療指數(shù)藥物，臨床上對于肝腎功能減退的老年人，推薦從小劑量(0.0625mg)開始，按照肌酐清除率調(diào)整給藥劑量。肌酐清除率在8～25mL/min時推薦0.125mg，在26～49mL/min時推薦0.1875mg，在50～79mL/min時推薦0.25mg[12]。FDA對該品種增加允許申請BE豁免的制劑規(guī)格，有助于促進更符合臨床需要的產(chǎn)品的開發(fā)。

1.3 研究類型

在修訂后的BE試驗指導原則中，氟康唑片、乙酰唑胺片增加了餐后試驗(修訂前僅進行空腹試驗)，硫酸嗎啡緩釋片還增加了體內(nèi)濫用威懾研究(修訂前僅進行空腹試驗和餐后試驗)。

筆者注意到，乙酰唑胺片的FDA生物等效性指導原則的修訂發(fā)布日期是2018年9月，而國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心于2018年5月25日發(fā)布了2018年第32號通告，附件中發(fā)布了可豁免或簡化人體BE試驗品種，乙酰唑胺片可豁免餐后BE研究[13]。從時間上看，藥品審評中心允許豁免餐后試驗在先，而FDA增加餐后試驗在后；從合理用藥上看，乙酰唑胺片在藥品說明書中通常建議與食物同服以減少胃腸道反應(yīng)，因此建議在一致性評價中，對該品種豁免餐后BE研究的合理性再做評估。

對于硫酸嗎啡緩釋片，修訂后的BE試驗指導原則增加了體內(nèi)濫用威懾研究(in vivo abuse deterrence study)。嗎啡屬阿片類藥物，阿片類藥物濫用在全球已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題，而防濫用阿片類制劑可不同程度地阻止濫用。FDA為鼓勵、支持和加速研發(fā)可遏制濫用的阿片類產(chǎn)品，于2013年1月9日公布了“防濫用的阿片類藥物—評價和說明書”指導原則(草案)，并于2015年4月1日在《聯(lián)邦記事》中通知了最終指南的發(fā)布[14]。由于FDA已經(jīng)確定硫酸嗎啡緩釋片的參比制劑(RLD)具有預(yù)期能夠阻止濫用的特性，依據(jù)FDA發(fā)布的“評價口服固體阿片類藥物仿制藥濫用威懾的一般性原則”[15](general principles for evaluating the abuse deterrence of generic solid oral opioid drug products)的要求，應(yīng)證明在所有可能的濫用途徑下，仿制制劑具有不低于參比制劑的防濫用措施，將仿制制劑濫用的風險降到最低。推薦進行空腹條件下仿制制劑和參比制劑的鼻腔給藥藥動學(PK)比較研究，可使用吹氣方式進行第2級(藥動學)濫用評估。采用單次給藥，雙處理，兩周期交叉試驗設(shè)計，60mg給藥劑量，選擇非依賴性消遣阿片類藥物使用者或一般人群作為受試者。測定相關(guān)的PK參數(shù)，包括最大峰濃度(Cmax)、曲線下面積(AUC0～t和AUC0-∞)、達峰時間(Tmax)，以及部分截取的AUC(例如AUC0～3h和AUC0～4h)作為支持性數(shù)據(jù)。

1.4 試驗設(shè)計

丙戊酸膠囊、地高辛片的試驗設(shè)計均由“單次給藥，雙向交叉體內(nèi)試驗”修訂為“單次給藥，雙處理，兩序列，四周期，完全重復交叉體內(nèi)試驗”，符合FDA于2012年12月，在以華法林鈉為參閱標準發(fā)布的生物等效性指導原則中，對窄治療指數(shù)藥物生物等效性試驗所做的修訂[16]。

表1 10個品種FDA生物等效性指導原則的修訂情況Tab.1 Revision of U.S.FDA bioequivalence guidelines for 10 speci fi c products

對于窄治療指數(shù)(narrow therapeutic index, NTI)藥物，F(xiàn)DA定義為“藥物劑量或血藥濃度的微小差異就可以能導致嚴重治療失敗和(或)藥品不良反應(yīng)的藥物，即可危及生命或?qū)е鲁志玫幕蛎黠@的殘疾或失能”[17]。在2017年8月發(fā)布修訂的生物等效性指導原則中，丙戊酸、地高辛均被FDA定義為NTI藥物。2010年以前，F(xiàn)DA制定的特定藥物BE試驗指導原則，對NTI藥物的試驗設(shè)計和生物等效限要求與非NTI藥物相同。2010—2011年，F(xiàn)DA對NTI藥物的生物等效限的90%置信區(qū)間如何設(shè)置更合理進行了一系列的研究，對比了直接收窄生物等效限標準的方法和根據(jù)參比制劑的變異性收窄生物等效限標準的方法，即參比制劑標度平均生物等效性法(referencescaled average bioequivalence, RSABE)，認為后者更加合理。綜合NTI藥物特性和臨床應(yīng)用的風險，F(xiàn)DA建議使用RSABE法，以對比仿制制劑和參比制劑的個體內(nèi)變異(within-subject variability, WSV)情況，并同時保留了非標度的平均生物等效限來確定各個PK參數(shù)的生物等效，即所有的BE試驗既要通過參比制劑標定的生物等效限又要通過常規(guī)的非標定生物等效限。對于試驗設(shè)計，從2012年開始，F(xiàn)DA制定和修訂的特定藥物BE試驗指導原則中，對NTI藥物推薦采用單次給藥，雙處理，兩序列，四周期，完全重復交叉體內(nèi)試驗，以準確估計個體內(nèi)變異[18]。

對于NTI藥物的生物等效性評價，我國目前暫無相關(guān)的指導原則，也未見官方公布的NTI藥物目錄。2015版中國藥典四部“藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則”提出“對于治療指數(shù)窄的藥品的特殊情況，AUC的可接受區(qū)間應(yīng)該被縮窄為90.00%～111.11%，在Cmax對安全性、藥效或藥物濃度監(jiān)測特別重要的情況下，該參數(shù)也適用于90.00%～111.11%的接受限”[19]。作為開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的指導性技術(shù)文件，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2016年第61號通告附件中發(fā)布了《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術(shù)指導原則》，指出“對于窄治療窗藥物，應(yīng)根據(jù)藥物的特性適當縮小90%置信區(qū)間范圍”[20]，但未推薦NTI藥物的生物等效性試驗設(shè)計方案。

據(jù)筆者粗略統(tǒng)計，289目錄內(nèi)被美國FDA、加拿大衛(wèi)生局(HC)、歐盟EMA、日本PMDA等國際上主要藥品監(jiān)管機構(gòu)收入NTI藥物目錄[18]的品種大致有17種，包括氨茶堿、卡馬西平、克林霉素、炔雌醇、鋰、苯妥英、哌唑嗪、茶堿、丙戊酸、華法林、左旋甲狀腺素、環(huán)孢素、地高辛、氯硝西泮、甲氨蝶呤、苯巴比妥、格列本脲等。經(jīng)查詢國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心官方網(wǎng)站的一致性評價信息公開，截至2018年11月30日，上述17個品種中僅克林霉素1個品種有1家企業(yè)的2個規(guī)格膠囊產(chǎn)品于2018年11月20日通過了一致性評價，該企業(yè)是該品種首家通過一致性評價的企業(yè)?？梢娊^大部分NTI藥物的一致性評價目前仍處于進行中甚至觀望中。說明一方面業(yè)內(nèi)人士針對NTI藥物的生物等效性評價亟需開展深入細致的研究和探討，另一方面有關(guān)部門亦應(yīng)盡早出臺相關(guān)的指導原則，以促進NTI藥物一致性評價工作的開展。

1.5 其他修訂

筆者注意到，對于鹽酸普羅帕酮片和氟康唑片兩個品種， FDA分別于2011年10月和2008年5月發(fā)布了最終版本。但2018年2月8日，F(xiàn)DA在其網(wǎng)站上更新了收回已發(fā)布最終版本的品種列表[21]，上述兩個品種分別于2017年7月和2018年2月被收回，并同期重新發(fā)布了修訂稿。

鹽酸普羅帕酮片屬高變異藥物(highly variable drug)，F(xiàn)DA從2004年起對高變異藥物開展了大量研究，2008年決定對高變異藥物采用參比制劑校正的平均生物等效性試驗方案。在大量研究的基礎(chǔ)上，F(xiàn)DA于2010年4月發(fā)布了第一個高變異藥物孕酮膠囊的BE試驗指導原則，并于2011年2月對其進行了修訂，作為在此之后修訂或新增的高變異藥物的評價方法參閱信息[22]。2017年7月被收回并重新發(fā)布的鹽酸普羅帕酮片BE試驗指導原則，即為“附注”中評價方法參閱信息的變更。

2 新增品種

2.1 地西泮片

2018年9月，F(xiàn)DA新增了地西泮片[23]的BE試驗指導原則。推薦開展空腹和餐后兩項研究，采用單次給藥，雙向交叉體內(nèi)試驗設(shè)計，10mg給藥劑量，選擇健康男性和非孕、非哺乳期女性或一般人群作為受試者。地西泮屬長半衰期藥物，由于清除半衰期較長，研究中應(yīng)確保交叉試驗的每次給藥間有充分的洗凈期。同時也可以考慮采用平行試驗設(shè)計。對于藥物分布和清除個體內(nèi)變異較小的長半衰期藥物，可以選擇使用AUC0～72h來代替AUC0～t或AUC0～∞。無論是交叉試驗還是平行試驗，均應(yīng)確保足夠的樣品采集時間以完成藥物在腸道內(nèi)的轉(zhuǎn)運和吸收。研究中應(yīng)采集足量的血液樣本來充分地描述Cmax和達峰時間Tmax的特征。指導原則還允許2和5mg規(guī)格符合條件的制劑提出體內(nèi)試驗的豁免請求。

根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年8月21日發(fā)布的“關(guān)于企業(yè)開展289目錄內(nèi)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價基本情況信息”[24]的統(tǒng)計匯總，截至2017年5月23日，國內(nèi)持有地西泮片文號的生產(chǎn)企業(yè)總量為121家，經(jīng)摸底調(diào)研確定不放棄評價的企業(yè)數(shù)量為71家，約占59%，已開展評價的企業(yè)數(shù)量為32家，在不放棄評價的企業(yè)中占比不到一半。但筆者查詢國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心官方網(wǎng)站的一致性評價信息公開后發(fā)現(xiàn)，截至2018年11月30日，尚無任何企業(yè)的產(chǎn)品通過一致性評價。地西泮片收載于最新版的各國藥典(中國藥典2015年版[25]、美國藥典40版[26]、英國藥典2018年版[27]、日本藥典17版[28])中。經(jīng)比較，各國藥典的分析方法及質(zhì)量標準存在差異，主要表現(xiàn)在有關(guān)物質(zhì)、溶出度、含量等幾個關(guān)鍵質(zhì)量屬性上。說明該品種一致性評價進展緩慢，一方面受到藥學研究環(huán)節(jié)的制約，另一方面生物等效性研究特別是長半衰期藥物BE試驗的復雜性更增加了該品種一致性評價的難度。FDA新增了地西泮片的BE試驗指導原則，為相關(guān)企業(yè)開展該品種的生物等效性試驗提供了借鑒和幫助，相信會在一定程度上加速該品種一致性評價工作的推進。

2.2 硫酸嗎啡緩釋片

2018年9月，F(xiàn)DA修訂了硫酸嗎啡緩釋片(100mg)的BE試驗指導原則，同時新增了該品種60mg規(guī)格的BE試驗指導原則，研究方案、試驗設(shè)計、受試者、生物等效限、溶出度試驗方法和采樣次數(shù)等均與100mg規(guī)格的相同，僅給藥劑量調(diào)整為60mg[29]。

硫酸嗎啡緩釋片為強效鎮(zhèn)痛藥，主要適用于晚期癌癥病人鎮(zhèn)痛。本品同時具有明顯的鎮(zhèn)靜作用和對呼吸中樞的抑制作用，使其對二氧化碳張力的反應(yīng)性降低，過量可致呼吸衰竭而死亡。在使用說明書中有“藥物過量”的敘述“嗎啡過量可致急性中毒，成人中毒量為60mg，致死量為250mg”。雖然迄今為止國內(nèi)外臨床資料尚無嗎啡最高限制劑量的報道，但受本品個體差異較大的影響，在臨床上單次口服嗎啡緩釋制劑＜100mg，仍引起急性中毒等嚴重不良反應(yīng)發(fā)生的病例屢見報道[30-32]。嗎啡制劑口服給藥的使用劑量是30mg/次，100mg/d[33]。FDA對該品種增加60mg規(guī)格的BE試驗指導原則，有助于降低健康受試者在生物等效性研究中的風險。同時也要求提前給予納曲酮，以最大程度阻斷阿片受體，消除所有阿片藥物相關(guān)不良事件的風險。

3 發(fā)布最終版本品種

除修訂了鹽酸氯丙嗪片等10個品種，新增了地西泮片等兩個品種的生物等效性指導原則外，F(xiàn)DA于2017年8月還發(fā)布了11個品種的生物等效性指導原則的最終版本，這11個品種是：鹽酸乙胺丁醇片(28號)、鹽酸克林霉素膠囊(46號)、阿替洛爾片(51號)、鹽酸維拉帕米片(84號)、氫化可的松片(85號)、克拉霉素片(98號)、氯硝西泮片(131號)、鹽酸多塞平膠囊(136號)、氨苯砜片(182號)、阿莫西林克拉維酸鉀片(244號)和醋酸去氨加壓素片(287號)。

4 結(jié)語

FDA從2010年6月開始陸續(xù)公布并持續(xù)更新的《特定藥物的生物等效性指導原則》，是我國開展仿制藥質(zhì)量與療效一致性評價的重要參考。通過對289目錄內(nèi)品種從2016年6月至今的更新情況的研究和分析，可以看出美國FDA在生物等效性研究方面對體內(nèi)試驗的豁免、餐后BE研究等越來越具體到品種，更加科學；更關(guān)注受試者的健康，如增加更嚴謹?shù)氖茉囌呷脒x條件，采用更低的給藥劑量等；同時對于窄治療指數(shù)藥物、高變異藥物、長半衰期藥物的生物等效性試驗方案設(shè)計、統(tǒng)計學方法等，始終在進行研究和探討。這些都是值得我們學習和借鑒的。