炙甘草湯聯(lián)合替米沙坦、美托洛爾治療擴(kuò)張型心肌病合并室性期前收縮的臨床療效觀察

張 歡，劉雪麗，張紅鴿，王 敏，任惠鋒，張 莉

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管一病區(qū)，陜西咸陽(yáng)712000；2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，陜西咸陽(yáng)712000)

擴(kuò)張型心肌病(Dilated cardiomyopathy,DCM)是指以單側(cè)或雙側(cè)心室擴(kuò)大，心室收縮功能減退，伴或不伴充血性心力衰竭，是臨床診斷中最常見的心肌病。本病在我國(guó)的發(fā)病率為13/10萬(wàn)～84/10萬(wàn)，男性多于女性(2.5:1)，家族性者占2.25%～8.8%[1]。DCM患者室性心律失常發(fā)生率達(dá)60%，合并嚴(yán)重室性心律失常的發(fā)生率達(dá)38%，室性心律失常的發(fā)生與左室重構(gòu)、LVEF、及QT離散度均有關(guān)系[2-3]，其中以室性期前收縮最常見。目前關(guān)于DCM合并室性期前收縮的治療藥物臨床中使用最多的是胺碘酮、美托洛爾及營(yíng)養(yǎng)心肌改善心肌代謝為主，但其效果一般，易反復(fù)加重，本研究在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加用炙甘草湯，經(jīng)過兩年多的臨床觀察發(fā)現(xiàn)效果尚可，現(xiàn)將其報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年3月至2018年3月就診于陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管科的符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的DCM合并頻發(fā)、復(fù)雜性室性期前收縮患者60例，將患者按照入院時(shí)間編號(hào)1～60，奇數(shù)為觀察組，偶數(shù)為對(duì)照組。觀察組男性18例，女性12例；年齡26～64歲，平均年齡46.6歲；病程1～5年，平均病程2.07年。對(duì)照組男性19例，女性11例；年齡29～63歲，平均年齡48.3歲；病程1～4年，平均病程2.03年；兩組患者在性別、年齡、病程時(shí)間等方面均差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

DCM診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《心肌病診斷與治療建議》[4]；室性期前收縮診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016室性心律失常中國(guó)專家共識(shí)制定[5]；診斷主要依據(jù)12導(dǎo)聯(lián)普通心電圖和24h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，并且需要除外室上性激動(dòng)伴差異性傳導(dǎo)及間歇性心室預(yù)激；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[6]中“心悸”。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合相應(yīng)的西醫(yī)及中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②24 h動(dòng)態(tài)心電圖提示頻發(fā)和復(fù)雜性室性期前收縮，前者即24 h室早總數(shù)大于總心搏數(shù)的10%，后者指室性期前收縮連發(fā)、多源性室性期前收縮、RonT的室性期前收縮；③NYHA心功能分級(jí)II-III級(jí)；④血壓>90/60 mmHg；⑤年齡18～75歲，性別不限；⑥近2周未服用可影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物；⑦本實(shí)驗(yàn)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入組前已向所有患者或家屬告知實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，并簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病者；②對(duì)實(shí)驗(yàn)中藥中某味藥過敏者；③妊娠或哺乳期女性；④精神狀態(tài)異常，不能配合者。

1.5 剔除標(biāo)準(zhǔn)

①觀察者失訪；②依從性差，不能按時(shí)服藥，或自行調(diào)整治療方案者。

1.6 終止標(biāo)準(zhǔn)

出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不能繼續(xù)觀察者。

1.7 治療方法

對(duì)照組，參考2007年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《心肌病診斷與治療建議》和2016年《室性心律失常中國(guó)專家共識(shí)》制定該類患者的治療方案：①曲美他嗪 20mg 3次/d；替米沙坦40 mg 1次/d(根據(jù)血壓調(diào)整保證血壓不<90/60 mmHg)；美托洛爾12.5 mg 2次/d(小劑量開始，逐漸滴定)；螺內(nèi)酯20 mg 1次/d；②根據(jù)患者情況可以選擇性短期使用呋塞米、西地蘭或其他對(duì)癥治療的藥物。觀察組，在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加服炙甘草湯(炙甘草12 g、人參6 g、桂枝9 g、生姜9 g(切)、阿膠6 g(煬化)、生地黃30 g、麥冬10 g、火麻仁10 g、大棗10枚(擘))，每日1劑，水煎600 ml，200 ml/次，3次/d溫服。兩組患者均以10天為1個(gè)療程，每天記錄癥狀、生命體征、床旁12導(dǎo)聯(lián)普通心電圖，在治療第1、5、10天時(shí)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查并空腹抽取靜脈血檢測(cè)NT-ProBNP及行心臟超聲檢查。

1.8 觀察指標(biāo)

1.8.1 12導(dǎo)聯(lián)普通心電圖 心電圖機(jī)參數(shù)選擇：紙速25mm/s，定標(biāo)電壓1mV/10mm；每一導(dǎo)聯(lián)取3個(gè)平均值計(jì)算QRS波起點(diǎn)至T波終點(diǎn)時(shí)間，即QT間期；計(jì)算QT離散度選擇Bazzet公式。

1.8.2 24h動(dòng)態(tài)心電圖 分析心律失常改善情況：室性期前收縮總次數(shù)、起源、Ron T、短陣室速發(fā)作次數(shù)等情況。

1.8.3 心臟超聲 采用心臟超聲測(cè)定左室舒張末期容積(LVEDV)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，由專人操作。

1.8.4 生化指標(biāo) N末端B型利鈉肽原(NT-ProBNP)；操作方法：在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5ml，離心后分離出血清，采用膠體金法檢測(cè)NT-ProBNP。(NT-ProBNP檢測(cè)試劑盒由南京諾爾曼生物技術(shù)有效公司生產(chǎn)；儀器：免疫熒光定量分析儀NRM-FI-1000，由南京諾爾曼生物技術(shù)有效公司生產(chǎn)。)

1.8.5 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》制定證候積分表，對(duì)主要癥狀心悸、氣短、胸悶、乏力、面色、舌苔脈象等程度進(jìn)行評(píng)分，無(wú)癥狀0分，輕度2分，中度4分，重度6分。

1.8.6 安全性評(píng)價(jià)指標(biāo) 血、尿、糞常規(guī)，肝腎功等指標(biāo)的檢測(cè)來(lái)作為藥物的安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。操作方法：清晨留取空腹血、晨尿、大便(時(shí)間不定)，由陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢驗(yàn)。

1.9 療效標(biāo)準(zhǔn)

參照2002版《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定，顯效：早搏次數(shù)減少90%～100%；有效：早搏次數(shù)減少50%～80%；無(wú)效：早搏次數(shù)減少不足50%。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析。組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；等級(jí)資料采用非參數(shù)檢驗(yàn)P<0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者QT離散度比較

兩組患者QT離散度在治療第1天時(shí)比較P=0.325，無(wú)明顯差異，說明兩組具有可比性。觀察組第5天的QT離散度與第1天比P=0.000，有顯著差異，說明中西醫(yī)結(jié)合治療有明顯的效果；第10天的QT離散度與第5天比P=0.000，有顯著差異，說明中西醫(yī)結(jié)合治療有時(shí)效依賴性。對(duì)照組第5天的QT離散度與第1天比P=0.07，無(wú)顯著差異；第10天的QT離散度與第1天比P=0.000，有顯著差異，說明單純西醫(yī)治療起效較慢。兩組之間在治療5天時(shí)比較P=0.002，有明顯差異，第10天時(shí)比較P=0.000，有明顯差異，說明中西醫(yī)結(jié)合治療在改善QT離散度方面優(yōu)于單純西藥治療(見表1)。

注：與第1 d比較，*表示P<0.05；與對(duì)照組比較，#表示P<0.05

2.2 兩組患者室早情況比較

室早總數(shù)組間比較差異有顯著意義(F組別=8.67，P<0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=455.60，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=1.97，P>0.05)。起源組間比較差異無(wú)顯著意義(F組別=1.02，P>0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=455.54，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=1.37，P>0.05)。短陣室速組間比較差異無(wú)顯著意義(F組別=0.81，P>0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=49.29，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=0.96，P>0.05)(見表2)。

2.3 兩組患者LVEDV、LVEF、NT-Pro BNP比較

LVEDv組間比較差異有顯著意義(F組別=4.85，P<0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=843.63，P<0.05)，二者存在交互作用(F交互=31.17，P<0.05)。LVEF組間比較差異無(wú)顯著意義(F組別=0.05，P>0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=26.60，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=1.65，P>0.05)。NT-ProBNP組間比較差異無(wú)顯著意義(F組別=0.08，P>0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=276.71，P<0.05)，二者不存在交互作用(F交互=0.69，P>0.05)(見表3)。

2.4 兩組患者臨床療效比較

觀察組顯效率、有效率，即總效率明顯高于對(duì)照組，P=0.03，有顯著差異(見表4)。

表4 兩組患者臨床療效比較

注：與對(duì)照組比較，*表示P<0.05。

2.5 兩組患者中醫(yī)證候積分

中醫(yī)癥候積分組間比較差異有顯著意義(F組別=10.97，P<0.05)，不同時(shí)間比較差異有顯著性(F時(shí)間=2647.52，P<0.05)，二者存在交互作用(F交互=4.60，P<0.05)(見表5)。

表5 兩組患者中醫(yī)證候積分比較

2.6 兩組患者安全性比較

納入研究的60例患者無(wú)一例出現(xiàn)不良反應(yīng)，治療過程中及治療2 w后均未出現(xiàn)明顯與藥物有關(guān)的不適癥狀，血、尿、糞常規(guī)及肝腎功能檢查均未見急性損傷的表現(xiàn)。

3 討論

近十余年的研究證實(shí)，DCM的發(fā)生與持續(xù)性病毒感染和自身免疫反應(yīng)有關(guān)，是一類既有遺傳又有非遺傳因素造成的復(fù)合型心肌病，以左室、右室或雙心腔擴(kuò)大和收縮功能障礙等為特征，常導(dǎo)致左室收縮功能降低、進(jìn)行性心力衰竭、室性和室上性心律失常、傳導(dǎo)系統(tǒng)異常、血栓栓塞和猝死[4]。本病無(wú)特效治療藥物，治療目標(biāo)為阻止病因介導(dǎo)的心肌損害，有效的控制心力衰竭和心律失常，預(yù)防猝死和栓塞，提高患者的生活質(zhì)量和生存率。室性期前收縮的本質(zhì)是心室肌的提前除極，任何可導(dǎo)致心室肌提前除極的因素均可成為室早的病因，尤其對(duì)于各種結(jié)構(gòu)性心臟病如冠心病、心肌病、瓣膜性心臟病等更是室早的常見病因。而頻發(fā)室早又可以導(dǎo)致心肌病的發(fā)生，這就有人提出室早性心肌病這一概念，認(rèn)為持續(xù)、頻發(fā)室早可引起患者心臟擴(kuò)大及心功能下降，但這一改變?cè)谑以绺罂梢阅孓D(zhuǎn)[5]；另外，DCM合并頻發(fā)、復(fù)雜性室早又易導(dǎo)致心輸出量下降，一方面加重心衰，另一方面導(dǎo)致重要臟器血流灌注不足，由此又引發(fā)一系列病理改變和臨床癥狀。通過我們課題組近年來(lái)收集的臨床資料可見DCM合并室早臨床非常常見。目前對(duì)于控制頻發(fā)室早效果較高的藥物胺碘酮又很容易引起QRS間期延長(zhǎng)從而影響該藥的使用，因此本研究采用《傷寒論》中的經(jīng)典名方“炙甘草湯”聯(lián)合西藥治療DCM合并室早。

我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的“心悸”與有癥狀的室早臨床表現(xiàn)相似。漢代張仲景在《傷寒論》中記載：“傷寒脈結(jié)代，心動(dòng)悸，炙甘草湯主之?！?，并對(duì)它的發(fā)病原因做了扼要的敘述，認(rèn)為主要原因是由驚擾、水飲、虛勞及汗后受邪等因素引發(fā)的[6]。而結(jié)合DCM這一基礎(chǔ)病變，認(rèn)為DCM合并的室早尤以心血不足證多見。因?yàn)?，DCM起病緩慢，早期無(wú)明顯不適，很難被發(fā)現(xiàn)，發(fā)展到臨床癥狀明顯時(shí)往往是由于心血暗耗、心陽(yáng)不振，氣虛血少，血不養(yǎng)心所致[6]，這一認(rèn)識(shí)也與DCM患者臨床表現(xiàn)面色萎黃、疲乏無(wú)力、動(dòng)則心悸加重、甚則形寒肢冷、舌暗淡脈象沉細(xì)無(wú)力等癥狀相印證。因此，給予炙甘草湯以益氣養(yǎng)血，滋陰復(fù)脈，全方藥物組成：炙甘草12g、人參6g、桂枝9g、生姜9g(切)、阿膠6g(煬化)、生地黃30g、麥冬10g、火麻仁10g、大棗10枚(擘) 。方中炙甘草甘溫復(fù)脈，以利心氣，人參、大棗補(bǔ)氣益胃；桂枝、生姜辛溫通陽(yáng)；地黃、阿膠、麥冬、麻仁為伍，滋陰補(bǔ)血，以養(yǎng)心陰，諸藥配合，能使氣血充盈，則心動(dòng)悸而脈結(jié)代之癥可解。

多項(xiàng)現(xiàn)代研究也表明炙甘草湯具有降低家兔心率，減少室性心律失常的發(fā)生[7]；可引起心室肌細(xì)胞動(dòng)作電位發(fā)生變化[8]；對(duì)急性心肌缺血模型大鼠的心電圖、血清酶學(xué)指標(biāo)等都有影響，有抗大鼠急性心肌損傷的作用[9-10]；還有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)炙甘草湯可以降低反復(fù)力竭運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌的損傷，從而提高運(yùn)動(dòng)耐力[11]。

本研究結(jié)果顯示，采用炙甘草湯聯(lián)合替米沙坦、美托洛爾等中西醫(yī)結(jié)合的方法治療DCM合并室早，說明中西醫(yī)結(jié)合治療在縮短QT間期、減少室早發(fā)作次數(shù)、提高左室舒張末期容量、提高總的治療效果、降低中醫(yī)證候積分方面效果明顯優(yōu)于單純西藥治療；在減少多源性室早發(fā)生、短陣室速發(fā)生方面中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西醫(yī)治療效果相當(dāng)。且本方安全有效無(wú)不良反應(yīng)。以上研究說明中藥方劑炙甘草湯具有治療擴(kuò)張型心肌病合并室早的作用，且安全有效，值得臨床參考應(yīng)用?？紤]單純西藥組療效可能受到個(gè)別患者服藥后心率偏慢、血壓偏低而不得不減少美托洛爾和替米沙坦用量有關(guān)。下一步我們擬采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的方法從微觀水平觀察炙甘草對(duì)心肌細(xì)胞及膜電位的影響方面來(lái)深入研究炙甘草治療本病的機(jī)制。