腦出血患者血清生物標(biāo)志物的檢測(cè)及應(yīng)用

郭宗培　馬大程　任勝輝　鄭玲娟　王娜　杜威

[摘要] 血清生物標(biāo)志物（serum biological markers）是存在于血清中的生物物質(zhì)，作為一種標(biāo)識(shí)反映正常的生物學(xué)機(jī)能、病理過(guò)程及治療干預(yù)后的效果，具有可以被客觀測(cè)量和評(píng)估的特性。在腦出血患者的病情演變、急救處理、療效評(píng)估和康復(fù)預(yù)后等方面起著重要的作用，它們?cè)诓煌瑫r(shí)期特異性的表達(dá)或分泌，而在正?；颊咧胁槐磉_(dá)或不分泌。本文就近年來(lái)開(kāi)展的血清生物標(biāo)志物在腦出血中的檢測(cè)及應(yīng)用作一綜述。

[關(guān)鍵詞] 腦出血;血清生物標(biāo)志物;檢測(cè);應(yīng)用

[中圖分類號(hào)] R743.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）02-0164-05

腦出血作為一種高致殘率、高致死率的疾病，已然成為中國(guó)居民健康的一大殺手，及時(shí)準(zhǔn)確的診斷并積極開(kāi)展后續(xù)搶救治療至關(guān)重要，但因該疾病發(fā)展迅速，不確定性因素眾多，許多患者仍遺留神經(jīng)功能障礙及意識(shí)障礙[1]，生活質(zhì)量嚴(yán)重下降。如若病情進(jìn)展期不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行藥物處理及手術(shù)干預(yù)，其療效和后期康復(fù)就尤為被動(dòng)，多數(shù)患者可出現(xiàn)記憶力下降、反應(yīng)能力差、情感障礙、邏輯分析及計(jì)算能力降低等[2，3]。雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展日新月異，各種手段層出不窮，但臨床醫(yī)師的豐富經(jīng)驗(yàn)對(duì)患者病情演變的判斷至關(guān)重要，在病情急劇惡化時(shí)，準(zhǔn)確有效的判斷及處理仍是不可替代的，這樣觀點(diǎn)上的分歧就自然而然的產(chǎn)生。所以，除去醫(yī)師在人為主觀上的判定，研究并開(kāi)發(fā)一種具有簡(jiǎn)單、易行、外界影響小且客觀等優(yōu)點(diǎn)的血清生物標(biāo)志物勢(shì)在必行。

患者腦出血后，受責(zé)任血管支配的腦細(xì)胞急性受損，占位效應(yīng)使顱內(nèi)壓增高，周圍組織壓迫水腫、血管痙攣，血液循環(huán)受阻，血腦屏障遭到破壞，不可預(yù)知的生化代謝反應(yīng)釋放多種血管活性產(chǎn)物，引發(fā)一系列的炎癥和生化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，細(xì)胞毒性反應(yīng)明顯;早期負(fù)反饋調(diào)節(jié)血壓增高，后期顱內(nèi)壓增高，顱內(nèi)代償空間減少，顱內(nèi)缺血、缺氧明顯，血壓下降、電解質(zhì)紊亂，腦細(xì)胞受損不可逆。根據(jù)膠質(zhì)細(xì)胞的特異性，各國(guó)專家均在尋找一種具有較高的靈敏度和特異性的標(biāo)志物來(lái)判斷患者的病情演變和預(yù)后，本文就以下熱門標(biāo)志物作一綜述。

1 血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）

首先介紹位于細(xì)胞質(zhì)和核周的血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP），它是組成膠質(zhì)細(xì)胞骨架的重要成分，以可溶性蛋白和中間微絲蛋白的形式存在[4]，營(yíng)養(yǎng)和支持神經(jīng)元，并促進(jìn)中樞和周圍神經(jīng)軸索的生長(zhǎng)[5]。其在膠質(zhì)細(xì)胞唯一表達(dá)，無(wú)腦外干擾，分子量50 kDa。損傷應(yīng)答時(shí)反應(yīng)明顯，且在宿主防御和神經(jīng)修復(fù)中發(fā)揮重要作用，很多學(xué)者認(rèn)為它是細(xì)胞被破壞的標(biāo)識(shí)。有試驗(yàn)研究表明，腦出血發(fā)生時(shí)，GFAP mRNA表達(dá)增加，隨著血腦屏障的破壞腦損傷發(fā)生，GFAP進(jìn)入血液循環(huán)，并且其水平與損傷程度呈正相關(guān)。

因腦出血后，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞遭到破壞致胞漿蛋白質(zhì)漏出，因血腦屏障被破壞，通透性增加，GFAP通過(guò)細(xì)胞間液釋放入血，根據(jù)腦細(xì)胞損傷程度而對(duì)應(yīng)不同的應(yīng)答反應(yīng)，我們致力于尋找GFAP的血清值與損傷程度的規(guī)律。腦出血是一種占位性體現(xiàn)，腦細(xì)胞的水腫與顱內(nèi)壓有密切聯(lián)系，血腫及水腫的細(xì)胞影響周圍腦組織，內(nèi)含的丙氨酸和天冬氨酸分解釋放谷氨酸和一氧化氮，而且研究證實(shí)血管源性促細(xì)胞分裂素明顯增高，隨著病情的加重漸次達(dá)到高峰?！捌俨夹?yīng)”的產(chǎn)生使損傷嚴(yán)重的腦細(xì)胞不可逆，為了減緩?fù)鈬?xì)胞的繼發(fā)性死亡，起宿主防御作用的GFAP濃度明顯增加。有研究發(fā)現(xiàn)GFAP可以作為一種指標(biāo)預(yù)測(cè)死亡率，并與預(yù)后的殘疾程度及植物生存狀態(tài)息息相關(guān)。Luger等[6]研究只要是腦細(xì)胞受損，無(wú)論缺血性還是出血性，6 h后GFAP濃度開(kāi)始上升，但24 h內(nèi)增高不明顯，隨著出血量增加及腦水腫加重，指標(biāo)逐步上升，待顱內(nèi)壓后期下降后再次回落，且腦出血患者較腦梗死患者更明顯。也有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)顱腦損傷后30 min和2 h，星形膠質(zhì)細(xì)胞可能由于自我保護(hù)機(jī)制的作用，細(xì)胞增生和崩解均有數(shù)量級(jí)變化，且隨水腫程度而加速。如果重度高血壓腦出血顱內(nèi)壓長(zhǎng)期居高不下，患者檢測(cè)的GFAP陽(yáng)性率可持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，有研究[7]測(cè)定1.5 μg/L可能為一主要節(jié)點(diǎn)，這應(yīng)該與血腫加水腫的體積效應(yīng)呈正相關(guān)。而隨著顱內(nèi)壓逐步下降，康復(fù)治療后期病情有所恢復(fù)，GFAP回落甚至正常，所以GFAP對(duì)預(yù)判康復(fù)預(yù)后有顯著效果。由于CT等影像學(xué)檢查在長(zhǎng)期重度昏迷患者中的應(yīng)用困難，尤其對(duì)依靠呼吸機(jī)等搬動(dòng)難度增加的呼吸微弱患者，不能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)觀察病情演變，血液檢驗(yàn)成為一個(gè)有效可行的手段。許多患者腦出血后繼發(fā)腦血管痙攣的遲發(fā)性腦缺血，GFAP作為第二峰值亦有所表現(xiàn)。因此，由于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的唯一性，血清GFAP水平可反映神經(jīng)細(xì)胞受損程度，對(duì)病情演變及預(yù)后有很大作用，但對(duì)殼核、丘腦、腦干等出血部位尚無(wú)定位性差異。而腦室積血的病例，因GFAP釋放到腦脊液及入血時(shí)間更短，其表達(dá)水平相應(yīng)增高，比單純實(shí)質(zhì)性出血患者的指標(biāo)更高，可以作為單獨(dú)的預(yù)測(cè)值進(jìn)行歸納。GFAP要成為體現(xiàn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞損傷范圍及程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)，且具體定位到腦白質(zhì)和灰質(zhì)等部位，需要大量的數(shù)據(jù)性研究。

2血清S100β蛋白

現(xiàn)在對(duì)S100β蛋白的研究也比較深入，S100β是一種鈣結(jié)合酸性蛋白，位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的星形細(xì)胞和雪旺細(xì)胞，腦干和小腦也有明顯分布，分子量是21 kDa，最早是通過(guò)心臟手術(shù)的指標(biāo)進(jìn)行研究的，后來(lái)神經(jīng)外科醫(yī)師發(fā)現(xiàn)術(shù)后30%～50%的患者有神經(jīng)功能障礙，且約5%的患者存在腦卒中，經(jīng)研究該類患者體內(nèi)的S100β顯著增高，從而應(yīng)用于神經(jīng)科患者。有研究證實(shí)腦細(xì)胞受損后，一氧化氮合酶的mRNA水平增高，鈣調(diào)蛋白磷酸化，神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定和突觸反應(yīng)靈敏性受到影響，進(jìn)而可以誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞的死亡[8]。腦出血后血管痙攣，Ca2+的細(xì)胞膜通透性增加，S100β釋放入血調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的依賴性[9]，穩(wěn)定血壓，平衡細(xì)胞內(nèi)外的鈣離子濃度。由于細(xì)胞膜受到攻擊，表面磷脂分布不均、細(xì)胞骨架和抗過(guò)氧化功能受損，S100β分泌增加可以加強(qiáng)ATP酶的活性，并通過(guò)解聚維管和微絲進(jìn)行修復(fù)。

S100β的神經(jīng)再生和修復(fù)功能強(qiáng)大，可以促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子和神經(jīng)軸突延長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、代謝和分化[10]。發(fā)病時(shí)S100β無(wú)明顯增高，這與GFAP相像，但是S100β與早期病情的演變和預(yù)后關(guān)系密切，3 d左右達(dá)到第一個(gè)高峰，但是和腦水腫無(wú)關(guān)，在顱腦損傷的兒童中最明顯，Golime等[11]的研究亦有證實(shí)。因此S100β對(duì)患者血腫量體積及逐步增加的血腫更加敏感，但對(duì)水腫測(cè)定不明顯。但是S100β也同樣存在于肌肉和脂肪組織中，如接受多系統(tǒng)手術(shù)的患者其指標(biāo)可能受到較大干擾。目前針對(duì)S100β蛋白的腦脊液研究也開(kāi)始展開(kāi)，但腦出血早期顱內(nèi)壓高，腰椎穿刺存在一定的禁忌，安全性評(píng)估受限，且不能深入的提供病理機(jī)制的分類信息，所以尚為成為一種獨(dú)立且廣泛的替代標(biāo)志而努力。

3 裂隙Tau蛋白

裂隙Tau蛋白（Cracked Tau protein，C-Tau）是微管相關(guān)Tau蛋白（Microtubule-associated Tau protein，MAP-Tau）的一種水解片段，它定位于神經(jīng)元的細(xì)胞骨架中，并參與組成神經(jīng)元的軸突部分，在軸漿運(yùn)輸中起到重要作用。MAP-Tau是半胱天冬酶-3反應(yīng)底物，人類神經(jīng)元受損后MAP-Tau從C端和N端進(jìn)行分解，并使分子量減少18 kDa，其數(shù)值明顯上升，并且隨著病情加重，C-Tau不斷的分解產(chǎn)生，釋放到腦脊液及血清中。這種C-Tau也是神經(jīng)退行性疾病的特征，而且是細(xì)胞凋亡、神經(jīng)炎癥和微血管病變的重要影響因素[12]，其與神經(jīng)元受損具有相關(guān)性，可能是腦白質(zhì)變化造成的微血管損傷，并參與了血腦屏障的延遲機(jī)制。Pelin等[13]報(bào)道C-Tau<1000 ng/mL者預(yù)后良好，而C-Tau>1600 ng/mL則預(yù)后差，但這并不能作為一個(gè)定量的分析指標(biāo)，不過(guò)對(duì)定性的敏感性接近100%。Kim等[14]在小鼠模型試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，C-Tau在海馬和皮質(zhì)中表達(dá)時(shí)，學(xué)習(xí)能力和空間記憶能力嚴(yán)重缺陷，并且出現(xiàn)了Tau寡聚物和Tau聚集物。C-Tau在神經(jīng)元損傷和神經(jīng)保護(hù)中有部分作用，與神經(jīng)后遺癥的組織學(xué)和生化障礙有關(guān)，但臨床應(yīng)用尚達(dá)不到特異性[15]。鑒于以上研究結(jié)果，尚需大量的樣本和近期、遠(yuǎn)期的預(yù)后評(píng)估，才可明確C-Tau的作用。

4 神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）

目前已知的神經(jīng)元特異性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）最常應(yīng)用于肺癌，尤其是小細(xì)胞肺癌的判定，特異性高達(dá)80%。因其存在于神經(jīng)元胞漿中，屬于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的酸性糖酵解酶，正常情況下在血清、腦脊液及非神經(jīng)組織中含量少，故較少受外界影響。正常人平均 NSE血清濃度為（4.2±1.1）ng/mL，一般>12.3 ng/mL有臨床意義。除了肺癌，在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中特異性也非常高，還常用于癲癇及克雅病等神經(jīng)元損傷中。腦出血后由于血腦屏障被破壞，NSE由腦細(xì)胞釋放至細(xì)胞間隙和腦脊液中，因細(xì)胞表型轉(zhuǎn)換后代謝異常，磷酸烯醇式丙酮降解纖黏蛋白，提高血腦屏障通透性而進(jìn)入血液循環(huán)[16]。血清NSE的濃度與顱內(nèi)壓增高和灌注壓降低相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)NSE的兩個(gè)特性，一是大量血腫的患者其NSE在第2～5天到達(dá)高峰，隨著血腫進(jìn)行性增加而升高;二是如果患者惡性顱內(nèi)高壓，NSE還會(huì)出現(xiàn)第二個(gè)高峰，根據(jù)水腫情況可持續(xù)10～14 d。NSE與腦出血的部分無(wú)特異性關(guān)系，且顱腦外傷及腦梗死等腦細(xì)胞受損也有明顯變化，隨著細(xì)胞毒性和血管源性水腫的作用，長(zhǎng)期持續(xù)性增高對(duì)功能康復(fù)的預(yù)后影響巨大，故NSE對(duì)腦血腫量、腦水腫和預(yù)后恢復(fù)有顯著意義[17]。在判斷病情演變時(shí)結(jié)合影像學(xué)結(jié)果可逐步應(yīng)用于臨床，同時(shí)需大量樣本針對(duì)出血后生存期的質(zhì)量問(wèn)題可進(jìn)一步探討。

5腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（Brain derived neural nutrition factor，BDNF）是一種二級(jí)結(jié)構(gòu)的小分子堿性蛋白質(zhì)，主要從杏仁核、海馬和大腦皮質(zhì)中探知，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長(zhǎng)發(fā)育、成熟分化，感覺(jué)神經(jīng)及脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的維護(hù)及再生方面有重要作用。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可以調(diào)整神經(jīng)元的活性及促進(jìn)突觸形成來(lái)調(diào)節(jié)腦皮質(zhì)的可塑性[18]。BDNF在兒童生長(zhǎng)發(fā)育期較活躍，成人期因神經(jīng)系統(tǒng)成熟而無(wú)明顯波動(dòng)，隨著腦出血后腦細(xì)胞受損，同樣通過(guò)血腦屏障的通透來(lái)測(cè)得血清BDNF，顱腦外傷及腫瘤中也有相應(yīng)變化。Bücker等[19]認(rèn)為神經(jīng)元受損后，保持功能的神經(jīng)細(xì)胞通過(guò)自分泌或旁分泌使BDNF增加，進(jìn)而維護(hù)半暗區(qū)的神經(jīng)元。腦出血后血管痙攣、鈣離子通道受阻、腦組織缺血缺氧加劇、氧自由基釋放增多，氨基酸毒性增加，致使神經(jīng)元受損乃至細(xì)胞壞死，BDNF作為神經(jīng)保護(hù)劑，可以減少神經(jīng)元受損并刺激軸突細(xì)胞增生及突觸的敏感性。BDNF對(duì)血腫量早期預(yù)測(cè)無(wú)明顯意義，但對(duì)水腫期神經(jīng)元的維護(hù)和后期神經(jīng)元的再生具有特殊的指導(dǎo)意義。所以在影像學(xué)方面較穩(wěn)定、無(wú)明顯意義時(shí)，BDNF可以作為對(duì)認(rèn)知功能缺陷和神經(jīng)康復(fù)治療的判斷指標(biāo)[20]。因BDNF在神經(jīng)系統(tǒng)的特殊性，可以從感覺(jué)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元再生、語(yǔ)言和肢體功能康復(fù)及神經(jīng)干細(xì)胞的增殖、分化方面入手深入研究。

6 多胺氧化酶（PAO）

多胺氧化酶（polyamine oxidase，PAO）是一種黃素腺嘌呤二核苷酸依賴酶，分子量62 kDa，不僅存在于動(dòng)物和微生物，在植物中也廣泛存在，主要用于調(diào)節(jié)多胺（包括腐胺、精胺和亞精胺）互變的分解代謝，尤其在腐胺的代謝平衡中起到關(guān)鍵作用?，F(xiàn)真核細(xì)胞中PAO均有發(fā)現(xiàn)，活性程度高，在調(diào)控細(xì)胞增殖分化中有重要作用。PAO作為關(guān)鍵酶可以催化精胺轉(zhuǎn)化為腐胺，同時(shí)過(guò)氧化氫、3-氨基丙醛被逐步釋放[21]，正常濃度的PAO還可以清除氧自由基，保護(hù)腦細(xì)胞。腦出血后血腦屏障通透性增加，多胺代謝紊亂，神經(jīng)元壞死和凋亡，PAO隨腦脊液循環(huán)入血保護(hù)神經(jīng)元[22]，PAO水平和顱內(nèi)血腫體積及病情惡性程度有關(guān)，一般在出血第3天高峰期最明顯。當(dāng)腦水腫嚴(yán)重且合并再灌注損傷，PAO活性受到抑制，氧自由基增多，細(xì)胞代謝受抑制，多胺代謝產(chǎn)生的腐胺可加速破壞血腦屏障，影響其修復(fù)并遺留神經(jīng)功能缺損?；颊吖δ軈^(qū)受損，早期應(yīng)用藥物抑制PAO的產(chǎn)生，可緩解腦缺血的進(jìn)程并減少腦細(xì)胞的死亡數(shù)量，在患者預(yù)后康復(fù)中起到重要作用。但是，目前因PAO的生物廣泛性，缺乏明顯特異性，但可以對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)的干預(yù)、搶救做出一定貢獻(xiàn)。

7丙烯醛

丙烯醛（acrolein）是一種無(wú)色透明、惡臭，且易揮發(fā)、不穩(wěn)定的化學(xué)毒性物質(zhì)，是化工中的合成中間體，曾被用于生化武器，也可用于生產(chǎn)甘油和丙烯酸。工業(yè)性丙烯醛由外界攝入，人體暴露下可致傷皮膚、呼吸道、眼角膜損傷等。腦出血后體內(nèi)多胺代謝紊亂，產(chǎn)生精胺和環(huán)磷酰胺，并可探及丙烯醛，因具有神經(jīng)毒性，影響并消耗人體還原型谷胱甘肽[23]，誘導(dǎo)產(chǎn)生大量活性氧，影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能。Noerager等[24]研究發(fā)現(xiàn)如人體內(nèi)谷胱甘肽失衡，引起機(jī)體氧化過(guò)度等一系列生化反應(yīng)，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，電解質(zhì)紊亂，腦水腫進(jìn)一步加重而病情惡化。丙烯醛的代謝途徑：呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)，過(guò)量的丙烯醛可使呼吸道水腫、腎毒性增加?，F(xiàn)有研究表明，丙烯醛水平與顱內(nèi)血腫的量和腦水腫的面積呈正相關(guān)[25]，而且濃度高低和持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短，直接決定預(yù)后，故丙烯醛在判斷出血量有無(wú)增加和腦水腫惡性程度方面較敏感，但未具體到量化的程度，可以進(jìn)一步深入研究。

8基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一種以Ca2+和Zn2+作為輔助因子的蛋白水解酶，目前MMP-2、MMP-9研究較廣。主要由巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，在腦細(xì)胞受損等病理狀態(tài)下，受基因轉(zhuǎn)錄的調(diào)節(jié)MMPs活性及表達(dá)增加并立即作用到細(xì)胞基底膜[26]，同時(shí)受特異性抑制因子（TIMP）的影響。膠質(zhì)細(xì)胞受損后MMPs分泌到細(xì)胞外間隙，血腦屏障破壞致腦血管通透性增加，炎性細(xì)胞侵入和腦水腫形成等[27]，激活并降解腦血管上的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。這其中MMP-2和 MMP-9起主導(dǎo)作用，早期主要是MMP-2參與組織修復(fù);后期顱內(nèi)壓升高，腦灌注不足，腦缺血、缺氧進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)，血管基底膜和緊密連接蛋白被降解，離子通道使細(xì)胞內(nèi)外飽和度功能紊亂，血腦屏障完整性破壞形成血管源性水腫的惡性循環(huán)，神經(jīng)元遭到不可逆性損傷。

鄭克彬等[28]研究，TIMP-1和TIMP-2可以選擇性對(duì)MMP形成抑制，并對(duì)蛋白分解的嚴(yán)重性和時(shí)間演變形成正相關(guān)，尤以MMP-9最明顯。腦細(xì)胞損傷后，TIMPs分泌增多，打破了與MMPs之間的生物平衡，腦脊液中的濃度逐步增高，血腦屏障完整性減弱，MMPs進(jìn)入血液，檢測(cè)中MMP-9和MMP-2濃度相對(duì)升高，參與組織修復(fù)工作，故考慮TIMPs可能作為內(nèi)生源性保護(hù)因子起保護(hù)作用。因此，基質(zhì)金屬蛋白酶可以作為病患康復(fù)預(yù)后的標(biāo)志物進(jìn)行深入研究。

9總結(jié)

綜上所述，國(guó)內(nèi)外學(xué)者均致力于尋找一種可以有助于病情的早期診斷、演變的預(yù)知，更重要的是能夠評(píng)估治療效果和預(yù)后并指導(dǎo)個(gè)體化治療的生物學(xué)敏感標(biāo)志物。但數(shù)十年研究并無(wú)實(shí)質(zhì)性突破，正在研究中的血清標(biāo)志物很多，但是很少能直接應(yīng)用于臨床。已知研究結(jié)果顯示：列入的所有標(biāo)志物均對(duì)腦出血神經(jīng)細(xì)胞受損的程度有一定意義，其中GFAP、S100β、NSE研究較深入，且成效大。在腦水腫的惡性程度探測(cè)方面GFAP、NSE、裂隙Tau蛋白、PAO和丙烯醛較敏感，但對(duì)顱腦外傷、腦梗死和顱腦腫瘤等水腫效應(yīng)也有相對(duì)應(yīng)，無(wú)明顯區(qū)別。BDNF、S100β和MMPs在神經(jīng)元的維護(hù)及再生方面有明顯效果，部分成果正逐步應(yīng)用于受損的感覺(jué)神經(jīng)及脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元修復(fù)中，所以對(duì)臨床患者的認(rèn)知功能障礙和指導(dǎo)預(yù)后康復(fù)治療方案有重要意義。

大腦精密且復(fù)雜，腦出血并非一個(gè)孤立的器官性疾病，病情演變迅速，惡化程度快，心、肺、腎等多臟器易出現(xiàn)并發(fā)癥，尤其近年對(duì)患者后期生存質(zhì)量的研究更加深入，所以尋找一種具有標(biāo)志性意義的血清生物標(biāo)志物迫不及待?？偨Y(jié)前期的各項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究，以后要從以下幾方面著手[29]：①尋找大規(guī)模樣本量，使數(shù)據(jù)更加詳實(shí)、可靠。②完善試驗(yàn)設(shè)計(jì)及研究方法，使觀察指標(biāo)和陽(yáng)性結(jié)果更加標(biāo)準(zhǔn)化。③做好后期隨訪工作，對(duì)患者預(yù)后及康復(fù)訓(xùn)練等不同階段的生物標(biāo)志物進(jìn)行歸納、總結(jié)。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Yasuhisa，Kitagawa. Recent trends in the epidemiology of intracerebral hemorrhage[J].Circulation J：Official Journal of the Japanese Circulation Society，2014，78（2）：315-317.

[2] Martinez-Ramirez S，Greenberg SM，Viswanathan A.Cerebral microbleeds：Overview and implications in cognitive impairment[J].Alzheimer's Research & Therapy，2014，6（3）：33.

[3] Mutoh T，Mutoh T，Sasaki K，et al.Isoflurane postconditioning with cardiac support promotes recovery from early brain injury in mice after severe subarachnoid hemorrhage[J].Life Sciences，2016，153：35-40.

[4] Yang Z，Wang KK.Glial fibrillary acidic protein：From intermediate filament assembly and gliosis to neurobiomarker[J].Trends Neurosci，2015，38（6）：364-374.

[5] Rozanski M，Waldschmidt C，Kunz A，et al.Glial Fibrillary Acidic Protein for Prehospital Diagnosis of Intracerebral Hemorrhage[J].Cerebrovascular Diseases（Basel，Switzerland），2016，43（1-2）：76-81.

[6] Luger S，Witsch J，Dietz A，et al.Glial Fibrillary Acidic Protein Serum Levels Distinguish between Intracerebral Hemorrhage and Cerebral Ischemia in the Early Phase of Stroke[J].Clinical Chemistry，2017，63（1）：377-385.

[7] Kirsten H，F(xiàn)lorian S，Hans H，et al.Elevated Serum Glial Fibrillary Acidic Protein（GFAP） is Associated with Poor Functional Outcome After Cardiopulmonary Resuscitation[J].Neurocritical Care，2017，27（1）：68-74.

[8] 于永才，吳世政.老年腦出血患者血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶、S100β蛋白與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2015，（1）：90-92.

[9] Iemolo F，Sanzaro E，Duro G，et al.The prognostic value of biomarkers in stroke[J].Immunity & Ageing：I & A，2016，13：19.

[10] Grygorowicz T，Marlena W，Lidia S.Early P2X7R-related astrogliosis in autoimmune encephalomyelitis[J].Molecular and Cellular Neurosciences，2016，74：1-9.

[11] Golime R，Palit M，Acharya J，et al.Neuroprotective Effects of Galantamine on Nerve Agent-Induced Neuroglial and Biochemical Changes[J].Neurotoxicity Research，2018， 33（4）：738-748.

[12] Glushakova OY，Glushakov AO，Borlongan CV，et al.Role of Caspase-3-Mediated Apoptosis in Chronic Caspase-3-Cleaved Tau Accumulation and Blood-Brain Barrier Damage in the Corpus Callosum after Traumatic Brain Injury in Rats[J].Journal of Neurotrauma，2018，35（1）：157-173.

[13] Pelin C，F(xiàn)rank Z，Jens CE，et al.Increased cerebrospinal fluid cleaved tau protein（C-tau） levels suggest axonal damage in pediatric patients with brain tumors[J].Child's Nervous System：ChNS：Official Journal of the International Society for Pediatric Neurosurgery，2015，31（8）：1313-1319.

[14] Kim Y，Choi H，Lee W，et al.Caspase-cleaved tau exhibits rapid memory impairment associated with tau oligomers in a transgenic mouse model[J].Neurobiology of Disease，2016，87：19-28.

[15] Pandey S，Singh K，Sharma V，et al. A prospective pilot study on serum cleaved tau protein as a neurological marker in severe traumatic brain injury[J].British Journal of Neurosurgery，2017，31（3）：356-363.

[16] Raheja A，Sinha S，Samson N，et al.Serum biomarkers as predictors of long-term outcome in severe traumatic brain injury：analysis from a randomized placebo-controlled Phase II clinical trial[J].Journal of Neurosurgery，2016，125（3）：631-641.

[17] Rohlwink U，Mauff K，Wilkinson K，et al.Biomarkers of cerebral injury and inflammation in pediatric tuberculous meningitis[J].Clinical Infectious Diseases：An Official Pu-blication of the Infectious Diseases Society of America，2017，65（8）：1298-1300.

[18] Stenz L，Zewdie S，Laforge-Escarra T，et al.BDNF promoter I methylation correlates between post-mortem human peripheral and brain tissues[J].Neuroscience Research，2015，91：1-7.

[19] Bücker J，F(xiàn)ries GR，Kapczinski F，et al.Brain-derived neurotrophic factor and inflammatory markers in school-aged children with early trauma[J].Acta Psychiatrica Scandinavica，2015，131（5）：360-368.

[20] Korley FK，Diaz-Arrastia R，Wu AH，et al.Circulating brain-derived neurotrophic factor has diagnostic and prognostic value in traumatic brain injury[J].J Neurotrauma，2015，33（2）：215-225.

[21] Anderson L，Erickson J，Swann R，et al.Femoral Morphology in Patients Undergoing Periacetabular Osteotomy for Classic or Borderline Acetabular Dysplasia：Are Cam Deformities Commone[J].The Journal of Arthroplasty，2016， 31（9 Suppl）：259-263.

[22] 方學(xué)杰，李定祥，易亞喬，等.急性腦梗死中醫(yī)證候與血清vWF、PAO相關(guān)性的研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊，2014， 32（4）：820-822.

[23] 侯宏衛(wèi)，熊巍，張小濤，等.丙烯醛生物標(biāo)志物研究進(jìn)展[J].環(huán)境與健康雜志，2011，28（8）：748-751.

[24] Noerager B，Xu X，Davis V，et al.A Potential Role for Acrolein in Neutrophil-Mediated Chronic Inflammation[J].Inflammation，2015，38（6）：2279-2287.

[25] Kunkler P，Zhang L，Pellman J，et al.Sensitization of the trigeminovascular system following environmental irritant exposure[J].Cephalalgia：An International Journal of Hea-dache，2015，35（13）：1192-1201.

[26] Vannucci L.Stroma as an Active Player in the Development of the Tumor Microenvironment[J].Cancer Microenvironment：Official Journal of the International Cancer Microenvironment Society，2015，8（3）：159-166.

[27] 黃志純，田新華，豐偉，等.重型顱腦損傷患者血清NSE和MMPs的動(dòng)態(tài)變化及臨床意義[J].中華神經(jīng)外科雜志，2014，30（1）：67-70.

[28] 鄭克彬，劉艷峰，劉海鵬，等.基質(zhì)金屬蛋白酶家族在顱腦損傷患者中表達(dá)水平的變化[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2015，32（1）：178-179.

[29] Rao N，Capri J，Cohn W，et al.Peptide Composition of Stroke Causing Emboli Correlate with Serum Markers of Atherosclerosis and Inflammation[J].Frontiers in Neurology，2017，8：427.

（收稿日期：2018-08-27）