胃蛋白酶原及胃泌素比值評(píng)分對(duì)重度萎縮性胃炎的判斷價(jià)值

胡曉華　張震　李萬(wàn)紅　胡曉俊　鄧海燕　熊明安　張正芹

[摘要] 目的 通過(guò)胃蛋白酶原（PG）及胃泌素-17（G-17）的多項(xiàng)比值研究，建立重度萎縮性胃炎的評(píng)分系統(tǒng)，探討其臨床有效性。 方法 納入2016年3月～2018年1月因胃部不適行胃鏡檢查的患者共109例。根據(jù)血清PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）、G-17檢測(cè)結(jié)果，設(shè)計(jì)8種比值研究方式：A為PGR、B為PGⅠ/G-17、C為G-17/PGⅡ、D為PGⅠ-G-17/PGⅡ、E為A+B+C+D、F為A-B-C-D，G為（A+B+C+D）/（A-B-C-D），H為G-17-PGⅡ/PGI。按照統(tǒng)計(jì)學(xué)方法取值分析，探索建立新的癌前病變程度評(píng)分系統(tǒng)。最后多組比值聯(lián)合評(píng)分，結(jié)果與胃鏡和病理學(xué)核對(duì)，評(píng)估對(duì)重度萎縮性胃炎的診斷效果。 結(jié)果 根據(jù)內(nèi)鏡和病理結(jié)果將患者分為非萎縮性胃炎組、輕中度萎縮性胃炎組、重度萎縮性胃炎組，用ROC曲線(xiàn)及95%置信區(qū)間，得到各組診斷重度萎縮性胃炎的最佳臨界值為：A≤4.3或>11.6;B≤0.9或>3.52;C<2.89或>13.25;D>6.94或≤1.43;E>29.43;F≤-4.12或≥-1.51;G>-8.29;H>0.79。評(píng)分系統(tǒng)：①取A、B、C、D陽(yáng)性各為1分，F(xiàn)、H陽(yáng)性各為0.25分，陰性為0分，但規(guī)定G陽(yáng)性總計(jì)分為正值、G陰性總計(jì)分為負(fù)值。低危、中危≤3分、高危>3分。②取A、B、C、D、F、G陽(yáng)性各為1分，陰性為0分。低危、中?！?分、高危>4分。以上二組評(píng)分判斷結(jié)果完全相同，高危組有12例，與病理對(duì)照后，評(píng)分系統(tǒng)診斷重度萎縮性胃炎的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100.00%、96.04%、96.33%、66.67%和100.00%。評(píng)分系統(tǒng)與病理診斷對(duì)比，P=0.534。 結(jié)論 PG及G-17的多項(xiàng)比值聯(lián)合評(píng)分，適合判斷萎縮性胃炎的嚴(yán)重程度，結(jié)果類(lèi)似于“血清學(xué)活檢”，具有較大的參考價(jià)值，可以作進(jìn)一步的驗(yàn)證及完善。

[關(guān)鍵詞] 胃蛋白酶原類(lèi);胃泌素類(lèi);比值比;萎縮性胃炎;危險(xiǎn)性評(píng)估

[中圖分類(lèi)號(hào)] R573.3? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）02-0021-04

慢性萎縮性胃炎是胃癌的癌前疾病，中-重度萎縮性胃炎尤其是伴有中-重度腸化生或異型增生者具有一定的癌變率[1]。除胃鏡及病理檢查外，血清胃蛋白酶原（PG）與胃泌素-17（G-17）的檢測(cè)似乎是診斷萎縮性胃炎的可靠工具[2]，將該試驗(yàn)用于重度萎縮性胃炎及其重度腸化生或重度異型增生的篩選，尋找胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，是目前研究的熱點(diǎn)。但是各地檢測(cè)PG與G-17的界定值差異較大，標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，仍需要探索符合當(dāng)?shù)鼗颊咛攸c(diǎn)的判斷值[3]。本文旨在通過(guò)PG及G-17的檢測(cè)，建立多項(xiàng)比值評(píng)分系統(tǒng)，用于評(píng)價(jià)胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2018年1月在本院就診的患者共109例。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①年齡35～75歲，性別不限;②既往有慢性萎縮性胃炎、胃息肉、腸上皮化生、異型增生等癌前病變;③高危人群：惡性腫瘤家族史、幽門(mén)螺桿菌（Hp）感染史;④高危因素：高鹽飲食、喜食腌熏烤炸食品、吸煙飲酒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃部手術(shù)史;②正在服用質(zhì)子泵抑制劑、激素類(lèi)、阿司匹林、華法林類(lèi)藥物;③有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全或精神疾患。

1.2 方法

1.2.1 流行病學(xué)調(diào)查? 專(zhuān)人負(fù)責(zé)填寫(xiě)患者流行病學(xué)調(diào)查表，包括生活飲水、煙酒茶、飲食習(xí)慣、既往病史、家族史、14C-尿素呼氣試驗(yàn)、血清學(xué)PGⅠ、PGⅡ、PGⅠ/PGⅡ（PGR）、G-17、Hp抗體檢測(cè)結(jié)果;胃鏡及病理檢查報(bào)告。對(duì)于嚴(yán)重萎縮性胃炎者，12個(gè)月內(nèi)隨訪(fǎng)1次。

1.2.2 血清學(xué)檢測(cè)? 患者空腹12 h取靜脈血2～5 mL，離心后收集血清，保存在-20℃冰箱備用待測(cè)。血清PGⅠ、PGⅡ（μg/L）測(cè)定采用金標(biāo)法檢測(cè)，G-17（pg/mL）測(cè)定采用放射免疫法檢測(cè)。所有操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行，并計(jì)算PGR。

1.2.3 胃鏡檢查、病理組織學(xué)分組? 將研究對(duì)象分為三組：慢性非萎縮性胃炎組、輕中度萎縮性胃炎組、重度萎縮性胃炎組。按明顯病變處或固定部位取活檢組織1～5塊做病理組織學(xué)診斷。

1.2.4 病理計(jì)分方法? 非萎縮性胃炎為0分;輕度萎縮性胃炎（包括輕度腸上皮化生、輕度異型增生）為1分;中度萎縮性胃炎（包括中度腸上皮化生、中度異型增生）為2分;重度萎縮性胃炎（含重度腸上皮化生、重度異型增生）為3分。

1.2.5 血清比值分組及計(jì)分方法? 將血清PG、G-17分成8組比值：A為PGR、B為PGⅠ/G-17、C為G-17/PGⅡ、D為PGⅠ-G-17/PGⅡ、E為A+B+C+D、F為A-B-C-D，G為（A+B+C+D）/（A-B-C-D），H為G-17-PGⅡ/PGⅠ。每組重度萎縮性胃炎與其他胃炎組的界定值由統(tǒng)計(jì)學(xué)方法確定。評(píng)分：假設(shè)超過(guò)界定值計(jì)0.25～1分，反之計(jì)0分，每例統(tǒng)計(jì)總分，最終與病理計(jì)分對(duì)照。

1.2.6 結(jié)果判定? 風(fēng)險(xiǎn)性分層：重度萎縮性胃炎組屬于高危，非萎縮性胃炎及輕中度萎縮性胃炎組屬于低危、中危。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用MedCalc軟件15.8版（比利時(shí)奧斯坦德;2015）進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。對(duì)不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn);或?qū)?shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)（1n）轉(zhuǎn)換后采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn);以受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)計(jì)算各比值的最佳檢測(cè)值，若轉(zhuǎn)化成為正態(tài)分布數(shù)據(jù)后采用DAgostino-Pearson檢測(cè)，以提供參考區(qū)間數(shù)值。各組綜合比值評(píng)分與病理計(jì)分相對(duì)照并判斷其敏感度、特異度及準(zhǔn)確度，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組資料比較

109例患者的平均年齡（56.12±10.59）歲，其中男53例，女56例，男女比例為0.95∶1。經(jīng)胃鏡及病理學(xué)確診的慢性胃炎分布情況：非萎縮性胃炎46例（42.2%），輕中度萎縮性胃炎（包括輕中度腸上皮化生、輕中度異型增生）55例（50.5%），重度萎縮性胃炎（含重度腸上皮化生、重度異型增生）8例（7.3%）。見(jiàn)表1、2。各組間年齡及性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 各組中位值比較

非萎縮性胃炎組和重度萎縮性胃炎組內(nèi)部分比值水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。輕中度萎縮性胃炎組和重度萎縮性胃炎組內(nèi)比值水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。但需要重視的是，PGR、PGⅠ/G-17、G-17/PGⅡ、PGⅠ-G-17/PGⅡ、A-B-C-D五組（P25，P75）分布情況比較類(lèi)似，重度萎縮性胃炎（P25，P75）較非萎縮性胃炎（P25，P75）及輕中度萎縮性胃炎（P25，P75）分布范圍廣卻低值和高值更加突出;而A+B+C+D、G-17-PGⅡ/PGⅠ兩組（P75）分布情況比較類(lèi)似，重度萎縮性胃炎（P75）較非萎縮性胃炎（P75）及輕中度萎縮性胃炎（P75）分布更加突出。

2.3 分組后取值，判斷最佳界限值

經(jīng)過(guò)受試者工作特征（ROC）曲線(xiàn)計(jì)算每組的最佳檢測(cè)值以及取值區(qū)間的結(jié)果，最后以同組ROC的敏感度最高取值、同時(shí)采用P5或P95為參考區(qū)間上限或者下限進(jìn)行補(bǔ)充取值，以雙向取值為原則，結(jié)果如下。

2.3.1 A組（PGR）? 若以A≤4.3或>11.6為診斷界限值，A對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.50%（7/8）、63.37%（64/101）、65.14%（71/109）、15.91%（7/44）和98.46%（64/65）。

2.3.2 B組（PGⅠ/G-17）? 若以B≤0.9或>3.52為診斷界限值，B對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.5%（7/8）、71.29%（72/101）、72.48%（79/109）、19.44%（7/36）和98.63%（72/73）。

2.3.3 C組（G-17/PGⅡ）? 若以C>13.25或<2.89為診斷界限值，C對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.50%（7/8）、70.30%（71/101）、71.56%（78/109）、18.92%（7/37）和98.61%（71/72）。

2.3.4 D組（PGI-G-17/PGII）? 若以D>6.94或≤1.43為診斷界限值，D對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.50%（7/8）、69.31%（70/101）、70.64%（77/109）、18.42%（7/38）和98.59%（70/71）。

2.3.5 E組（A+B+C+D）? 若以E>29.43為診斷界限值，E對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為62.50%（5/8）、78.22%（79/101）、77.06%（84/109）、18.52%（5/27）和96.34%（79/82）。

2.3.6 F組（A-B-C-D）? 若以F≤-4.12或≥-1.51為診斷界限值，F(xiàn)對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為87.50%（7/8）、60.40%（61/101）、62.39%（68/109）、14.89%（7/47）和98.39%（61/62）。

2.3.7 G組[（A+B+C+D）/（A-B-C-D）]? 若以G>-8.29為診斷界限值，G對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100.00%（8/8）、52.48%（53/101）、55.96%（61/109）、14.29%（8/56）和100.00%（53/53）。

2.3.8 H組（G-17-PGⅡ/PGⅠ）? 若以H>0.79為診斷界限值，H對(duì)重度萎縮性胃炎診斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為62.50%（5/8）、73.27%（74/101）、72.48%（79/109）、15.63%（5/32）和96.10%（74/77）。

2.4 綜合評(píng)分對(duì)重度萎縮性胃炎的診斷

2.4.1 A、B、C、D、F、G、H七組比值評(píng)分診斷? 診斷界限值：A≤4.3或者>11.6;B≤0.9或者>3.52;C<2.89或者>13.25;D>6.94或者≤1.43;F≤-4.12或者≥-1.51;G>-8.29;H>0.79。評(píng)價(jià)系統(tǒng)：取A、B、C、D陽(yáng)性各為1分，F(xiàn)、H陽(yáng)性各為0.25分，陰性為0分，但規(guī)定G陽(yáng)性總計(jì)分為正值、G陰性總計(jì)分為負(fù)值。低危、中危≤3分、高危>3分。結(jié)果高危組病例有12例，與病理分組對(duì)照后，血清診斷為重度萎縮性胃炎的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值分別為100.00%（8/8）、96.04%（97/101）、96.33%（105/109）、66.67%（8/12）和100.00%（97/97），ROC曲線(xiàn)下面積為0.98。評(píng)價(jià)系統(tǒng)對(duì)重度萎縮性胃炎及其嚴(yán)重的癌前病變的評(píng)分與病理學(xué)活檢評(píng)價(jià)對(duì)比，基本一致（P=0.534）。見(jiàn)表3。

2.4.2 A、B、C、D、F、G六組比值評(píng)分診斷? 診斷界限值：A≤4.3或者>11.6;B≤0.9或者>3.52;C<2.89或者>13.25;D>6.94或者≤1.43;F≤-4.12或者≥-1.51;G>-8.29。評(píng)價(jià)系統(tǒng)：取A、B、C、D、F、G陽(yáng)性各為1分，陰性為0分。低危、中危≤4分、高危>4分。結(jié)果高危組有12例，高危組病例與上述比值聯(lián)合診斷組的病例結(jié)果完全相同。

3 討論

目前認(rèn)為大多數(shù)胃癌發(fā)生于萎縮性胃炎以及存在的腸上皮化生、異型增生等癌前病變的基礎(chǔ)上[3]。

為了提高重度萎縮性胃炎及胃癌的早期發(fā)現(xiàn)率，除了胃鏡和病理檢查以外，人們一直在尋找簡(jiǎn)捷無(wú)痛的方法?，F(xiàn)認(rèn)為血清PG和G-17可以反映胃黏膜癌前狀態(tài)的情況[5，6]，國(guó)外共識(shí)建議血清學(xué)指標(biāo)可用于慢性萎縮性胃炎及早期胃癌的篩查[7]。即血清PG、G-17與H.polyri抗體聯(lián)合檢測(cè)早期胃癌以及萎縮性胃炎，簡(jiǎn)稱(chēng)為“ABC”法[8]。將胃癌風(fēng)險(xiǎn)人群分為：A組[Hp（-）PG（-）]、B組[Hp（+）PG（-）]、C組[Hp（+）PG（+）]和D組[Hp（-）PG（+）]，重點(diǎn)檢查C組和D組高風(fēng)險(xiǎn)人群。國(guó)內(nèi)有人應(yīng)用此法篩查胃癌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為16.67%[8]及38.93%[9]，但是敏感度僅為25.00%，表明依靠“ABC”法進(jìn)行胃癌篩查還不完整。

我國(guó)目前絕大多數(shù)地區(qū)尚未開(kāi)展早期胃癌的篩查，若普及胃鏡檢查，實(shí)施還較困難。主要是受檢者胃鏡檢查順應(yīng)性差、有創(chuàng)傷、欠方便，還不能夠普遍接受[8]。

在慢性胃炎人群中，由于受種族、飲食、生活方式、檢測(cè)方法以及患者長(zhǎng)期應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)藥物等影響[10、11]，血清PG和G-17確定早期胃癌的異常界定值欠穩(wěn)定，其診斷效能受到了干擾。有研究認(rèn)為[12]，藥物PPI使血清PG和G-17升高，而比值PGR和G-17/PGⅠ均無(wú)影響。在臨床上，通過(guò)PG和G-17血清學(xué)化驗(yàn)的對(duì)比，我們發(fā)現(xiàn)，早期胃癌和重度萎縮性胃炎患者的血清學(xué)比值很一致，并不因?yàn)閱渭兊腜G或者G-17數(shù)值的變化而改變。

通過(guò)文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)現(xiàn)，將胃癌與萎縮性胃炎相區(qū)別研究，血清學(xué)化驗(yàn)結(jié)果就會(huì)出現(xiàn)萎縮性胃炎與胃癌的數(shù)值相混淆，導(dǎo)致一半以上的胃癌病例被漏掉在低風(fēng)險(xiǎn)組[4，9]。若單純依據(jù)“ABC”法排除胃黏膜癌前狀態(tài)，極易造成臨床漏診[13]。

由于比值較單純的兩個(gè)數(shù)值的變化更穩(wěn)定，在當(dāng)前各地研究PG和G-17多少數(shù)值適合篩查胃癌界定值時(shí)，我們認(rèn)為應(yīng)該以多組比值研究為宜。經(jīng)過(guò)八組比值的反復(fù)統(tǒng)計(jì)測(cè)算，最終確定比值綜合評(píng)分方法，從而得到了初步的比較好的結(jié)果，這主要?dú)w結(jié)于兩次ROC的檢驗(yàn)。觀(guān)察ROC第一次取值，首先發(fā)現(xiàn)是ABCD等組的比值特點(diǎn)在于重度萎縮性胃炎容易出現(xiàn)極端比值，大多分布在極低值或者在極高值部分。其次是G組比值特點(diǎn)在于100.00%的敏感性。所以ABCD等組的比值取值區(qū)間適合雙向取值，即ROC取值后再用P5或P95為參考區(qū)間取上限值或者下限值[14]作為補(bǔ)充;而G組100.00%的敏感性，為第二次ROC取值，提供了必備的篩選條件。

通過(guò)D組測(cè)算，以正負(fù)值確定最佳比值的效果不如該組采用絕對(duì)值的效果好。若以正負(fù)值對(duì)待，那么就不存在G組極高的敏感度，最終比值評(píng)分效果降低。

國(guó)外有研究認(rèn)為，應(yīng)用PG及G-17進(jìn)行萎縮性胃炎和胃癌的篩查，血清化驗(yàn)結(jié)果和胃鏡報(bào)告符合率達(dá)82.50%，血清判斷中重度萎縮性胃炎的特異度在90.00%以上[15]，這一結(jié)論與我們比值評(píng)分結(jié)果相似，但顯然比值評(píng)價(jià)效果更好（重度萎縮性胃炎敏感度達(dá)100.00%、特異度達(dá)96.04%）。

比值評(píng)價(jià)系統(tǒng)分組顯示，重度萎縮性胃炎、尤其是存在重度腸上皮化生及重度異型增生的患者在高危組（8/12）與低中危組（0/97）中發(fā)生的比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。

綜上所述，PG和G-17的多項(xiàng)比值綜合評(píng)分表明，比值異常適合判斷萎縮性胃炎嚴(yán)重程度，其判斷的敏感度、特異度、準(zhǔn)確度分別達(dá)100.00%、96.04%、96.33%。我們認(rèn)為比值評(píng)價(jià)對(duì)于胃癌高風(fēng)險(xiǎn)人群的作用已經(jīng)類(lèi)似于“血清學(xué)活檢”（P=0.534），具有較大的參考價(jià)值。由于我們掌握的病例有限，建議將此方法在更大規(guī)模病例中進(jìn)行驗(yàn)證和完善。

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（收稿日期：2018-08-02）