丙肝治療新方案的倫理思考

曠 嘉

①湖南省人民醫(yī)院肝病內(nèi)科 湖南長沙 410002

據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)，全球有1.15億～1.85億人感染丙型肝炎病毒(hepatitis C virus,HCV)[1]。我國HCV感染率年均增長14.4%，嚴(yán)重威脅人們的健康[2]。HCV感染還會(huì)導(dǎo)致肝硬化、肝細(xì)胞癌和終末期肝病等一系列疾病，引起非常嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[3]。尤其是酗酒者、老年患者、伴發(fā)肥胖者、男性、艾滋病病毒陽性患者以及肝移植后復(fù)發(fā)的丙肝患者肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高[4]。2016年5月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布關(guān)于全球衛(wèi)生部門病毒性肝炎戰(zhàn)略，要求到2030年病毒性肝炎的發(fā)病率降低90%，死亡率降低65%，并且80%HCV感染者可以獲得治療[5]。

2011年以前，丙肝傳統(tǒng)的治療方案是聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林(PR方案)，但是這種方案的治療周期較長，一般要24周～72周，不僅副作用很大，患者的依從性也很差，并且一些HCV基因型患者的持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virological response,SVR)率低，最新的治療指南已經(jīng)不再推薦PR方案[6]。

近幾年上市的直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral,DAA)治愈率高、復(fù)發(fā)的可能性低，價(jià)格相對(duì)來說較高。即使隨著時(shí)間的推移，新的DAA的價(jià)格會(huì)通過競爭和最終的專利到期而降低，但是在未來的幾十年里，藥品成本高的現(xiàn)象仍繼續(xù)存在。2015年，全球7 100萬HCV感染者中只有7.4%患者能接受治療。所以在DAA獲取有限、成本高的情況下，患者將面臨一系列倫理問題。

1 新品增多和可及性的倫理問題

目前，相繼在我國上市的有達(dá)拉他韋、阿舒瑞韋、西美瑞偉、索磷布韋、奧比帕利、達(dá)塞布韋、索磷布韋維帕他韋片等，見表1。全球?qū)AA的研究結(jié)果幾乎都顯示SVR率高達(dá)90%以上，療程也縮短為12周～24周，除了失代償期肝硬化外，安全性都有很大改善，PR方案難以治療的老年患者、肝移植后并發(fā)腎功能不全等患者都可以采用相應(yīng)的DAA方案[6]。中國的一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，索磷布韋聯(lián)合利巴韋林/聚乙二醇干擾素治療基因1、6型慢性丙肝患者的SVR率分別為94%、97%。聯(lián)合利巴韋林治療基因1、2、3、6型患者，SVR率為92%～100%[7]。由于不同基因分型肝臟損傷和藥物敏感性不同，DAA治療方案有很多，需要進(jìn)行嚴(yán)格的基因型檢測(cè)選擇相對(duì)應(yīng)的方案。而我國基因型檢測(cè)在臨床上還沒有完全普及，治療的難度比較大。2018年7月上市的索磷布韋維帕他韋片為解決這一問題帶來希望，它可用于治療所有HCV基因型，不僅簡化了HCV基因型檢測(cè)，而且不需要檢查患者的肝纖維化程度，這樣一來為整個(gè)社會(huì)減輕了極大的負(fù)擔(dān)。但是，該藥還沒有在我國臨床上廣泛應(yīng)用，還需要長期關(guān)注它的療效和安全性。因此，雖然新品增長較快，但可及性仍然不理想。

表1我國上市的DAAs及其類型

治療方案類型上市年份達(dá)拉他韋NS5A抑制劑2017阿舒瑞韋NS3/4A(蛋白酶)抑制劑2017西美瑞偉NS3/4A(蛋白酶)抑制劑2017索磷布韋NS5B抑制劑2017奧比帕利NS3/4A(蛋白酶)抑制劑/NS5A抑制劑的合劑2017達(dá)塞布韋NS5B抑制劑2017索磷布韋維帕他韋片NS5B抑制劑/NS5A抑制劑合劑2018

2 治療成本增加的倫理問題

醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展為人們的健康和生活質(zhì)量帶來了巨大的好處，但同時(shí)，藥品和醫(yī)療設(shè)備的成本也呈指數(shù)增長。目前，我國HCV基因型主要為1b和2a型。見圖1。

圖1 我國HCV基因型分布

適合中國丙肝患者的治療方案包括：達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋(DA方案)，索磷布韋+達(dá)拉他韋(SD方案)，索磷布韋+利巴韋林(SR方案), 索磷布韋+PR(SPR方案)和奧比帕利(復(fù)方制劑：奧比他韋+帕利瑞韋+利托那韋)+達(dá)塞布韋(OPRD方案)，這些方案每個(gè)周期的成本從57 811元到89 745.5元[8]，見表2。如果HCV感染者進(jìn)一步發(fā)展為肝癌，還會(huì)導(dǎo)致進(jìn)一步成本增加。根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心報(bào)告估計(jì)：未來15年將會(huì)增加4.2萬例肝硬化患者和肝癌患者，同時(shí)增加的治療費(fèi)用約為58.95億美元和61.16億美元[9]。

新發(fā)現(xiàn)的DAA雖然效果很好，但人們對(duì)這種新療法的熱情已經(jīng)被高昂的成本澆滅。例如，筆者所在醫(yī)院入院患者趙某某，女，43歲，2015年11月19日診斷為丙肝，HCV-RNA：2.213×105IU/ml，基因分型：1b，2015年10月29日開始使用聚乙二醇干擾素治療，每周1次+利巴韋林 300mg口服3次/日聯(lián)合抗病毒治療，后計(jì)劃規(guī)律使用PR方案48周，費(fèi)用為1 199元×48+4 800元=62 352元，患者使用干擾素治療期間服用利可君輔助升白細(xì)胞，期間共住院復(fù)查2次，每次費(fèi)用約8 000元，24周后因白細(xì)胞明顯下降停用PR方案抗病毒治療，6月后復(fù)查HCV-RNA出現(xiàn)反跳，后建議患者使用DAA制劑抗HCV治療，患者因費(fèi)用高昂表示拒絕。

表2我國丙肝治療的方案及其成本和適用范圍

治療方案治療周期(周)成本(元)適用范圍PR方案2430764.5應(yīng)用于所有基因型HCV感染,且無禁忌癥的患者DA方案2457811治療初治或經(jīng)治的非肝硬化或肝硬化基因1b型患者SD方案12/2485208.5?治療非肝硬化或肝硬化的基因1～6型慢丙肝患者或者是移植后復(fù)發(fā)的基因1～6型患者SR方案12/2459176?治療基因1、2、3、6型患者SPR方案1289745.5治療基因1、6型慢性丙肝患者OPRD方案1258968治療無肝硬化或伴代償期肝硬化的成人基因 1 型慢性丙型肝炎患者

注：*索磷布韋治療12周后的用藥由廠家贈(zèng)送；PR：聚乙二醇干擾素+利巴韋林；DA：達(dá)拉他韋+阿舒瑞韋；SD：索磷布韋+達(dá)拉他韋；SR：索磷布韋+利巴韋林；SPR：索磷布韋+聚乙二醇干擾素+利巴韋林；OPRD：奧比帕利+達(dá)塞布韋

目前，大多數(shù)患者需要兩種或兩種以上DAA聯(lián)合治療，而且肝硬化患者治療時(shí)間更長，這又進(jìn)一步增加了成本。許多醫(yī)療保健系統(tǒng)都無法承受DAA的高價(jià)格[10]。即使這些方案具有優(yōu)良的安全性、有效性以及廣泛的適用性，在全球范圍內(nèi)接受治療的患者遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于需要治療的患者[11]。盡管一直在爭論降低藥品價(jià)格的好處是否會(huì)被相應(yīng)藥物的開發(fā)減少所抵消，但是制藥利潤遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過研發(fā)成本。從道德上來講，藥品定價(jià)制度要朝著所有人都能接受治療的方向發(fā)展。因此，我們目前迫切需要解決新療法的獲取及相關(guān)的倫理問題，呼吁制藥公司在創(chuàng)造利潤時(shí)首先考慮倫理道德，如何以合適的價(jià)格普惠絕大多數(shù)患者。

3 治療分配的倫理問題

從公平與否的角度來評(píng)估醫(yī)療保健政策的倫理，公平原則可以被定義為社會(huì)機(jī)構(gòu)中個(gè)人的利益和負(fù)擔(dān)的公平分配，與權(quán)利和平等聯(lián)系在一起[12]。與許多醫(yī)學(xué)領(lǐng)域一樣，個(gè)人獲得丙肝護(hù)理的權(quán)利與社會(huì)效益之間必須通過考慮各種各樣的因素，如疾病的自然史、實(shí)際流行程度、預(yù)測(cè)病程的能力和有效治療的可用性等取得平衡。這意味著，對(duì)于個(gè)人來說，群體健康的最大化或最佳成本效益的選擇不一定是最佳選擇，可能因人而異[13]。因此，國家需要面臨巨大的公平分配問題。一方面，他們需要保障個(gè)人的權(quán)利，讓每個(gè)患者都有權(quán)接受治療。另一方面，他們需要公平分配資源。決定在資源稀缺的情況下應(yīng)提供哪些項(xiàng)目和服務(wù)，以及決定在不同援助水平之間如何分配公共資金[14]，例如，國家預(yù)算的哪些部分必須用于醫(yī)保，如何將其分配到不同的項(xiàng)目中，哪些疾病應(yīng)該首先出現(xiàn)等。雖然個(gè)體患者的命運(yùn)在宏觀分配中不是直接的問題，但這些決定也會(huì)間接影響個(gè)體患者。

丙肝治療的倫理學(xué)原則包括自主、有利、不傷害、公正和尊重，見表3。本應(yīng)該所有HCV感染者都可以接受DAA治療，但是在資源有限的情況下，我國根據(jù)患者病情決定部分患者是否優(yōu)先治療[6]。

表3丙肝相關(guān)的倫理原則

倫理原則丙肝治療的應(yīng)用自主:獨(dú)立不受他人控制的狀態(tài)在接受治療的過程中,以個(gè)人為基礎(chǔ)做出的治療決定有利:使患者受益,讓患者生活得更好給所有從丙肝治療中獲得的益處大于帶來的風(fēng)險(xiǎn)的患者提供有效的治療不傷害:不做傷害患者的事情;用藥的目標(biāo)是預(yù)防和減輕患者的痛苦以非臨床理由拒絕給丙肝患者提供治療造成生理、心理和社會(huì)危害公正:在一個(gè)社會(huì)中公平合理地分配負(fù)擔(dān)和利益抗病毒治療提供給所有可以有效和安全治療的患者,特別是在HCV高度流行的人群中尊重:每個(gè)人都有權(quán)得到有尊嚴(yán)的對(duì)待,不論其種族、階級(jí)、性別或其他因素弱勢(shì)群體或受歧視的患者有權(quán)獲得有效的丙肝治療

這種限制治療的獲取的方法在大多數(shù)國家都在進(jìn)行，他們根據(jù)患者嚴(yán)重程度確定如何以及何時(shí)用DAA治療，僅對(duì)晚期肝硬化或纖維化患者使用無干擾素的DAA治療[15]。在英國有21.5萬人感染HCV，但國家衛(wèi)生服務(wù)部門在推薦使用DAA治療的同時(shí)，限制每年的治療人數(shù)在10 000人以內(nèi)[16]。從某種意義上說，分析治療方案和延遲治療的利弊，在不損害那些目前沒有資格接受DAA治療的人的情況下，這是面對(duì)和解決治療價(jià)格問題的一種途徑。

總之，為了更好更全面地治療丙肝患者，我們臨床醫(yī)生和倫理工作者需重視新品增多、價(jià)格昂貴、公平分配等倫理問題，可從以下三個(gè)方面嘗試解決問題：(1) 根據(jù)患者丙肝基因型及是否存在肝硬化等情況，選擇高效及針對(duì)性強(qiáng)的DAA藥物組合進(jìn)行抗丙肝病毒治療；(2) DAA類抗病毒藥物可考慮加入醫(yī)保及特殊門診治療費(fèi)用中，減輕患者抗病毒治療費(fèi)用；(3)加強(qiáng)國內(nèi)的自主研發(fā)，減低藥物成本，減低藥物價(jià)格。讓廣大患者獲得更有效、安全、經(jīng)濟(jì)的治療。