半夏厚樸湯對痰濕阻肺型慢性阻塞性肺疾病急性期肺功能及微觀指標的影響*

李 彬，白輝輝

1.河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院呼吸二區(qū)(鄭州 450000)；2.河南醫(yī)學高等?？茖W校中醫(yī)教研室(鄭州 451191)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以持續(xù)氣流受限為特征的疾病，其常見的病因可分為內(nèi)因(遺傳背景、先天肺臟發(fā)育不全)和外因(吸煙、職業(yè)粉塵、空氣污染、呼吸道感染等)[1]。其癥狀通常表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、胸悶、氣短等，當患者因各種原因?qū)е職獾姥装Y加重時，可出現(xiàn)呼吸嚴重受限、氣道劇烈收縮從而導致缺氧、二氧化碳潴留，痰量增加等癥狀，此時即COPD 急性加重期[2]。進來諸多專家、學者認為：慢性阻塞性肺疾病的特點是肺氣血阻滯，其特點為：濕氣、血氣停于肺部經(jīng)絡，導致氣血運行受阻，病情彌久則肺絡內(nèi)氣血化為痰濕[3]。

目前，COPD的發(fā)病機制尚未明確，常認為是肺組織、氣管、血管的慢性炎癥，并且在肺部的很多地方存在著炎癥細胞的增生、活躍，被激活的炎性細胞釋放各種炎性介質(zhì)，如白介素、腫瘤壞死因子等，介導炎癥反應，造出肺部結(jié)構(gòu)等損傷和破壞[4]。急性期則是炎癥的爆發(fā)階段。此時，臨床常用的方法包括：氧療、抗感染治療、解痙祛痰、支氣管擴張、平衡水電解質(zhì)等。中醫(yī)學主張溫肺化瘀，止咳平喘、疏瘀解散，故本研究加入半夏厚樸湯，以探究其除濕化阻、化痰平喘之功效及可能的機制，具體如下。

資料與方法

1 一般資料 將本院2014年1月2016年1月收治的70例痰濕阻肺型COPD急性期患者，隨機分為對照組及觀察組，其中觀察組35例，男性19例，女性16例，年齡53～72歲，平均年齡(59.31±8.24)歲，病程1～6個月，平均(2.10±0.97)月。對照組35例，男性18例，女性17例，年齡56～73歲，平均年齡(60.42±7.27)歲，病程2～6個月，平均(2.24±0.88)月。兩組患者在年齡、性別、病程等一般情況方面無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，具有可比性。本研究已獲得本院倫理協(xié)會委員會審批批準。

西醫(yī)診斷標準[5]:參照中華醫(yī)學會提出的關于慢性阻塞性肺疾病的診療指南，具體表現(xiàn)應滿足如下幾點：慢性咳嗽、咳痰和(或)呼吸困難；COPD危險因素接觸史：如吸煙、職業(yè)粉塵、空氣污染等的患者；必備條件為患者存在不完全可逆性的氣流受限;診斷的金標準是肺功能檢查:患者在使用支氣管舒張劑后，肺通氣功能指標中的FEV1值小于80%的估算值且FEV1與FVC的比值小于70%便能夠診斷為不完全可逆性氣流受限;在原有COPD基礎上，若患者突然出現(xiàn)痰量增多、呼吸困難加重癥狀時，考慮為慢性阻塞性肺疾病急性加重[5]。

中醫(yī)診斷標準[6]:參考中醫(yī)診斷學中關于慢性阻塞性肺疾病濕阻肺型的癥候標準，具體如下。主癥：咳嗽、氣促、氣短，平臥困難 痰量增加、多呈白色黏液或泡沫狀，痰較易咳出[6]。次癥：怕風汗多；脾胃脹滿，納差；大便稀溏、水分多；無力倦怠[6]。舌脈象:舌體腫大或伴齒印，舌苔白色滑膩，脈細滑或弦滑。具備主癥及至少2項次癥，同時舌脈象基本符合者即可明確診斷[6]。

納入標準[5]:①符合診斷標準者；②年齡50～65歲者；③可配合服用中藥者；④對本研究知情同意，并簽署知情同意書者。

排除標準[5]:①處于COPD緩解期；②癥狀與COPD相近的非COPD疾?。喝缬山Y(jié)核、腫瘤、過敏原等因素導致的慢性咳嗽、喘息患者；③合并嚴重的心、腦、腎等系統(tǒng)嚴重病變患者；④妊娠期、哺乳期患者；⑤嚴重呼吸衰竭患者；⑥無法配合服用中藥者。

2 治療方法 所有患者入院后均持續(xù)給予基礎治療：持續(xù)性低流量氧氣給氧、維持血氧飽和度；物理或氨溴索等藥物祛除氣道內(nèi)痰液；激素解除急性炎癥狀態(tài)；抗膽堿能藥物、茶堿等緩解呼吸氣管痙攣；根據(jù)藥敏實驗選擇高敏感抗生素抗感染，補充電解質(zhì)等對癥支持方法予以治療。

治療組在對照組治療基礎上加用半夏厚樸湯，處方如下：法半夏12 g，白術10 g，茯苓15 g，厚樸、陳皮、白芥子、紫蘇子、枳殼各9 g，生姜6 g，每日1劑，每次先浸泡半小時，之后加進1000 ml溫水中煎煮約剩下100～150 ml，早晚飯后溫服，各一次。

3 觀察指標

3.1 臨床癥狀評分：治療前后主要癥狀、體征改善情況，按照癥狀輕重程度評分，主要評分癥狀為咳嗽、咳痰、氣短、脾胃脹滿、發(fā)熱等5項，各自再分為正常、輕度、中度、重度4個等級，分別0、2、4、6 分。根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]，評估癥狀改善情況并記錄和統(tǒng)計：臨床控制：積分改善率≥95% ；顯效：70%～95% ；有效：30%～70% ；無效：積分改善率< 30%。

3.2 肺功能評估：患者端坐位，用鼻夾夾緊鼻子，抿嘴咬住口墊，同時聽從操作者指揮，做呼氣和吸氣動作，盡最大能力吸氣，隨后用最大的力量并以最快的速度呼出，主要檢測指標為FEV1(L)、FEV1%。

3.3 檢測血細胞分布寬度(RDW)、 HMGB1、TNF-α：所有患者均在急性加重期入院后第1天均在清晨空腹狀態(tài)下抽取肘部靜脈血液6 ml，其中3 ml用于分析血細胞分布寬度(日本XE- 2100全自動血細胞分析儀及相應試劑進行檢測)。其余3 ml離心處理后留取上層血清，采 用酶聯(lián)免疫吸附法( ELISA 法) 檢測血清 HMGB1、 TNF-α表達水平，嚴格按照試劑盒說明書要求檢測。具體步驟如下：抗人HMGB1、 TNF-α的單抗包被于酶標板上，將待測物質(zhì)加入酶標板中其可與抗體結(jié)合，再加入生物素化檢測抗體，兩抗體與標本中的待測物質(zhì)形成“抗體-待測物質(zhì)-抗體”的夾心復合物，游離的成分被洗去。再加入辣根過氧化物酶標記的親和素，生物素與親和素特異性結(jié)合，并通過PBS將未結(jié)合的部分洗去。加入顯色劑，顯色劑在辣根過氧化物酶的催化下呈現(xiàn)藍色，加入終止液后變成黃色。在450～570 nm 處測吸光度(OD)值，待檢測物質(zhì)等濃度與OD值之間成正比，通過繪制標準曲線求出標本中待測物質(zhì)的濃度。

4 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，數(shù)據(jù)處理采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

1 兩組患者的臨床癥狀評分和臨床療效比較 治療組有效率91.42%，對照組有效率71.43%，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示治療組癥候方面的療效明顯優(yōu)于對照組，見表1 。

表1 兩組患者的臨床療效比較[例(%)]

注：與對照組相比，△P<0.05

2 兩組患者的肺功能評估比較 治療組及對照組治療后的肺功能指標相較于治療前有改善，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組患者接受治療后的肺功能指標值均高于對照組患者，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者肺功能評估比較

注：與治療前相比，△P<0.05；與對照組相比，▲P<0.05

3 兩組患者的血細胞分布寬度(RDW)、 HMGB1、TNF-α指標水平對比 經(jīng)檢測發(fā)現(xiàn)，兩組的血細胞分布寬度、HMGB1、TNF-α均較治療前減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組治療后三個值的下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療方案前后的血清水平比較

注：與治療前相比，△P<0.05；與對照組相比，▲P<0.05

討論

在祖國醫(yī)學中，我們對于COPD急性期的定義并無確切的疾病稱呼，若試從其臨床癥候標準以及體征分析，傳統(tǒng)醫(yī)學認為該病應屬于“肺脹”、“喘證”、“咳嗽”等范疇，多由于外邪所犯或情志所傷，致咳、痰、喘等癥候所組成的癥候群，若病程遷延不愈，痰濕內(nèi)阻，氣滯血瘀，肺失宣降。故而COPD常以痰濕阻肺證多見。久病脾虛，故而可致胃脾脹滿，大便稀溏等癥狀。正如《醫(yī)學從眾錄》所提及的:“痰之本，水也，源于腎；痰之動，濕也，主于脾；痰之成，氣也，貯于肺”[8]。故本病之關鍵在于清肺、去咳、除痰、化濕等。本研究采用半夏厚樸湯，方中半夏祛痰散熱，消除老痰瘀堵，降逆止吐，和胃健脾[9]；厚樸清肺祛濕，化痰解郁、下氣除脹[10]；生姜溫熱除濕，止嘔祛痰；陳皮理氣祛痰，枳殼通絡潤肺，止咳平喘，白術調(diào)理脘腹脹滿、茯苓健胃祛濕、宣肺止咳化痰、杏仁鎮(zhèn)咳補氣、降逆平喘，甘草調(diào)和諸藥、理氣調(diào)中，通方去咳平喘，潤肺止痰。

現(xiàn)代藥理顯示，半夏厚樸湯可以CD4+水平升高，提高患者的免疫力，同時可使患者體內(nèi)白介素、TNF-α等炎癥因子水平顯著下降，從而改善炎癥損傷狀態(tài)[11]。有相關的研究發(fā)現(xiàn)C0PD患者的血液形態(tài)學的主要特點為“濃、聚、黏”，且某些指標與正常人相比而言有明顯的差異[12]。如紅細胞分布寬度(RDW)表現(xiàn)出明顯差異，紅細胞體積分布寬度(RDW)主要反映的是紅細胞體積異質(zhì)性，即紅細胞體積彼此之間的差異性，通常研究報告可分為紅細胞體積分布寬度標準差(RDW-SD)和紅細胞體積分布寬度變異系數(shù)(RDW-CV)，RDW反映的是紅細胞彼此之間體積大小的差異，其可能與血液黏滯程度有明顯相關性，其數(shù)值增高表明紅細胞的差異性增大，血液缺氧活著黏滯度明顯，因此可以提示炎癥水平，相關研究還認為RDW 升高可以預測慢阻肺患者的遠期死亡率。本研究顯示，治療組相較于對照組，RDW改善明顯，且差異有統(tǒng)計學意義。本研究所采用的HMGB1是存在于真核細胞核內(nèi)的非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，因其在聚丙烯酞胺凝膠電泳(PAGE)中遷移速度快而得名。近年來發(fā)現(xiàn)，其是內(nèi)毒素致死效應的晚期重要炎癥介質(zhì)，參與炎癥反應，介導對組織器官的損傷；它還可以作用于多種免疫細胞，參與炎癥介質(zhì)的合成和釋放，造出炎癥瀑布效應[13]。TNF-α是主要由單核巨噬細胞產(chǎn)生的炎癥細胞因子，常調(diào)節(jié)炎癥、免疫反應，尤其是在炎癥早期，參與炎癥級聯(lián)反應的發(fā)生。HMGB1還可經(jīng)體液、管腔等途徑作用于免疫細胞等，促進其合成和分泌血管內(nèi)皮細胞生長因子、TNF-α、白介素等大量炎癥介質(zhì)因子，參與COPD急性期的發(fā)生發(fā)展[14]。本文研究發(fā)現(xiàn)，HMGB1、TNF-α均較治療前減低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且治療組治療后兩個值的下降幅度大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示半夏厚樸湯能有效地對抗炎癥反應。通過對兩組臨床癥狀等觀察和肺功能等分析，表明該方對痰濕阻肺型COPD有效，值得進一步深入研究。

綜上所述，半夏厚樸湯對痰濕阻肺型COPD有明顯臨床療效，尤其對急性期患者，效果顯著，不僅可以能有效地對抗炎癥反應，同時對肺功能等指標的改善，作用顯著，本研究同時也推測該藥的作用機制很可能是通過抗炎作用與改善患者HMGB1、TNF-α等微觀指標起作用，該藥值得臨床使用。