溫陽利水湯對(duì)急性心力衰竭合并1型心腎綜合征患者心腎功能保護(hù)效應(yīng)

劉高仁，李 鮮

河南省中醫(yī)院急診科(鄭州 450002)

心腎綜合征(Cardio-renal syndrome，CRS)是臨床常見的心腎交集或復(fù)合型疾病，其定義為心臟或腎臟急/慢性功能障礙而造成的另一臟器功能失代償性狀態(tài)。目前臨床中將CRS分為5種亞型，其中1型CRS較為常見，其本質(zhì)屬于由急性心泵功能衰竭引起的急性腎損傷(Acute kidney injury，AKI)[1]。有研究顯示急性心力衰竭(Acute heart failure，AHF)中1型CRS發(fā)生率約為20%～25%，是導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加和病死率增加的重要原因之一[2]。目前針對(duì)本病的治療尚無特效療法，加強(qiáng)心腎功能保護(hù)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌激活等是其基本的治療策略。近些年采用中醫(yī)藥進(jìn)行中醫(yī)辨證施治已獲得臨床的青睞，其可通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)發(fā)揮藥理學(xué)療效而起到心腎保護(hù)效應(yīng)。本研究觀察了溫陽利水湯治療AHF合并1型CRS的療效，并觀察其對(duì)患者心腎功能保護(hù)的效應(yīng)，為臨床提供參考。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年11月至2018年3月我院收治的AHF合并1型CRS患者90例為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①AFH診斷符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》[3]相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；1型CRS診斷標(biāo)準(zhǔn)為[1-2，4]：血肌酐(Cr)絕對(duì)值在48 h內(nèi)升高≥ 26.5 μmol/L(0.3mg/dl)，或于7 d內(nèi)Cr較基線值升高≥50%，或尿量<0.5ml/(kg·h)持續(xù)6h以上。②中醫(yī)辯證分型診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]中的“心腎陽虛證”。排除標(biāo)準(zhǔn)：急慢性腎炎病史(腎小球腎炎、腎病綜合征、紫癜性、狼瘡性腎炎等)，高血壓腎病，糖尿病腎病，嚴(yán)重腎功能損傷或終末期腎病，或接受血液透析者[eGFR<15 ml/(min·1.73m2)]，治療過程患者病情惡化經(jīng)評(píng)估后退出本次試驗(yàn)者，或自動(dòng)出院，或在治療療程內(nèi)死亡者。將90例患者按照隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組和對(duì)照組，觀察組45例，年齡49～68歲，平均(58.40±10.19)歲，男25例，女20例；紐約心臟學(xué)會(huì)(NYNA)心功能分級(jí)中Ⅲ級(jí)28例，Ⅳ級(jí)為17例；對(duì)照組45例，年齡46～69歲，平均(59.21±11.37)歲，男26例，女19例；NYNA分級(jí)中Ⅲ級(jí)27例，Ⅳ級(jí)為18例；兩組年齡、性別、NYNA分級(jí)一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P均>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，包括低鹽低脂飲食，每日監(jiān)測(cè)出入量[尿量目標(biāo)為>0.5ml/(kg·h)]，糾正水、電解質(zhì)和酸堿紊亂，并給予營(yíng)養(yǎng)支持；藥物治療包括洋地黃類藥物強(qiáng)心，硝酸酯類藥物擴(kuò)管，β-受體阻滯劑類藥物抗缺血和降低心率，ACEI/ARB類藥物抑制左室重構(gòu)，利尿劑降低水液儲(chǔ)留和心臟前后負(fù)荷。同時(shí)給予小劑量多巴胺靜脈泵入[1～2μg/(kg·min)]以改善血流動(dòng)力學(xué)，增加尿量。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予溫陽利水湯治療，方劑組成為附子，黃芪、炒白術(shù)各15 g，桂枝、紅參、丹參各12 g，茯苓20 g，車前子9 g，漢防己、干姜、陳皮各8 g，炙甘草6 g。每日1劑，水煎煮200 ml，分早晚2次口服，療程2周。

3 觀察指標(biāo) ①采用《中醫(yī)癥狀量化方法及其臨床應(yīng)用述評(píng)》[6]中的中醫(yī)癥狀量化評(píng)分原則對(duì)患者“心腎陽虛證”(主癥為胸悶、心悸、氣喘；次癥為水腫、尿量減少、形寒肢冷、倦怠乏力)進(jìn)行評(píng)分，主癥按照無、輕、中、重不同嚴(yán)重程度分別賦分為0分、2分、4分、6分，次癥則賦值為0分、1分、2分、3分，計(jì)算中醫(yī)癥狀積分(舌脈不計(jì)分)；②采用心臟超聲檢測(cè)儀和Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管記錄兩組治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)，包括左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室縮短分?jǐn)?shù)(FS)、左心室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、E/A、心輸出量(CO)和心指數(shù)(CI)。③記錄兩組治療前后血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白(MAU)和估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)。④記錄兩組治療前后血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、同型半胱氨酸(Hcy)和N末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)。

4 臨床療效評(píng)定 依據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[5]制定臨床療效標(biāo)準(zhǔn)，臨床控制：臨床癥狀基本緩解，中醫(yī)癥狀積分較治療前減少>90%，心腎功能均恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀顯著緩解，中醫(yī)癥狀積分減少70%～90%，NYHA心功能分級(jí)提高≥2級(jí)，Cr水平較治療前降低≥50%；有效：臨床癥狀有所緩解，中醫(yī)癥狀積分減少30%～69%，NYHA心功能分級(jí)提高≥1級(jí)，Cr水平較治療前降低<50%；無效：臨床癥狀無改善甚至加重，心腎功能均未改善甚至惡化總有效率=(臨床控制+顯效+有效)/總治療例數(shù)×100%。

結(jié)果

1 兩組臨床療效的比較 觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),見表1。

2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分的比較 兩組治療后中醫(yī)癥狀單項(xiàng)(胸悶、心悸、氣喘、水腫、尿量減少、形寒肢冷、倦怠乏力)積分與總積分均顯著降低，觀察組治療后以上積分均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表2。

表1 兩組臨床療效的比較[例( %)]

注：與對(duì)照組比較，△P<0.05

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分的比較(分)

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較 兩組治療后LVEF、FS、LVEDD、E/A、CO和CI均顯著改善，觀察組治療后以上指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組治療后Cr、BUN、MAU、eGFR和尿量均顯著改善，觀察組治療后以上指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

表4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

5 兩組治療前后血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP水平比較 兩組治療后血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP均顯著降低，觀察組治療后以上指標(biāo)均低于對(duì)照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組治療前后血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP水平比較

注：與治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組比較，▲P<0.05

討論

心臟與腎臟是通過心血管系統(tǒng)緊密相連的兩個(gè)重要臟器，兩者可相互影響，相互作用以維持機(jī)體日常的生理活動(dòng)，兩者中任何一個(gè)臟器功能障礙亦能夠直接或間接導(dǎo)致另一臟器功能受損?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究顯示，1型CRS發(fā)生率約占整個(gè)CRS患者中的25%，是AFH、急性心肌梗死和心室舒縮功能障礙，表現(xiàn)為反映心臟收縮功能的LVEF、FS降低，反映心臟舒張功能的E/A比值降低，經(jīng)過血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)可發(fā)現(xiàn)CO或CI顯著降低[4]；患者急性腎損傷表現(xiàn)為Cr、BUN、MAU顯著升高，而eGFR和尿量顯著降低[1-2]。AHF發(fā)生1型CRS的病理生理機(jī)制除了有血流動(dòng)力學(xué)異常外，還與以下幾個(gè)機(jī)制密切相關(guān)：①神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，AFH患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RASS)和交感-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)過度激活，血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮、去甲腎上腺素等分泌，導(dǎo)致腎血管收縮，腎臟缺血和纖維化，引起腎功能受損[7]。NT-proBNP則是神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活后由心肌細(xì)胞合成的多肽類活性物質(zhì)，有研究顯示，NT-proBNP與心功能狀態(tài)和腎損傷呈正相關(guān)，是預(yù)測(cè)1型CRS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。②炎癥反應(yīng)激活在CRS病理生理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致心肌細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞損傷和凋亡的原因之一[9]。hs-CRP屬于經(jīng)典的炎癥標(biāo)記物，是預(yù)測(cè)心血管死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，高水平hs-CRP常預(yù)示著心功能惡化和腎功能受損[9-10]。③氧化應(yīng)激是CRS發(fā)生的另一重要機(jī)制[2]。Hcy通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，損傷血管內(nèi)皮，還可造成細(xì)胞脂質(zhì)過氧化損傷[10]。目前Hcy已被證實(shí)為心腎損傷的共同的生化標(biāo)記物之一[11]。

中醫(yī)學(xué)中并無CRS的專有疾病名稱，但依據(jù)其臨床特征將其歸屬為“心悸”、“水腫”、“水氣病”、“喘促”的范疇。心為陽為火居上位，腎為陰為水居下位，水火一升一降，循環(huán)不停，兩者相互制約、相互依存以維持生命。因此中醫(yī)學(xué)中提出了“心-腎軸系統(tǒng)學(xué)說”，且獲得了中西醫(yī)學(xué)術(shù)界的認(rèn)可[12]。其發(fā)病病機(jī)為病人素體稟賦先天不足，加之勞倦內(nèi)傷、飲食不節(jié)、逸失度等造成心腎陽氣虧虛，臟腑功能紊亂(心腎不交)，導(dǎo)致陰陽失調(diào)，溫運(yùn)和氣化水液乏力，氣血運(yùn)行不暢和水濕內(nèi)停；久病累及脾臟，脾失健運(yùn)導(dǎo)致津液輸布代謝紊亂，水液停聚，水濕內(nèi)生，或?yàn)樘碉嫞驗(yàn)樗[。本病病機(jī)可總結(jié)為本虛標(biāo)實(shí)之證，心腎陽虛為本虛，痰飲、水飲和瘀血為標(biāo)實(shí)[13]。其治療應(yīng)當(dāng)采用溫補(bǔ)心腎陽氣，輔以利水化氣，活血化瘀，健脾益氣的治療策略[14]。本研究采用的溫陽利水湯汲取了《傷寒論》中的真武湯之經(jīng)驗(yàn)，方中附子回陽救逆、化氣利水、溫腎助陽；黃芪利濕利水，補(bǔ)氣升陽；桂枝助陽化氣，溫通經(jīng)脈；紅參復(fù)脈固脫，大補(bǔ)元?dú)猓桓山仃柾}，燥濕消痰，溫化水飲；白術(shù)、茯苓健脾助陽，利水滲濕；漢防己、車前子利水消腫；陳皮化痰利水，健脾行氣；丹參活血化瘀通脈，養(yǎng)心安神；甘草調(diào)和諸藥。全方諸藥合用以溫補(bǔ)元陽為先，兼以利水消腫，調(diào)節(jié)氣血和陰陽平衡，健脾益氣，從而起到心腎相交、標(biāo)本兼治的療效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，附子、人參能夠提高心肌收縮力，改善血流動(dòng)力學(xué)，還可以抑制心衰大鼠IL-10、IL-18、TNF-α等炎性因子合成，減輕炎癥激活對(duì)心肌細(xì)胞造成炎性損傷[15]。丹參則可以擴(kuò)張血管，增加組織血流量，抑制血小板黏附聚集，改善臟器微循環(huán)，具有顯著的腎保護(hù)功效[16]；黃芪可調(diào)節(jié)免疫，抑制氧化應(yīng)激，調(diào)節(jié)血脂血糖及Hcy，降低D-二聚體，降低血液黏稠度，還可以抑制核因子-κB途徑而阻斷炎癥反應(yīng)，從而改善心臟功能[17]。黃芪還能增加腎臟血流量，增強(qiáng)腎臟對(duì)缺血缺氧耐受性，改善腎臟代謝，抑制腎組織纖維化和腎小球硬化，降低尿蛋白，具有腎保護(hù)功效[18]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床療效顯著優(yōu)于對(duì)照組；兩組治療后中醫(yī)癥狀積分均顯著降低，觀察組治療后以上積分均低于對(duì)照組；兩組治療后心腎功能指標(biāo)、血清hs-CRP、Hcy和NT-proBNP均顯著改善，觀察組治療后以上指標(biāo)均低于對(duì)照組。提示了溫陽利水湯可改善AHF合并1型CRS患者臨床癥狀，提高臨床療效，具有顯著的心腎保護(hù)效應(yīng)，其機(jī)制可能與其下調(diào)血清hs-CRP、D-D和NT-proBNP表達(dá)有關(guān)。