小兒豉翹清熱顆粒聯(lián)合阿奇霉素對(duì)支原體肺炎患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫功能影響研究

韓 鵬

陜西省寶雞市婦幼保健院兒童醫(yī)院兒童重癥科(寶雞721000)

支原體肺炎是兒科常見的下呼吸道疾病，部分患兒病程長，病情嚴(yán)重，或長期得不到及時(shí)有效治療易引發(fā)多器官功能衰竭，甚至死亡，嚴(yán)重威脅我國兒童身心健康[1]。支原體肺炎為病毒感染引發(fā)，因此其治療重點(diǎn)在于殺滅病原菌，控制機(jī)體炎癥狀態(tài)。但近年多項(xiàng)研究顯示，肺炎患者體內(nèi)T淋巴細(xì)胞亞群嚴(yán)重失調(diào)、細(xì)胞因子分泌及體液免疫功能均出現(xiàn)紊亂[2-3]。提示，支原體肺炎治療不僅考慮病原菌清除，炎癥控制，更要關(guān)注患兒免疫功能調(diào)節(jié)，以求全面改善患兒機(jī)體狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)快速高效治療疾病的用藥目的。兒童屬于特殊群體，臨床用藥更受關(guān)注。小兒豉翹清熱顆粒是一種具有清熱導(dǎo)滯、疏風(fēng)解表功效的中成藥。且現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，其免疫調(diào)節(jié)功能顯著優(yōu)于利巴韋林[4]。鑒于此，本研究將其應(yīng)用于小兒支原體肺炎治療，觀察分析了該藥物對(duì)患兒機(jī)體炎癥反應(yīng)和免疫功能的調(diào)節(jié)。

資料與方法

1 一般資料 選擇2017年1月至2017年12月寶雞市婦幼保健院兒童醫(yī)院兒童重癥科收治的支原體肺炎患兒200例作為研究對(duì)象?；純壕稀秲嚎茖W(xué)》(第8版)中小兒肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；患兒6個(gè)月至12歲，病程≤7d；1×109/L<白細(xì)胞<4×109/L；存在癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳嗽、食欲不振等，伴有或不伴有核左移現(xiàn)象；胸部X線片中出現(xiàn)斑片或片狀模糊影者；病原學(xué)檢測存在病原菌感染。排除標(biāo)準(zhǔn)：心肝腎存在嚴(yán)重疾病者；并發(fā)嚴(yán)重血管性疾病者；過敏體質(zhì)者；肺結(jié)核、肺腫瘤或非感染性肺間質(zhì)性疾病者。使用計(jì)算機(jī)隨機(jī)數(shù)字分組法將入選患兒均分為兩組。對(duì)照組100例中男59例、女41例；年齡6個(gè)月至10歲，平均(2.58±0.61)歲；病程2～6 d，平均(3.82±0.85)d；病情輕度者35例、中度48例、重度17例。觀察組100例中男63例、女37例；年齡8個(gè)月至12歲，平均(2.71±0.58)歲；病程1～6 d，平均(3.59±0.88)年；病情輕度者33例、中度49例、重度18例。兩組患兒性別、年齡、病程及病情間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異不顯著(P>0.05)，具有可比性。

2 治療方法 患兒入組后均接受常規(guī)平喘退熱、止咳化痰、抗感染、調(diào)節(jié)電解質(zhì)平衡和吸氧等對(duì)癥處理。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上靜脈滴注阿奇霉素(國藥準(zhǔn)字H10960167)，10 mg/(kg·d)。觀察組則使用阿奇霉素聯(lián)合小兒豉翹清熱顆粒(國藥準(zhǔn)字Z20050154)進(jìn)行治療，其中阿奇霉素使用方法及劑量同對(duì)照組，小兒豉翹清熱顆粒(國藥準(zhǔn)字Z20050154)3次/d，飯后開水沖服，具體劑量患兒年齡：<1歲：1～2g/次；1～3歲：2～3g/次；4～6歲：3～4g/次；7～9歲：4～5g/次；≥10歲，6 g/次。兩組患兒均連續(xù)用藥7 d。

3 觀察指標(biāo) ①測定兩組治理前、治療3 d及治療7 d時(shí)患兒血清抗炎[白細(xì)胞介素-13(IL-13)、IL-10、IL4及IL-6]和炎癥細(xì)胞因子[腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、干擾素-γ(IFN-γ)、IL-8]水平；②測定兩組治療前后患兒血液中T淋巴細(xì)胞亞群[CD3+CD4+、CD3+、CD8+]含量及免疫球蛋白(IgA、IgG、IgM)、紅細(xì)胞C3b受體花環(huán)率和紅細(xì)胞免疫黏附抑制分子水平，計(jì)算CD4+/CD8+值。

4 療效評(píng)價(jià) 依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患兒治療效果進(jìn)行評(píng)估[6]。痊愈：經(jīng)治療，患兒發(fā)熱、咳嗽、氣促、肺部濕性啰音等臨床癥狀體征完全消失，呼吸平穩(wěn)；顯效：經(jīng)治療，患兒體溫恢復(fù)正常，咳嗽、氣促、肺部濕性啰音等臨床癥狀體征顯著緩解；有效：經(jīng)治療，患兒體溫恢復(fù)正常，咳嗽、氣促、肺部濕性啰音等臨床癥狀體征出現(xiàn)好轉(zhuǎn)；無效：主要臨床癥狀體征未出現(xiàn)好轉(zhuǎn)跡象，或加重。總病例數(shù)與無效數(shù)之差為總有效數(shù)。

結(jié)果

1 兩組患兒臨床療效比較 見表1。觀察組與對(duì)照組間痊愈率及總有效率間差異均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=23.157、10.865，P<0.05)。

2 兩組血清炎癥細(xì)胞因子變化比較 見表2。治療前，兩組血清炎癥細(xì)胞因子IL-13、IL-10、IL4及IL-6水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d和7 d后，兩組四項(xiàng)血清抗炎癥細(xì)胞因子水平均明顯下降，且與同期對(duì)照組比，觀察組各指標(biāo)下降更明顯(P<0.05)。

表1 兩組患兒臨床治療效果對(duì)比[例(例)]

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05

表2 兩組血清炎癥細(xì)胞因子變化比較(pg/ml)

注：與治療前比，*P<0.05；與同組治療3d比，#P<0.05；與同期對(duì)照組比，▲P<0.05

3 兩組血清炎癥因子水平對(duì)比 見表3。治療前，兩組血清發(fā)炎性細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-8水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3 d和7 d后，兩組3項(xiàng)血清發(fā)炎癥細(xì)胞因子水平均明顯下降，且與同期對(duì)照組比，觀察組3項(xiàng)指標(biāo)下降更明顯(P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4 兩組血液T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較 見表4。治療前，兩組血液T淋巴細(xì)胞亞群CD3+CD4+、CD3+、CD8+含量及CD4+/CD8+值間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7d后，兩組血液T淋巴細(xì)胞亞群CD3+CD4+、CD3+含量及CD4+/CD8+值均明顯增大，血液CD8+含量明顯降低(P<0.05)；且與對(duì)照組比，觀察組血液T淋巴細(xì)胞亞群含量及比值變化更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

5 兩組免疫球蛋白及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)比較 見表5。治療前，兩組IgA、IgG、IgM、C3、sTREM-1水平間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療7 d后，兩組血清IgA、IgG、IgM、C3b受體花環(huán)率均明顯增大，紅細(xì)胞免疫黏附抑制分子明顯降低(P<0.05)；且與對(duì)照組比，觀察組各項(xiàng)指標(biāo)變化更明顯(P<0.05)。

表3 兩組血清炎癥因子水平比較

注：與治療前比，*P<0.05；與同組治療3 d比，#P<0.05；與同期對(duì)照組比，▲P<0.05

表4 兩組血液T淋巴細(xì)胞亞群水平變化比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

表5 兩組免疫球蛋白及紅細(xì)胞免疫指標(biāo)變化比較

注：與治療前比，*P<0.05；與對(duì)照組比，#P<0.05

討論

支原體肺炎患兒常表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、咽痛、干咳等，甚至發(fā)生多系統(tǒng)器官損傷。臨床病理研究顯示，支原體肺炎患兒受病毒感染，血清細(xì)胞炎癥因子表現(xiàn)異常，即抗炎及發(fā)炎性細(xì)胞因子表達(dá)增強(qiáng)，因此在臨床治療過程中應(yīng)重視上述炎癥性指標(biāo)的改善。同時(shí)，國內(nèi)外多項(xiàng)研究均證實(shí)，肺炎患兒普遍存在免疫功能低下現(xiàn)象，這在細(xì)胞免疫和體液免疫中均有所體現(xiàn)[2，7]，因此，臨床治療同樣應(yīng)重視患兒免疫功能調(diào)節(jié)，從而達(dá)到全面調(diào)節(jié)患兒機(jī)體綜合狀態(tài)的治療目的。小兒豉翹清熱顆粒是由連翹、淡豆豉、荊芥、炒梔子等14味中藥組成的中成藥。連翹提取物中的甾醇化合物及連翹粉等活性成分具有良好的消炎鎮(zhèn)痛功效；淡豆豉中的異黃酮具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)功效；梔子中含量豐富的梔子苷類化合物是瀉火除煩、清熱涼血、解毒利尿的有效物質(zhì)，此外具有強(qiáng)效抗病毒作用。且現(xiàn)代藥理研究顯示，其對(duì)大腸桿菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌等多種細(xì)菌性病原體均具有抑制作用[8]；而毒理學(xué)顯示，該藥在治療急性期呼吸系統(tǒng)疾病是未見明顯不良反應(yīng)，長期用藥者亦未發(fā)現(xiàn)臟器的病理變化[9]。

IL-13、IL-10、IL-4是機(jī)體內(nèi)抗炎活性最強(qiáng)的細(xì)胞因子；IL-6雖曾被認(rèn)為是由細(xì)菌脂多糖(LPS)、TNF-α和IL-1一起誘發(fā)的發(fā)炎性細(xì)胞因子。但實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，其與其他細(xì)胞因子一樣，既具有發(fā)炎作用，又具有抗炎癥作用；但敲除實(shí)驗(yàn)表明，其主要作用為抗炎，可通過衰減、抑制炎癥細(xì)胞因子粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子(GM-CSF)、IFN-γ和巨噬細(xì)胞炎性蛋白(MIP-2)合成而發(fā)揮良好的抗炎功效[10]。IL-8、IFN-γ、TNF-α則為常見的炎癥細(xì)胞因子，在機(jī)體處于感染狀態(tài)時(shí)，其在患者體內(nèi)多個(gè)方面均呈現(xiàn)高表達(dá)。臨床研究顯示，呼吸系統(tǒng)感染者血清中上述抗炎及發(fā)炎癥細(xì)胞因子均呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)[11-12]。在機(jī)體處于炎癥狀態(tài)時(shí)，抗炎細(xì)胞因子應(yīng)激性也隨之升高，因此在臨床實(shí)踐中對(duì)其控制需求也有極高要求，且其可作為評(píng)估機(jī)體炎性平衡的重要指標(biāo)。本研究結(jié)果，觀察組治療3 d和7 d后，四項(xiàng)血清抗炎癥細(xì)胞因子及3項(xiàng)血清發(fā)炎癥細(xì)胞因子水平均明顯低于對(duì)照組。表明，小兒豉翹清熱顆?？筛每刂苹純簷C(jī)體炎性平衡，從而肯定了其對(duì)于支原體感染者炎性應(yīng)激狀態(tài)全面有效的控制，保證患兒臨床治療有效，該結(jié)果與其在小兒上呼吸道感染中的應(yīng)用效果相一致[13]。

淋巴細(xì)胞在胸腺中發(fā)育成熟，之后進(jìn)入外周血中參與機(jī)體免疫功能。外周血成熟T淋巴細(xì)胞按照CD4、CD8表達(dá)情況分為不同亞群，即CD4+、CD8+亞群，其各自發(fā)揮不同免疫功能。且有研究顯示，年齡與外周血淋巴細(xì)胞亞群含量的有一定相關(guān)性，這也是小兒容易發(fā)生各類呼吸系統(tǒng)感染性疾病的重要原因[14]。賈莉婷等對(duì)下呼吸道感染性疾病患兒的研究發(fā)現(xiàn)，支氣管肺炎患兒總T淋巴細(xì)胞及CD3+、CD8+細(xì)胞明顯低于健康患兒，Th和CD4+/CD8+顯著高于對(duì)照組[15]。免疫球蛋白是機(jī)體受感染或刺激條件下，由B淋巴細(xì)胞合成的體液免疫抑制劑。其中IgM是最早出現(xiàn)的抗體之一，在患兒發(fā)病早期即可顯著增高。紅細(xì)胞是血液系統(tǒng)中數(shù)目最多且具有免疫功能的細(xì)胞，廣泛參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。而受到病原體感染的呼吸系統(tǒng)疾病患者則存在紅細(xì)胞免疫功能下降現(xiàn)象。樓蘭芳等[16]研究發(fā)現(xiàn)：與健康對(duì)照者比，支原體感染性肺炎患兒外周血中C3b受體花環(huán)率明顯下降，紅細(xì)胞免疫黏附抑制分子明顯升高，進(jìn)一步證明紅細(xì)胞膜表明補(bǔ)體受體表達(dá)異常時(shí)導(dǎo)致機(jī)體紅細(xì)胞免疫功能下降的主要原因。而本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，觀察組血液中T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD3+、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM含量、CD4+/CD8+值、C3b受體花環(huán)率均明顯增大，血清CD8+及紅細(xì)胞免疫黏附抑制分子含量明顯降低。提示，小兒豉翹清熱顆粒可在常規(guī)抗菌、抗病毒基礎(chǔ)上發(fā)揮更高效的抗炎、增強(qiáng)免疫力的功效，通過增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞殺傷力及抗感染能力，從而使機(jī)體更有效的吞噬病原菌，促進(jìn)機(jī)體炎癥消退，強(qiáng)化鞏固治療效果。

綜上所述，在阿奇霉素治療支原體肺炎基礎(chǔ)上佐以小兒豉翹清熱顆粒療效更確切，兩者聯(lián)用可能具有協(xié)同功效，更好地發(fā)揮抗病毒、抗炎及免疫功能調(diào)節(jié)功效。