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    乙型肝炎的研究現(xiàn)狀以及未來展望

    2019-03-27 12:28:23王泉宇
    中國(guó)新通信 2019年22期
    關(guān)鍵詞:乙肝乙型肝炎受體

    王泉宇

    【摘要】? ? 根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)顯示,雖然已經(jīng)有安全有效的抗病毒藥物與高效的保護(hù)性疫苗,慢性乙型肝炎仍然是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。在目前的治療條件下,完全治愈幾乎不可能,終生治療往往是必須的。近些年來對(duì)乙型肝炎病毒生命周期和宿主免疫反應(yīng)的新認(rèn)識(shí),使藥物治療的目標(biāo)靶點(diǎn)進(jìn)一步擴(kuò)展,使乙肝的治療有了更多的可能性。然而,在平衡功效和安全性的同時(shí)創(chuàng)造協(xié)同效應(yīng)仍然是一個(gè)明顯的挑戰(zhàn)。本篇文章回顧了各種聯(lián)合治療方法,強(qiáng)調(diào)了每種潛在策略的優(yōu)勢(shì)和挑戰(zhàn)??偟膩碚f,聯(lián)合治療是治療的下一步,是實(shí)現(xiàn)有限持續(xù)時(shí)間和持久終點(diǎn)治療的關(guān)鍵策略。

    【關(guān)鍵詞】? ? 乙肝? ? 藥物治療

    一、背景:

    乙肝即乙型病毒性肝炎,是由乙型肝炎病毒(HBV)所引起的一種傳染病。臨床表現(xiàn)為乏力、黃疸、消化道癥狀、肝脾腫大、肝區(qū)疼痛、肝掌及蜘蛛痣等,并可能引起并發(fā)癥(慢性肝炎、肝硬化以及肝癌等),在臨床上是常見的感染性疾病。此病廣泛流行于世界各國(guó),全球約有2.57億人感染乙型肝炎病毒,主要感染者為兒童和青少年。此病為我國(guó)危害最大,流行最廣泛的一種傳染病。

    HBV是DNA病毒,有雙鏈、環(huán)形、不完全閉合的基因組。該病毒通過與感染者的血液或其它體液接觸傳播。如果HBV在人體內(nèi)持續(xù)復(fù)制,將會(huì)導(dǎo)致肝臟病變,甚至?xí)l(fā)展為肝癌、肝硬化等嚴(yán)重疾病,給患者的身心健康造成極大的傷害。

    HBV DNA是cccDNA(共價(jià)閉合環(huán)狀的雙鏈DNA),cccDNA作為轉(zhuǎn)錄所有病毒RNA的模板,包括前基因組RNA(pgRNA)因此在病毒生命周期中發(fā)揮關(guān)鍵作用。cccDNA有兩種來源:傳入的病毒離子和從肝細(xì)胞胞質(zhì)中回收包被的DNA。cccDNA的半衰期較長(zhǎng),因此解釋了為什么HBV感染很難治愈以及為什么HBV可以在清除乙肝表面抗原(HBsAg)多年后,自發(fā)地或在免疫抑制后重新激活。

    二、HBV感染的流行情況

    全球有2.57億人,占全球人口的3.5%有HBV感染。非洲和西太平洋地區(qū)占感染者的68%。世界衛(wèi)生組織(WHO)估計(jì),在2015年,全球有將近134萬(wàn)人死于乙肝。不經(jīng)治療,HBV和丙型肝炎病毒(HCV)感染可導(dǎo)致肝硬化(72萬(wàn)人死亡)和肝癌(47萬(wàn)人死亡)。病毒性肝炎的死亡率自2000年以來已上升了22%。在2015年,全球普通人群HBV感染率為3.5%,患病率最高的地區(qū)是非洲(6.1%)和西太平洋地區(qū)(6.2%)。2015年,乙型肝炎導(dǎo)致88.7萬(wàn)人死亡,大多死于并發(fā)癥(包括肝硬化和肝細(xì)胞癌)。

    三、HBV感染

    慢性HBV感染過程可以根據(jù)血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)濃度、血清中HBV DNA水平和乙型肝炎e抗原(HBeAg)狀態(tài)這三種臨床參數(shù)分為四個(gè)階段:第一個(gè)階段的特征是存在HBeAg,血清中擁有高水平HBV DNA,但是ALT水平正常。它被稱為“免疫耐受”階段。[1]

    在ALT水平升高時(shí),就來到了免疫耐受期之后的“HBeAg陽(yáng)性免疫活性”階段。經(jīng)過變化的時(shí)間間隔,發(fā)生了從HBeAg到乙肝e抗體的血清轉(zhuǎn)換,而且大多數(shù)病人轉(zhuǎn)換到了“非活性載體”階段,在此期間,ALT水平恢復(fù)正常,并且血清HBV DNA水平很低或者不可檢測(cè)。在一些患者中,經(jīng)過數(shù)年或者數(shù)十年的治療之后,血清HBV DNA和ALT水平再次升高,這些患者被認(rèn)為進(jìn)入了“HBeAg陰性免疫活性”階段。

    有些患者自發(fā)清除了HBsAg,但這種情況很少見,每年只有0.5%-1%的發(fā)生率。大部分清除了HBsAg的患者的血清中檢測(cè)不到HBV DNA,但在部分患者的血清中和所有患者的肝臟中都存在HBV DNA。

    四、乙型肝炎病毒治療現(xiàn)狀

    慢性乙型肝炎的最終臨床結(jié)果需要檢測(cè):生化(ALT標(biāo)準(zhǔn)化)、病毒學(xué)(抑制血清HBV DNA)、血清學(xué)(HBeAg和/或HBsAg丟失伴或不伴隨血清轉(zhuǎn)化成乙型肝炎e抗體和抗HBs)和組織學(xué)的(肝纖維化病人中炎癥壞死是否會(huì)改善)標(biāo)記物。它們被用作臨床結(jié)果:肝硬化、肝失代償、肝癌的評(píng)估依據(jù)。

    五、藥物治療

    最近的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)使人們能夠更好地了解乙肝病毒的生命周期,主要有兩類抗病毒療法被批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎:干擾素和NAs。當(dāng)下藥物治療的原理可以分為以下:識(shí)別乙肝病毒進(jìn)入的細(xì)胞受體、有關(guān)參與CCCDNA形成的關(guān)鍵核酶及其表觀遺傳學(xué)控制的信息、觀察干擾素(IFN)或核因子JB信號(hào)誘導(dǎo)的部分CCCDNA降解,以及乙肝x蛋白(HBX)在HBV轉(zhuǎn)錄中的作用。

    5.1阻止病毒進(jìn)入細(xì)胞的抑制劑可根據(jù)其作用方式分類

    1.中和抗體靶向結(jié)合HBV S區(qū)抗原環(huán)或前S1區(qū)的N端抗原表位。這些抗體具有高度的特異性,但需要經(jīng)非消化道(不能吃,需要靜脈注射)給藥,大量的抗體對(duì)中和循環(huán)的亞病毒包膜顆粒是必要的。

    2.附著抑制劑是結(jié)合病毒(例如肝素)或細(xì)胞硫酸肝素蛋白多糖(例如聚賴氨酸)的負(fù)電荷或正電荷藥物。

    3. 牛磺膽酸鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)多肽(NTCP)的底物包括結(jié)合膽鹽(例如?;悄懰猁}、依澤替米貝(降血脂藥))和其他由NTCP運(yùn)輸?shù)男》肿?對(duì)受體高濃度和短半衰期的要求限制了它們的臨床應(yīng)用。

    5.1.1核酸(NA)

    NA對(duì)cccDNA缺乏影響。鏈終止型NAs阻斷了pgRNA對(duì)HBV DNA的逆轉(zhuǎn)錄,但對(duì)CCCDNA的產(chǎn)生、穩(wěn)定性或轉(zhuǎn)錄影響很小。cccDNA和整合病毒基因組的持續(xù)轉(zhuǎn)錄可能解釋了盡管無法檢測(cè)到血HBV DNA水平,但在NA治療期間血清HBsAg水平下降相對(duì)較小[2]。不幸的是,目前對(duì)HBsAg的循環(huán)檢測(cè)還不能區(qū)分HBsAg和CCCDNA的轉(zhuǎn)錄和HBV DNA的整合。

    5.2靶向cccDNA

    5.2.1傷害性抑制

    許多研究表明,盡管CCCDNA位于肝細(xì)胞核的保護(hù)區(qū)內(nèi),但仍有可能以其為靶點(diǎn)。對(duì)培養(yǎng)的肝細(xì)胞的研究表明,幾種細(xì)胞因子(IFN-A、淋巴毒素-B受體激動(dòng)劑、IFN-C和腫瘤壞死因子-A)都可以調(diào)節(jié)導(dǎo)致apobec3a/b脫氨酶上調(diào)的途徑,進(jìn)而誘導(dǎo)CCCDNA的非肝毒性降解。然而,在這些組織培養(yǎng)研究中只實(shí)現(xiàn)了部分降解。DNA裂解酶,包括歸巢內(nèi)切酶或巨核酸酶、鋅指核酸酶、TAL效應(yīng)核酸酶和Crispr相關(guān)(Cas)核酸酶,特別針對(duì)CCCDNA,正在實(shí)驗(yàn)?zāi)P椭羞M(jìn)行探索。

    一些研究表明,用Crispr相關(guān)(Cas)核酸酶切割HBV DNA比用apobec介導(dǎo)的胞嘧啶脫氨基更有效。在進(jìn)行臨床試驗(yàn)之前,需要解決這些基因編輯方法對(duì)HBV感染的肝細(xì)胞的有效傳遞,而不會(huì)產(chǎn)生非預(yù)期的靶向效應(yīng)。

    5.2.2功能性抑制

    病毒CCCDNA被組織成染色質(zhì)樣結(jié)構(gòu),受表觀遺傳調(diào)控,表觀基因組修飾劑可能阻斷CCCDNA轉(zhuǎn)錄活性和抑制病毒蛋白的表達(dá);但是,如果不是特定的,它們可能對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生有害影響。一些細(xì)胞因子,如IFN-A已經(jīng)在臨床前模型中證實(shí)其通過表觀遺傳修飾降低了CCCDNA轉(zhuǎn)錄。HBX已被證明是通過降解SMC5/6限制因子進(jìn)行CCCDNA轉(zhuǎn)錄和病毒復(fù)制所必需的;因此,HBX可能是一個(gè)有吸引力的病毒靶點(diǎn),不僅沉默CCCDNA轉(zhuǎn)錄,而且沉默其他的一些具有HBX蛋白依賴性的病毒相關(guān)的細(xì)胞相互作用。目前檢測(cè)CCCDNA的方法缺乏特異性,需要一種標(biāo)準(zhǔn)化的方法來檢測(cè)CCCDNA或CCCDNA轉(zhuǎn)錄。

    5.3 IFN基因激動(dòng)劑

    IFN基因的刺激因子是很多胞內(nèi)DNA受體的輔助蛋白,同時(shí)它也是細(xì)菌第二信使的識(shí)別受體,可以作為天然免疫的潛在藥物靶點(diǎn)。IFN基因激動(dòng)劑也可以作為治療或預(yù)防的輔助藥物。維甲酸誘導(dǎo)蛋白1不僅可以誘導(dǎo)干擾素和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,還可以通過檢測(cè)PGRNA的ε結(jié)構(gòu)來抑制HBV的復(fù)制。

    sb 9200是二核苷酸sb 9000的口服前藥,被認(rèn)為能夠激活維甲酸誘導(dǎo)蛋白1和核苷酸結(jié)合寡聚化域c。含有蛋白質(zhì)2,導(dǎo)致IFN介導(dǎo)的病毒感染細(xì)胞的抗病毒免疫反應(yīng)和土撥鼠血清中的肝炎病毒DNA和表面抗原水平下降。

    5.4檢查點(diǎn)調(diào)控

    慢性乙型肝炎缺乏T細(xì)胞介導(dǎo)的應(yīng)答部分是由于共抑制受體(包括程序性細(xì)胞死亡、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4淋巴細(xì)胞激活基因和粘蛋白域)過度表達(dá)而損害T細(xì)胞效應(yīng)器功能所導(dǎo)致的。白細(xì)胞介素10等免疫抑制因子也可能損害T細(xì)胞功能。最近的癌癥治療表明了用抗體阻斷這些共抑制受體的潛力。這種抑制可能逆轉(zhuǎn)乙型肝炎的免疫功能紊亂,這一點(diǎn)在伍德查克的研究和人類的體外研究中得到證實(shí)。這種方法的主要關(guān)注點(diǎn)是誘導(dǎo)可能導(dǎo)致致命的器官損傷的不受控制的肝炎爆發(fā)和自身免疫。

    5.5治療性疫苗

    治療性疫苗接種的目的是刺激或增強(qiáng)宿主免疫反應(yīng),恢復(fù)免疫控制,從而持續(xù)抑制HBV復(fù)制,最終導(dǎo)致HBsAg丟失。對(duì)傳統(tǒng)的疫苗進(jìn)行評(píng)估,其效果都比較有限。病毒載量高的患者反應(yīng)性可能較低,肝硬化患者免疫介導(dǎo)的肝炎發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較高。采用NAS預(yù)處理抑制HBV復(fù)制,可增強(qiáng)HBV特異性T細(xì)胞反應(yīng),預(yù)防耀斑。

    5.6抑制HBV進(jìn)入

    HBV感染首先通過其大包膜蛋白(HBL)與細(xì)胞硫酸肝素蛋白聚糖(HSPG)的相互作用附著在肝細(xì)胞表面,[3]隨后,HBL前S1區(qū)與NTCP、肝特異性膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)體和最近確定了HBV的細(xì)胞受體。HBV與其受體的結(jié)合觸發(fā)了一種小窩蛋白-1介導(dǎo)的內(nèi)吞作用,將病毒內(nèi)化為肝細(xì)胞。[4]HBL與宿主細(xì)胞受體和進(jìn)入因子之間相互作用的特異性破壞將選擇性地抑制HBV感染,并在多組臨床試驗(yàn)中得到證實(shí)。桃葉珊瑚苷B為一種一流的乙肝病毒和丁型肝炎病毒(HDV)進(jìn)入抑制劑,具有很好的臨床應(yīng)用前景。

    除此之外,膽鹽類似物和環(huán)孢菌素A衍生物,也已被證明能結(jié)合NTCP并抑制肝細(xì)胞的HBV和HDV感染。然而,它們的抗病毒作用尚未在體內(nèi)動(dòng)物模型中得到證實(shí)。使用NTCP基質(zhì)類似物抑制HBV/HDV感染的一個(gè)主要問題是NTCP生理功能潛在干擾膽汁酸腸肝循環(huán)。有趣的是,由于NTCP中HBV/HDV感染和膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)的必需氨基酸殘基重疊,但不完全相同,因此有可能開發(fā)出NTCP靶向藥物,專門抑制HBV和HDV感染,而不損害NTCP轉(zhuǎn)運(yùn)膽汁酸的功能。[5]

    5.7以多功能HBV聚合酶蛋白為靶點(diǎn)抑制HBV DNA復(fù)制

    與包含逆轉(zhuǎn)錄酶(RT)域和核糖核酸酶H(RNase H)域的經(jīng)典逆轉(zhuǎn)錄病毒逆轉(zhuǎn)錄酶不同,HBV聚合酶在其N末端區(qū)域有兩個(gè)附加域,一個(gè)末端蛋白域(TP)和一個(gè)間隔域。獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特征是HBV聚合酶在病毒DNA復(fù)制中的附加功能。[6]

    具體來說,HBV聚合酶在病毒性前體PGRNA的5區(qū)域結(jié)合一個(gè)干環(huán)結(jié)構(gòu)ε,以促進(jìn)PGRNA和聚合酶自身被包裝成核衣殼。在核衣殼內(nèi),聚合酶通過催化位于其TP結(jié)構(gòu)域的酪氨酸羥基殘基與作為模板的dGMP之間形成磷酸二酯連接,啟動(dòng)病毒DNA負(fù)鏈的合成。啟動(dòng)反應(yīng)僅在三個(gè)核苷酸合成后終止,隨后在dr1序列轉(zhuǎn)移到PGRNA的3端繼續(xù)進(jìn)行。

    負(fù)鏈DNA向PGRNA的5端的延伸。PGRNA同時(shí)被聚合酶的RNase H結(jié)構(gòu)域降解,但其5端區(qū)域(包括5dr1)除外,后者被轉(zhuǎn)移到負(fù)鏈DNA的dr2區(qū)域以促進(jìn)正鏈DNA的合成。顯然,HBV DNA聚合酶在包裝PGRNA、啟動(dòng)和延長(zhǎng)病毒DNA合成以及降解病毒PGRNA中起著重要作用。經(jīng)細(xì)胞核苷激酶激活后,核苷酸可與天然核苷酸底物競(jìng)爭(zhēng),結(jié)合到DNA引物中并拉長(zhǎng)DNA鏈,終止病毒DNA合成。

    5.8核蛋白殼裝配的抑制

    如上所述,HBV DNA復(fù)制發(fā)生在核蛋白殼內(nèi)。因此,抑制核蛋白殼組裝將阻止病毒DNA復(fù)制。有趣的是,一個(gè)復(fù)制能力強(qiáng)的核蛋白殼的裝配依賴于細(xì)胞hsp90伴侶復(fù)合物輔助的HBV DNA聚合酶折疊和與PGRNA結(jié)合,從而觸發(fā)120個(gè)核心蛋白二聚體的補(bǔ)充,將PGRNA聚合酶復(fù)合物包裝成二十面體核蛋白殼。

    因此,抑制hsp90的功能和阻斷或破壞病毒聚合酶、PGRNA和核心蛋白之間的相互作用應(yīng)該能抑制核蛋白殼的裝配,從而抑制HBV感染。

    5.9抗病毒和免疫調(diào)節(jié)療法的結(jié)合

    為了達(dá)到HBV“治愈”的目的,可能需要聯(lián)合針對(duì)HBV生命周期中多個(gè)步驟的抗病毒治療,以抑制病毒復(fù)制和病毒抗原產(chǎn)生,并通過免疫調(diào)節(jié)療法恢復(fù)對(duì)HBV的免疫應(yīng)答。因?yàn)榇蠖鄶?shù)臨床評(píng)價(jià)中的抗病毒或免疫調(diào)節(jié)藥物正在進(jìn)入第i期或第ii期試驗(yàn),目前還不確定是否需要。

    六、討論:

    近年來人們對(duì)乙型肝炎病毒生命周期和宿主免疫反應(yīng)的有了新認(rèn)識(shí),對(duì)于乙肝治療的藥物靶點(diǎn)也隨之增多,多種治療的方式使乙肝治療的可能性隨之提升。同時(shí),由于疫苗的大范圍使用以及民眾衛(wèi)生水平的提升,對(duì)乙肝病毒的傳播得到了有效抑制。但中國(guó)作為一個(gè)乙肝大國(guó),當(dāng)下仍然面臨著嚴(yán)峻的危機(jī)。

    對(duì)于全世界而言,開展的多種治療手段相關(guān)研究雖然仍面臨著巨大挑戰(zhàn),但抗病毒和免疫療法的結(jié)合是乙肝治愈的一個(gè)大的可能性。

    參? 考? 文? 獻(xiàn)

    [1] Lok, A.S., et al., Hepatitis B cure: From discovery to regulatory approval. J Hepatol, 2017. 67(4): p. 847-861.

    [2] Seto, W.K., et al., Reduction of hepatitis B surface antigen levels and hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B patients receiving 10 years of nucleoside analogue therapy. Hepatology, 2013. 58(3): p. 923-31.

    [3] Schulze, A., P. Gripon, and S. Urban, Hepatitis B virus infection initiates with a large surface protein-dependent binding to heparan sulfate proteoglycans. Hepatology, 2007. 46(6): p. 1759-68.

    [4] Macovei, A., et al., Hepatitis B virus requires intact caveolin-1 function for productive infection in HepaRG cells. J Virol, 2010. 84(1): p. 243-53.

    [5] Tang, L., et al., The current status and future directions of hepatitis B antiviral drug discovery. Expert Opin Drug Discov, 2017. 12(1): p. 5-15.

    [6] Seeger, C. and W.S. Mason, Molecular biology of hepatitis B virus infection. Virology, 2015. 479-480: p. 672-86.

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