庫欣綜合征伴多發(fā)骨折1例報(bào)道及文獻(xiàn)回顧

居家寶，張培訓(xùn)

(北京大學(xué)人民醫(yī)院創(chuàng)傷骨科，北京 100044)

庫欣綜合征是機(jī)體長(zhǎng)期受過量?jī)?nèi)源性或外源性糖皮質(zhì)激素作用所表現(xiàn)出的綜合征，臨床特點(diǎn)為向心性肥胖、肌無力、月經(jīng)稀發(fā)、多毛、水腫、血糖異常、高血壓和骨質(zhì)疏松等，患病率約為每1 000萬人中390～790人，發(fā)病率約為每年每1 000萬人中2～50人，診斷時(shí)平均年齡約41.4歲，男女比例1︰3[1]。內(nèi)源性庫欣綜合征按病因可分為促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno cortico tropic hormone，ACTH)依賴型和非ACTH依賴型。在ACTH依賴型中，垂體腺瘤(庫欣病)最為常見[2]。原發(fā)性腎上腺腺瘤或癌占內(nèi)源性庫欣綜合征病因的20%。庫欣綜合征是造成繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的原因之一，30%～50%的庫欣綜合征患者伴發(fā)骨折，以胸腰椎壓縮性骨折最為常見[3]。本文報(bào)道了1例由雙側(cè)腎上腺腺瘤導(dǎo)致的庫欣綜合征患者，伴肋骨骨折及胸腰椎體壓縮性骨折。

1 病例報(bào)告

46歲女性患者，因“水腫、血壓升高2年，發(fā)現(xiàn)低鉀血癥1個(gè)月”于2018年2月20日收住我院內(nèi)分泌科?；颊?年前因膽囊結(jié)石行膽囊切除術(shù)，發(fā)現(xiàn)慢性淺表性胃炎、右葉甲狀腺結(jié)節(jié)、子宮肌瘤2年；既往月經(jīng)規(guī)律，2年前月經(jīng)開始不規(guī)律，周期延長(zhǎng)至2～5個(gè)月不等，經(jīng)量明顯減少；身高140.5 cm，體重60 kg，2年間體重增加5 kg，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為30.4 kg/m2；多血質(zhì)貌，下肢、手腕處有瘀斑，右肩部、雙大腿外側(cè)可疑紫紋，雙下肢可見明顯對(duì)稱可凹性水腫。輔助檢查：皮質(zhì)醇(8am-4pm-0am)測(cè)定提示皮質(zhì)醇節(jié)律消失：24.50-20.37-23.05 μg/dl；促腎上腺皮質(zhì)激素(8 am-4pm-0am)：1.0-1.0-1.0 pg/mL；小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)ACTH(8am)：1.0 pg/mL，皮質(zhì)醇(8am)：25.54 μg/dl；胸部CT平掃示雙側(cè)肋骨改變，陳舊骨折并骨痂形成；腎上腺CT平掃：左側(cè)腎上腺外側(cè)肢見團(tuán)狀低密度影，約2.5 cm× 2.4 cm，CT值約26 HU，右側(cè)腎上腺外側(cè)肢見結(jié)節(jié)狀脂肪樣不均密度影，約1.3 cm×1.2 cm，CT值約-29 HU。診斷結(jié)論：雙側(cè)腎上腺外側(cè)肢低密度影，均考慮腺瘤可能。

患者進(jìn)一步轉(zhuǎn)診至我院泌尿外科，擬行雙側(cè)腎上腺腺瘤切除術(shù)。轉(zhuǎn)入泌尿外科后患者腰痛進(jìn)行性加重，無法長(zhǎng)時(shí)間平臥。查體：T12椎體壓痛及叩擊痛(+)。輔助檢查：腰椎X線片顯示T12～L1椎體變扁，T12～L1椎體壓縮性骨折可能大(見圖1)；腰骶部MRI提示T12、L1、L3、L5椎體壓縮性骨折伴骨髓水腫，L3～4椎間盤膨出，L4～5椎間盤膨出并后突，伴椎管狹窄(見圖2)；腰椎CT提示腰椎退行性改變，L1、L3、L5椎體壓縮性骨折，L3、L5椎體許莫氏結(jié)節(jié)，L3～4椎間盤膨出，L4～5椎間盤膨出并后凸，伴椎管狹窄(見圖3)；股骨頸骨密度為0.76 g/cm3，T值為-1.5，骨量減少；椎體骨密度為0.80 g/cm3，T值為-2.3，骨量減少。

后患者轉(zhuǎn)診至我院創(chuàng)傷骨科，行T12椎體經(jīng)皮椎體成形術(shù)。手術(shù)過程：患者俯臥位，常規(guī)消毒鋪單，用C型機(jī)定位T12椎體，在其右側(cè)行約2 mm切口，透視下于T12椎體右側(cè)椎弓根外側(cè)穿刺，透視側(cè)位穿刺針遠(yuǎn)端位于椎體中前部，正位尖端位于中線，透視下于椎體內(nèi)推入骨水泥3 mL。術(shù)后復(fù)查腰椎正側(cè)位片示T12椎體骨水泥填充良好(見圖4)。

考慮到腎上腺腺瘤摘除術(shù)對(duì)體位的特殊要求，泌尿外科醫(yī)師會(huì)診后建議患者出院繼續(xù)康復(fù)治療，擇期行腎上腺腺瘤摘除術(shù)。出院1個(gè)月后，患者再次就診于我院泌尿外科，行腹腔鏡下左側(cè)腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后石蠟病理提示腎上腺皮質(zhì)腺瘤。

2 文獻(xiàn)回顧及討論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制 過量糖皮質(zhì)激素可抑制成骨細(xì)胞的增殖和分裂，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致成骨細(xì)胞數(shù)目顯著減少。此外，糖皮質(zhì)激素抑制骨鈣蛋白、堿性磷酸酶及I型膠原等蛋白合成，降低骨骼的有機(jī)成分。庫欣綜合征患者中骨鈣蛋白和堿性磷酸酶的活性顯著降低[3]。值得注意的是，高皮質(zhì)醇狀態(tài)還會(huì)抑制小腸和腎小管對(duì)鈣的重吸收，減少鈣在骨骼的沉積。過量糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松與原發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)所導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松不同，前者對(duì)松質(zhì)骨的影響更大，屬于骨代謝的低轉(zhuǎn)換，后者對(duì)皮質(zhì)骨的影響更大，處于高轉(zhuǎn)換狀態(tài)[4]。此外，高皮質(zhì)醇狀態(tài)抑制生長(zhǎng)激素，促性腺激素和胰島素樣生長(zhǎng)因子等促合成代謝類激素的分泌。綜上，過量糖皮質(zhì)激素通過多因素在多個(gè)層面上影響骨密度。

圖1 腰椎正側(cè)位X線片示T12～L1椎體變扁 圖2 腰骶部MRI示椎體壓縮性骨折，椎間盤膨出伴椎管狹窄

圖3 腰椎CT平掃示椎體壓縮性骨折，椎間盤膨出伴椎管狹窄 圖4 術(shù)后正側(cè)位X線片示椎體骨水泥填充良好

2.2 臨床表現(xiàn) 糖皮質(zhì)激素對(duì)松質(zhì)骨的影響比皮質(zhì)骨更顯著，因此庫欣綜合征及長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者中，肋骨和椎體等松質(zhì)骨骨折更常見[5]。但骨質(zhì)疏松性骨折也可見于長(zhǎng)骨，甚至骨盆骨。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的典型臨床表現(xiàn)為持續(xù)腰背部鈍痛。體格檢查可發(fā)現(xiàn)責(zé)任椎體的棘突壓痛及叩擊痛，伴或不伴神經(jīng)癥狀。其他原因所致椎體壓縮性骨折常伴有原發(fā)疾病的臨床表現(xiàn)，如轉(zhuǎn)移瘤所致者常有惡性腫瘤病史。一些代謝性疾病也可導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、庫欣綜合征等。在此例中，除持續(xù)腰背部鈍痛外，患者的臨床表現(xiàn)還包括滿月臉、多血質(zhì)外貌、腹部寬大紫紋、月經(jīng)不規(guī)律等。這些臨床特點(diǎn)都為尋找椎體壓縮性骨折的病因，治療原發(fā)疾病提供線索。

2.3 診斷及鑒別診斷 非創(chuàng)傷性椎體壓縮性骨折是老年人群的常見問題，鑒別診斷包括骨質(zhì)疏松性骨折和腫瘤性骨折。骨腫瘤是導(dǎo)致椎體壓縮性骨折的一大類原因。惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是骨腫瘤的常見來源，原發(fā)病灶常位于肺、乳腺和前列腺。椎體是骨轉(zhuǎn)移病變的高發(fā)部位，占所有骨轉(zhuǎn)移病變的39%[6]。原發(fā)于椎體的腫瘤，如骨髓瘤、血管瘤等也會(huì)造成椎體壓縮性骨折。此外，非創(chuàng)傷性椎體壓縮性骨折也可由Paget病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)和庫欣綜合征等代謝性疾病所導(dǎo)致。骨質(zhì)疏松是椎體壓縮性骨折的另一大原因，常累及老年人群，絕經(jīng)后女性和老年男性因骨量降低到了一定程度，都是椎體壓縮性骨折的高危人群。因免疫性疾病而長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素的患者易罹患繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，這類人群骨折的風(fēng)險(xiǎn)相比于普通人群顯著增加。Van等[7]臨床試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，口服潑尼松2.5 mg/d的劑量使骨折相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加了1.55倍，>7.5 mg/d的劑量使骨折風(fēng)險(xiǎn)升高5.5倍。

既往病史對(duì)于鑒別壓縮性骨折的病因極為重要。骨質(zhì)疏松性骨折與腫瘤性骨折的鑒別診斷為制定治療方案提供重要依據(jù)，而鑒別依賴于CT、MRI等影像學(xué)檢查。CT在評(píng)估骨質(zhì)結(jié)構(gòu)和病變節(jié)段、明確皮質(zhì)骨破壞的程度等方面具有重要價(jià)值[8]。MRI可以鑒別轉(zhuǎn)移性病變和骨質(zhì)疏松性病變，靈敏度和特異性分別是100%和93%。此外，新鮮的椎體壓縮性骨折在MRI T1相表現(xiàn)為低信號(hào)，T2相表現(xiàn)為高信號(hào)，據(jù)此可以鑒別新鮮或陳舊性椎體壓縮性骨折，為治療方案的選擇提供依據(jù)。此病例中，患者腰椎CT平掃提示T12、L1，L3、L5椎體壓縮性骨折，由椎體壓縮性骨折的分度可知，T12為Ⅱ度，L1為Ⅲ度，L3、L5為I度，腰骶椎MRI平掃示：T12、L1、L3、L5椎體壓縮性骨折。T12椎體在T2相信號(hào)不均勻，考慮為新鮮骨折，而L1椎體在T2相信號(hào)均一，考慮為陳舊性骨折。此外，患者腰骶椎MRI平掃提示L3～4椎間盤膨出，L4～5椎間盤膨出并后凸，伴椎管狹窄，患者腰痛癥狀不除外由腰椎間盤突出所致。進(jìn)一步查體發(fā)現(xiàn)：患者在T12椎體棘突壓痛，叩擊痛最為明顯，L4～5椎旁壓痛可疑陽性，直腿抬高試驗(yàn)陰性，雙下肢肌力V級(jí)，感覺無異常，結(jié)合查體所得，患者腰痛與腰椎間盤突出無明確關(guān)系，腰痛系由椎體壓縮骨折，脊椎不穩(wěn)定所導(dǎo)致。

2.4 治療 Faggiano隨訪了36例庫欣綜合征患者，平均隨訪時(shí)間3.9年，相比較于對(duì)照組，松質(zhì)骨骨量丟失、椎體壓縮性骨折、脊柱側(cè)彎等發(fā)生率顯著增加、椎體骨折的數(shù)目與病程、發(fā)病年齡和尿游離皮質(zhì)醇水平顯著相關(guān)，這提示在庫欣綜合征導(dǎo)致的骨代謝紊亂恢復(fù)之前，椎體破壞會(huì)持續(xù)存在[9]。因此，治療庫欣綜合征的同時(shí)，定期影像學(xué)監(jiān)測(cè)是必要的。Somma等[10]研究發(fā)現(xiàn)相比于對(duì)照組，手術(shù)后予以阿倫膦酸鹽治療可以更好的提高骨密度，也有學(xué)者推薦使用雙磷酸鹽可以有效預(yù)防手術(shù)后持續(xù)高皮質(zhì)醇導(dǎo)致的骨量丟失。然而，能否長(zhǎng)期使用雙磷酸鹽，還需要更多的證據(jù)支持。骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的治療包括保守治療和手術(shù)治療。保守治療如止痛、臥床制動(dòng)等并不能有效地改善癥狀，常需要手術(shù)干預(yù)。最為經(jīng)典的手術(shù)方式為經(jīng)皮椎體成形術(shù)，能迅速緩解疼痛，改善功能，提高生活質(zhì)量。Tian等人回顧性分析在1995至2013年間，共11項(xiàng)行經(jīng)皮椎體成形術(shù)或經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)治療糖皮質(zhì)激素誘發(fā)的骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折的研究納入117例患者，其中50例在椎體成形術(shù)后再發(fā)骨折，行二次椎體成形術(shù)，其中24例行椎體后凸成形術(shù)，26例行椎體成形術(shù)。幾乎所有再發(fā)骨折發(fā)生于術(shù)后1年內(nèi)，其中41%發(fā)生于相鄰節(jié)段。因此，有研究推測(cè)椎體成形術(shù)與再發(fā)骨折相關(guān)。近期，VERTOS Ⅱ研究納入202例有癥狀的椎體壓縮性骨折，分為保守治療和經(jīng)皮椎體成形術(shù)兩組，平均隨訪時(shí)間11.4個(gè)月，兩組之間再次發(fā)生骨折的比例無顯著差異，再發(fā)骨折的唯一危險(xiǎn)因素是骨折的基線數(shù)目[11]。此項(xiàng)研究證實(shí)了椎體成形術(shù)在椎體壓縮性骨折治療中的安全性和有效性。即使是再發(fā)的骨質(zhì)疏松性椎體壓縮性骨折，椎體成形術(shù)也是行之有效的手段。

2.5 預(yù)后 內(nèi)源或外源性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松是可逆的。大多數(shù)患者皮質(zhì)醇水平恢復(fù)正常后12～36個(gè)月，骨密度可恢復(fù)正常。Manning等[12]證實(shí)17例痊愈的庫欣綜合征患者，腰椎和股骨頸的骨密度可完全恢復(fù)正常