加味茯苓甘草湯聯(lián)合米力農(nóng)治療COPD并肺動脈高壓的臨床研究

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慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonary disease，COPD)是臨床常見病與多發(fā)病，其發(fā)病率、致殘率及病死率均較高，易造成繼發(fā)性肺動脈高壓，甚至發(fā)展為慢性肺源性心臟病或右心功能不全[1]。目前，臨床治療COPD并肺動脈高壓多以抗感染、低流量吸氧和支氣管擴張劑等基礎(chǔ)治療為主，但難以阻止病情進行性惡化，且復(fù)發(fā)率較高，臨床治療效果受限[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)中藥輔助治療本病優(yōu)勢明顯，注重辨證施治與整體調(diào)節(jié)，認(rèn)為本病關(guān)鍵病機為氣滯與血瘀，施以益氣活血之治法，可明顯緩解病人臨床癥狀，增強臟腑功能，療效肯定[3]。本研究觀察加味茯苓甘草湯聯(lián)合米力農(nóng)治療COPD并肺動脈高壓的療效及對血漿B型利尿鈉肽(b-type natriuretic peptide，BNP)、降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平和肺動脈壓的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡40～80歲；COPD病程處于臨床穩(wěn)定期，病情嚴(yán)重度分級Ⅰ～Ⅲ級；肝腎功能正常；自愿簽署知情同意書者。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并消化道出血、休克、彌散性血管內(nèi)凝血并發(fā)癥者；合并閉塞性細(xì)支氣管炎、支氣管擴張癥、彌漫性細(xì)支氣管炎等氣流阻塞的其他疾??；合并抑郁、躁狂等精神異常；合并呼吸衰竭；過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯恐猩婕八幬镞^敏；正接受其他藥物臨床治療；妊娠及哺乳期婦女；合并嚴(yán)重血液疾病、心腦血管疾病、免疫性疾病、內(nèi)分泌疾病及腫瘤者；治療依從性差者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》中COPD相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]及《肺動脈高壓篩查診斷與治療專家共識》肺動脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。癥狀：慢性和呈進行性加重的呼吸困難、喘息和胸悶、咳嗽和咳痰；處于靜息、海平面狀態(tài)下，經(jīng)右心導(dǎo)管檢查表明平均肺動脈壓≥25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，或運動狀態(tài)下平均肺動脈壓≥30 mmHg。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中血瘀證與氣虛證相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，血瘀證：唇、面、爪甲青紫，胸痛拒按，舌色紫暗或伴有瘀斑，脈結(jié)代或細(xì)澀；氣虛證：喘息，氣短，動則尤甚，畏風(fēng)，乏力，易外感，舌淡，脈弱。

1.3 一般資料 選取我院2013年9月—2017年4月診治的124例COPD并肺動脈高壓病人為研究對象，采用隨機數(shù)字表法隨機分為研究組和對照組。研究組62例，男35例，女27例；年齡42～79(68.73±6.94)歲；病程2～26(13.25±1.61)年；病情嚴(yán)重度分級：Ⅰ級13例，Ⅱ級28例，Ⅲ級21例。對照組62例，男33例，女29例；年齡43～80(69.14±7.08)歲；病程3～28(13.44±1.70)年；病情嚴(yán)重度分級：Ⅰ級11例，Ⅱ級27例，Ⅲ級24例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.4 研究方法

1.4.1 基礎(chǔ)治療 兩組均常規(guī)應(yīng)用抗感染、低流量吸氧、祛痰平喘、支氣管擴張劑、強心利尿等基礎(chǔ)治療。

1.4.2 對照組 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用米力農(nóng)治療，靜脈輸注米力農(nóng)注射液(國藥準(zhǔn)字H10970051，山東魯南貝特制藥有限公司，規(guī)格：每支5 mg)，每次15 mg，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL，并根據(jù)病人心率、血壓調(diào)節(jié)靜脈輸注速度，每日1次，持續(xù)治療4周。

1.4.3 研究組 在對照組治療基礎(chǔ)上應(yīng)用加味茯苓甘草湯，組方：黃芪30 g，白前12 g，當(dāng)歸12 g，川芎10 g，茯苓10 g，川貝母9 g，赤芍9 g，紅花9 g，丹參6 g，桂枝6 g，炙甘草3 g。每日1劑，常規(guī)水煎煮取汁400 mL，分兩次早晚服用，持續(xù)治療4周。

1.5 觀察指標(biāo) 比較兩組治療后臨床療效，記錄兩組治療前后血氣分析指標(biāo)，檢測兩組治療前后血漿BNP、PCT水平和肺動脈壓，統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.1 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定[6]。臨床控制：咳嗽、咳痰、喘息等主要臨床癥狀和體征完全消失，中醫(yī)證候積分下降≥95%；顯效：主要臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分下降≥70%、<95%；有效：主要臨床癥狀和體征有所減輕，中醫(yī)證候積分下降≥30%、<70%；無效：主要臨床癥狀和體征無明顯改善，甚至加重，中醫(yī)證候積分下降<30%。

1.5.2 血氣分析指標(biāo) 兩組治療前后未吸氧狀態(tài)下抽取股動脈血1 mL，應(yīng)用全自動血氣分析儀記錄兩組治療前后血氣分析指標(biāo)，包括動脈氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SaO2)和二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.5.3 血漿BNP和PCT水平 兩組治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血液4 mL，應(yīng)用乙二胺四乙酸抗凝，再離心分離出血漿樣本，采用雙抗夾心免疫熒光法檢測血漿BNP水平，采用免疫發(fā)光法檢測血漿PCT水平。

1.5.4 肺動脈壓 應(yīng)用多普勒超聲診斷儀檢測兩組治療前后平均肺動脈壓。

1.5.5 不良反應(yīng) 統(tǒng)計兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組總有效率比較，χ2=5.729，P=0.017

2.2 兩組血氣分析指標(biāo)比較 治療前，兩組PaO2、SaO2和PaCO2水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組PaO2和SaO2較治療前顯著升高(P<0.05)、PaCO2均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組PaO2和SaO2均顯著高于對照組(P<0.05)、PaCO2顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后血氣分析指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組血漿BNP和PCT水平比較 治療前，兩組血漿BNP、PCT水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血漿BNP、PCT水平均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組均顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血漿BNP和PCT水平比較(±s)

2.4 兩組治療前后肺動脈壓比較 治療前，兩組平均肺動脈壓比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組平均肺動脈壓均較治療前顯著降低(P<0.05)，且研究組顯著低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

mmHg

2.5 不良反應(yīng) 治療期間，兩組均未發(fā)生惡心嘔吐、腹瀉、皮疹、肝腎損害等明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

COPD長期缺氧、二氧化碳潴留等狀態(tài)損傷肺小動脈，造成肺血管平滑肌收縮，暴露內(nèi)皮下膠原，促使血栓形成，有利于膠原纖維和內(nèi)膜彈力纖維增生，非肌型微動脈肌化，引起血管壁增厚硬化和變窄，增加肺血管阻力，加重肺動脈高壓[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD并肺動脈高壓病人普遍存在血漿BNP、PCT水平較正常情況升高，且兩者升高水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)[8]。BNP水平升高可能是由于機體缺氧狀態(tài)引起嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞被激活，肺動脈壓升高及右心負(fù)荷增加，引起B(yǎng)NP增多，故BNP水平可反映COPD并肺動脈高壓疾病病情[9]。COPD多由于反復(fù)細(xì)菌感染誘發(fā)，PCT是無激素活性的降鈣素前肽物質(zhì)，機體存在細(xì)菌感染情況下誘導(dǎo)體內(nèi)PCT基因表達及連續(xù)性釋放，說明PCT是COPD并肺動脈高壓病人感染嚴(yán)重程度和特異度的獨立預(yù)測指標(biāo)[10]。

米力農(nóng)是一種磷酸二酯酶抑制劑，不僅通過抑制環(huán)磷腺苷(cAMP)裂解促進細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度增加，提升Ca2+內(nèi)流，發(fā)揮正性肌力功效，同時具有舒張血管平滑肌和支氣管、增強心肌收縮力作用，能直接擴張周圍血管，能增加肺功能單位數(shù)量，使肺順應(yīng)性得到改善，進而增強肺功能，降低肺動脈壓[11-12]。

根據(jù)COPD并肺動脈高壓臨床表現(xiàn)可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“咳嗽”“喘證”等范疇，如《素問·逆調(diào)論篇》曾載：“不得臥，臥則喘者，是水氣之客也”及《靈樞·脹論》提及：“肺脹者，虛滿而喘咳”，均與本病臨床表現(xiàn)相類似，《丹溪心法·咳嗽篇》所云：“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病”，指出痰濁、血瘀與本病發(fā)生密切相關(guān)[13]?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為，本病多因肺病日久不愈反復(fù)發(fā)作，造成正氣衰弱及肺、脾、腎陽氣虧虛，從而水道失調(diào)，成痰成結(jié)，氣滯于肺，運血無力，淤血內(nèi)生，心脈受阻，引發(fā)諸癥[14]。故本病病機本虛標(biāo)實，以肺、脾、腎氣俱虛為本虛，以血瘀夾痰為標(biāo)實，病機關(guān)鍵在于氣滯與血瘀，故在臨床治療中多以益氣活血為基本治療原則[15]。本研究所用加味茯苓甘草湯方中黃芪補中益氣、利水消腫、生血、攝血，茯苓利水滲濕、健脾安神，合為君藥；白前消痰、降氣、止咳，當(dāng)歸補血活血，紅花活血、祛瘀、止痛，共為臣藥；佐以川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，川貝母清熱潤肺、散結(jié)消癰、化痰止咳，赤芍清熱涼血、散瘀止痛，丹參活血祛瘀、涼血消癰、清心除煩，桂枝通陽化氣、散寒止痛、發(fā)汗解表；使藥炙甘草益氣、補脾和胃，調(diào)和諸藥；諸藥合用，共奏益氣溫陽、活血化痰逐瘀之功效[16]?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪不僅能明顯抑制缺氧造成的肺動脈高壓及肺動脈平滑肌的增殖分泌效應(yīng)，還能有效減輕缺氧對肺動脈壁的損傷，抑制肺動脈壁細(xì)胞增生[17]；茯苓中多含β-茯苓聚糖、蛋白質(zhì)、脂肪等活性成分，增加淋巴、脾臟、胸腺重量，促使巨噬細(xì)胞的免疫功能得到增強，進而提高機體免疫力[18]；紅花具有擴張血管，改善微循環(huán)，促進一氧化氮生成，清除氧自由基，抑制血小板聚集等作用[19]；甘草所含生物堿、黃酮類等成分，不僅能降低氣道阻力、松弛氣管、祛痰止咳，還具有抗病毒、抗感染、抗變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、保護肝臟等多重作用[20]。

本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組臨床治療總有效率顯著高于對照組，PaO2和SaO2均顯著高于對照組，PaCO2顯著低于對照組；血漿BNP、PCT水平均顯著低于對照組；平均肺動脈壓顯著低于對照組；兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。提示加味茯苓甘草湯聯(lián)合米力農(nóng)治療COPD并肺動脈高壓，能明顯提高臨床治療總有效率，改善血氣分析，降低血漿BNP、PCT水平，降低平均肺動脈壓，無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述，加味茯苓甘草湯聯(lián)合米力農(nóng)治療COPD并肺動脈高壓，療效顯著，能明顯降低血漿BNP、PCT水平，調(diào)節(jié)肺動脈壓。但本研究因時間有限，存在未觀察作用機制、遠(yuǎn)期療效等不足之處，有待進一步深入研究。