依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的Meta分析

，，，，光維

急性腦梗死是臨床上常見(jiàn)的腦血管疾病之一，約占腦卒中的70%[1]，其發(fā)病率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高，并可引起嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，極大危害人們的生命健康[2]。針對(duì)該疾病目前主要采用溶栓、抗凝、改善微循環(huán)、保護(hù)腦組織、恢復(fù)缺血區(qū)域血供、控制并發(fā)癥等治療方法，但治療效果不理想[1]。依達(dá)拉奉是一種氧自由基清除劑，通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化的發(fā)生和調(diào)控凋亡基因的表達(dá)，從而減少腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，抑制腦水腫和腦梗死的發(fā)生發(fā)展，起到保護(hù)大腦的作用[3]。疏血通是一種以水蛭和地龍為主要成分提煉制成的中藥制劑，具有抗凝、抗炎、溶栓等作用[4]。目前，臨床上已廣泛使用依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死，但對(duì)其治療效果及安全性缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究基于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)系統(tǒng)評(píng)價(jià)依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的療效及安全性，以期為臨床治療的選擇提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略 兩名研究者分別獨(dú)立對(duì)以下數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索：中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EmBase、Cochrone圖書(shū)館，檢索時(shí)間限為從數(shù)據(jù)庫(kù)建立到2017年8月9日。中文檢索策略：①“依達(dá)拉奉”or“必存”；②“疏血通”；③“腦梗死”or“腦梗塞”or“腦卒中”or“腦中風(fēng)”。英文檢索策略：①“edaravone”；②“Shuxuetong”；③“cerebral infarction”or“brain infarction”or“brain stroke”or“cerebral apoplexy”。此外，對(duì)已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行手動(dòng)篩查。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：關(guān)于依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死的文章；RCT；來(lái)源于中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)期刊、中文核心期刊、中文科技核心期刊的文章；所有中文、英文形式發(fā)表的研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)發(fā)表文章；綜述、個(gè)案報(bào)道、評(píng)論等；因數(shù)據(jù)缺失或不完整不能供提取分析的文章。若有多篇文章數(shù)據(jù)來(lái)源于同一項(xiàng)研究，數(shù)據(jù)較完整的一篇文章納入本研究。根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，基于PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses)的流程圖對(duì)檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩查。

1.3 數(shù)據(jù)提取 由兩名研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索篩查及數(shù)據(jù)提取。若兩名研究者存在分歧，通過(guò)進(jìn)一步討論形式以達(dá)成一致。提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、年齡、干預(yù)措施、療程、測(cè)量指標(biāo)、不良反應(yīng)的發(fā)生。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrone手冊(cè)推薦的RCT的評(píng)估方法，共包括以下7項(xiàng)內(nèi)容：①隨機(jī)方法是否正確；②分配方案是否隱藏；③研究者及參與者是否實(shí)施盲法；④結(jié)果評(píng)估是否實(shí)施盲法；⑤結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整；⑥是否存在選擇性報(bào)道；⑦是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.2(Cochrone Library，UK)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對(duì)于連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均方差(standard mean difference，SMD)及95%置信區(qū)間(95%CI)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于二分類變量采用風(fēng)險(xiǎn)比(risk ratio，RR)及95%CI作為評(píng)價(jià)指標(biāo)。采用Z檢驗(yàn)評(píng)價(jià)合并效應(yīng)量的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。采用Q檢驗(yàn)和I2評(píng)價(jià)各項(xiàng)研究的異質(zhì)性，若P≤0.01，I2≥50%，說(shuō)明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析；若P>0.01，I2<50%，采用固定效應(yīng)模型分析。繪制漏斗圖并分析可能存在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 截至2017年8月9日，通過(guò)電子檢索中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed、EmBase、Cochrone圖書(shū)館及手動(dòng)檢索納入的參考文獻(xiàn)，共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)652篇。首先排除重復(fù)文獻(xiàn)364篇，通過(guò)閱讀題目和摘要排除無(wú)關(guān)文獻(xiàn)109篇，進(jìn)而閱讀全文排除非RCT的文獻(xiàn)74篇，非英文或非來(lái)源于中國(guó)科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫(kù)期刊、中文核心期刊、中文科技核心期刊的文獻(xiàn)87篇，最后納入18篇文獻(xiàn)[5-22]。貝箏等[6]、張偉等[10]、楊榮芳[15]對(duì)以下3組均進(jìn)行研究：依達(dá)拉奉+疏血通+常規(guī)治療組、疏血通+常規(guī)治療組、依達(dá)拉奉+常規(guī)治療組，因此分別以疏血通+常規(guī)治療和依達(dá)拉奉+常規(guī)治療為對(duì)照組，以依達(dá)拉奉+疏血通+常規(guī)治療為治療組進(jìn)行分析，共21項(xiàng)研究納入本次Mate分析。20項(xiàng)研究報(bào)道總有效率，19項(xiàng)研究報(bào)道痊愈率，12項(xiàng)研究報(bào)道神經(jīng)功能缺損評(píng)分；5項(xiàng)研究報(bào)道日常生活能力評(píng)分。詳見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrone手冊(cè)推薦的RCT評(píng)估方法，納入的18篇文獻(xiàn)[5-22]，3篇文獻(xiàn)[6，14-15]提及具體的隨機(jī)方法，無(wú)文章對(duì)分配隱藏方案進(jìn)行描述，2篇文獻(xiàn)[20，22]采用盲法，1篇文獻(xiàn)[22]對(duì)結(jié)果評(píng)估實(shí)施盲法，18篇[5-22]報(bào)道完整的數(shù)據(jù)，15篇[5-8，10-18，20-21]存在選擇性的報(bào)道，18篇文獻(xiàn)[5-22]對(duì)于其他偏倚因素進(jìn)行描述。納入文章質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)圖1。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共20項(xiàng)研究報(bào)道總有效率，研究間異質(zhì)性較小(P=0.90，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.20，95%CI(1.16，1.25)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖2。

2.3.2 痊愈率 共19項(xiàng)研究報(bào)道痊愈率，研究間異質(zhì)性較小(P=0.98，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通組痊愈率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.57，95%CI(1.37，1.81)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖3。

2.3.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)分 共12項(xiàng)研究報(bào)道神經(jīng)功能缺損NIHSS評(píng)分，研究間存在異質(zhì)性(P=0.002，I2=62%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通組NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.94，95%CI(-1.16，-0.73)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

2.3.4 日常生活能力評(píng)分 共5項(xiàng)研究報(bào)道日常生活能力評(píng)分，研究間存在異質(zhì)性(P=0.009，I2=71%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示：依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通組日常生活能力評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.82，95%CI(0.63，1.00)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖5。

2.3.5 偏倚性分析 各研究分布較為對(duì)稱，提示存在發(fā)表偏倚可能較小。詳見(jiàn)圖6。

表1 納入研究的一般特征

注：NIHSS為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表；所有納入研究中治療組均采用依達(dá)拉奉+疏血通+常規(guī)治療干預(yù)措施

圖1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死總有效率的森林圖

圖3 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療急性腦梗死痊愈率的森林圖

圖4 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通對(duì)急性腦梗死病人NIHSS評(píng)分影響的森林圖

圖5 依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通對(duì)急性腦梗死病人日常生活能力評(píng)分影響的森林圖

圖6 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.4 安全性分析 共11篇[6，8-11，14，16，18-20，22]文獻(xiàn)對(duì)本研究安全性進(jìn)行報(bào)道，其中7篇[6，8，10-11，14，18，22]文獻(xiàn)報(bào)道未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。4篇[9，16，19-20]文獻(xiàn)報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)：章建良等[9]報(bào)道治療組血肌酐和尿素氮升高1例，輕度皮膚瘙癢1例，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例，對(duì)照組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高3例；張新超[16]報(bào)道治療組皮疹4例，皮下淤點(diǎn)2例，惡心2例，輕度肝功能損害1例，對(duì)照組與治療組無(wú)明顯差異；?；萦19]報(bào)道治療組輕度頭暈4例，對(duì)照組發(fā)熱1例；陶志偉[20]報(bào)道治療組肝功能異常4例，對(duì)照組肝功能異常4例，腎功能異常5例，血小板減少4例。

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腦血管疾病居我國(guó)居民死亡原因的第二位[23]，急性腦梗死是臨床常見(jiàn)的腦血管疾病之一。急性腦梗死又稱急性缺血性腦卒中，是指各種原因引起的急性腦部血供障礙，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧壞死，出現(xiàn)相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害，該病具有發(fā)病率高、致死率高、復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，主要治療原則為早期診斷、早期治療、早期康復(fù)和早期預(yù)防再發(fā)。

依達(dá)拉奉為一種自由基清除劑，可減少腦細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷，抑制腦水腫和腦梗死的發(fā)生發(fā)展，并改善神經(jīng)癥狀，起到保護(hù)大腦的作用[3，24]。經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)，依達(dá)拉奉是一種有效的治療腦梗死的藥物[25]。疏血通是一種以水蛭和地龍為主要成分提煉制成的中藥制劑。水蛭中含有水蛭素，其C-端能與凝血酶的纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制對(duì)纖維蛋白原的激活[26]。地龍的有效成分蚓激酶由纖溶活性的多酶組成，具有組織性纖溶酶原激活劑作用，與纖維蛋白有高度親和性，結(jié)合后可提高纖溶速度[27]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通可顯著增加急性腦梗死病人治療的總有效率和治愈率，并改善病人的神經(jīng)功能，提高病人的生活質(zhì)量。本次Meta分析共11篇文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行描述，僅4篇報(bào)道出現(xiàn)不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)為輕度肝、腎功能損害、皮疹和頭暈等。依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通治療組并未明顯增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，表明其安全性較好。

本研究對(duì)納入研究質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，所納入研究總體質(zhì)量不高，在一定程度上影響本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)的證據(jù)強(qiáng)度。此外，本研究還存在以下局限性：①所納入的研究?jī)H局限于國(guó)內(nèi)，目前未見(jiàn)國(guó)外有相關(guān)的報(bào)道；②部分?jǐn)?shù)據(jù)存在一定的異質(zhì)性。

綜上所述，依達(dá)拉奉聯(lián)合疏血通能明顯改善急性腦梗死的臨床治療效果，且安全性較好。但本研究存在一定局限性，在今后研究中，需更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖綬CT，以獲得可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。