腦白質(zhì)疏松患者腎功能不全與血漿同型半胱氨酸的相關(guān)性研究

徐暢，徐俊，張志宇，孫奕，黃丹青，王變榮

腦白質(zhì)疏松（leukoaraiosis，LA）是指腦室周圍及皮質(zhì)下腦白質(zhì)的斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，在老年人群發(fā)病率高，是腦小血管病常見類型之一，因其增加老年人群卒中、認(rèn)知功能障礙、情感障礙及死亡的風(fēng)險(xiǎn)而受到臨床重視[1-2]。近年研究認(rèn)為HHcy是動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管疾病的危險(xiǎn)因素，而腎功能與Hcy代謝密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)慢性腎功能不全患者發(fā)生腦血管病風(fēng)險(xiǎn)增高[3-4]。目前關(guān)于LA的二級(jí)預(yù)防及治療尚未形成完善策略，慢性腎功能不全是否為LA危險(xiǎn)因素尚未得到一致認(rèn)可。

本研究以南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的186例LA患者為研究對(duì)象，探討LA合并腎功能不全與血漿Hcy水平的相關(guān)性，以期為LA合并腎功能不全患者預(yù)防及治療提供參考。

1 研究對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象和分組 本研究為回顧性研究。收集2015年4月-2017年12月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬老年醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的LA患者為研究對(duì)象。

根據(jù)病歷記錄的生化檢測(cè)及病史診斷患者是否存在腎功能不全，根據(jù)C r 水平，通過Cockcroft-Gault公式估算腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）：eGFR=（140-年齡）×體質(zhì)量/[0.818×Cr（μmol/L）]，女性按計(jì)算結(jié)果×0.85，以eGFR＜60 ml/（min·1.73 m2）為合并腎功能不全；頭顱MRI診斷LA。LA合并腎功能不全者為觀察組；腎功能正常的單純LA患者為對(duì)照組。

所有入組患者均排除急性腦血管病、非血管因素（感染、免疫、中毒、多發(fā)性硬化等）導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變者，藥物性腎功能損傷、不能完成頭顱MRI檢查者，正在服用維生素B12、葉酸等影響Hcy代謝者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標(biāo) 記錄患者一般臨床資料，包括性別、年齡、體重；既往病史和個(gè)人史包括高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史及吸煙史；收集患者血液檢查指標(biāo)，包括Cr、BUN、UA、HbA1c、TC、LDL-C及Hcy。

1.2.2 LA檢測(cè)及評(píng)分 所有患者均完成3.0T頭顱MRI檢查，并進(jìn)行Fazekas量表評(píng)分。腦白質(zhì)高信號(hào)包括腦室旁高信號(hào)（periventricular hyperintensities，PVH）及深部白質(zhì)高信號(hào)（deep white matter hyperintensities，DWMH），按Fazekas分級(jí)對(duì)T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）的圖像進(jìn)行分級(jí)。PVH：0級(jí)，無病變；1級(jí)，帽狀或者鉛筆樣薄層病變；2級(jí)，病變呈光滑的暈圈；3級(jí)，不規(guī)則的腦室旁高信號(hào)，延伸到深部白質(zhì)。DWMH：0級(jí)，無病變；1級(jí)，點(diǎn)狀病變；2級(jí)，病變開始融合；3級(jí)，病變大面積融合。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以（表示，計(jì)數(shù)資料以構(gòu)成比（%）表示。先對(duì)各變量做單因素分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。對(duì)Cr和Hcy水平進(jìn)行Pearson相關(guān)分析；本研究以LA合并腎功能不全為因變量，以年齡、TG、LDL-C、HbA1c、Hcy、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共入組186例LA患者，其中合并腎功能不全者74例為觀察組，腎功能正常者112例為對(duì)照組。2組患者年齡、性別無明顯差異，高血壓病、糖尿病、高脂血癥比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察組吸煙比例較對(duì)照組升高，觀察組Cr、BUN、UA及Hcy水平明顯較對(duì)照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 2組腦白質(zhì)疏松評(píng)分比較 觀察組Fazekas總評(píng)分及深部Fazekas評(píng)分較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，2組間腦室旁Fazekas評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 生化指標(biāo)、腎功能及LA之間的相關(guān)性Pearson相關(guān)分析分析顯示，Hc y水平與Fazekas總評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.202，P=0.027），其中H c y 水平與深部L A 評(píng)分呈正相關(guān)（r=0.215，P=0.018），與腦室旁LA評(píng)分呈正相關(guān)性（r=0.204，P=0.026）。Hcy與Cr水平呈正相關(guān)（r=0.458，P=0.000），與UA水平呈正相關(guān)（r=0.229，P=0.010），與BUN水平呈正相關(guān)（r=0.178，P=0.046）。Fazekas評(píng)分與Cr、BUN及UA水平均無相關(guān)性。本研究中，F(xiàn)azekas評(píng)分與HbA1c、TC、LDL-C亦無相關(guān)性。

2.4 LA患者合并腎功能不全危險(xiǎn)因素分析通過多因素Logistic回歸分析篩查LA患者合并腎功能不全的危險(xiǎn)因素，結(jié)果顯示，Hcy（OR4.165，95%CI1.138～15.249，P=0.031）是LA合并腎功能不全的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表3）。

3 討論

LA是老年人常見病，并且隨著年齡增加發(fā)病率也呈增高趨勢(shì)，年齡每增加10歲，LA的發(fā)病率上升2～3倍[5]。LA可導(dǎo)致老年患者認(rèn)知功能障礙、情感障礙、步態(tài)異常和共濟(jì)失調(diào)等臨床癥狀，并與缺血性卒中的發(fā)生、復(fù)發(fā)及預(yù)后有緊密關(guān)系，對(duì)老年人生活質(zhì)量造成了嚴(yán)重影響，甚至增加了老年人群的死亡率[6-7]。目前關(guān)于LA的發(fā)病原因仍不甚清楚，LA的發(fā)生、發(fā)展可能與小血管病變和血流動(dòng)力學(xué)障礙有關(guān)[8]。近年研究表明腎功能不全可能是腦血管病的危險(xiǎn)因素，一項(xiàng)研究分析表明腎功能不全是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]；慢性腎功能不全可能也參與腦白質(zhì)病變的發(fā)生發(fā)展，通過頭顱MRI檢測(cè)顯示腎功能不全患者腦白質(zhì)高信號(hào)發(fā)生較正常人更多且更嚴(yán)重[9]。Hcy為體內(nèi)一種含硫的氨基酸，是蛋氨酸代謝分解過程中產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，其與卒中的關(guān)系十分密切，是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Hcy作為新型動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素，近年研究發(fā)現(xiàn)其與LA發(fā)生密切相關(guān)，而腎功能不全與Hcy的相關(guān)研究也顯示兩者之間存在相互影響作用[10]。

表1 患者的基本資料及生化指標(biāo)

表2 兩組患者腦白質(zhì)疏松評(píng)分（Fazekas）

表3 多因素Logistic回歸分析

本研究發(fā)現(xiàn)LA合并腎功能不全組的血漿Hcy水平明顯較對(duì)照組升高，差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。腎功能不全患者Hcy升高的機(jī)制尚未明確，腎臟是Hcy代謝的重要器官，Hcy的代謝和清除絕大部分在腎臟完成，因此，腎功能和Hcy水平密切相關(guān)，腎臟的結(jié)構(gòu)及功能異常導(dǎo)致Hcy清除減少，可能是Hcy升高的原因之一。Hcy升高后可進(jìn)一步導(dǎo)致腎臟功能損傷，Hcy水平升高后可通過使腺苷水平下降、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、局部氧化應(yīng)激、蛋白Hcy化和低甲基化等機(jī)制導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步惡化，進(jìn)而造成Hcy水平升高和腎功能不全之間的惡性循環(huán)[11-16]。本研究發(fā)現(xiàn)腎功能不全患者血漿Hcy水平明顯升高，這與之前研究結(jié)果一致。Meg J Jardine等[17]研究發(fā)現(xiàn)，36%～89%的慢性腎功能不全患者存在Hcy水平升高，而在終末期腎臟病患者中Hcy升高比例高達(dá)85%～100%，表明腎功能不全患者中Hcy水平升高非常普遍。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)觀察組Fazekas評(píng)分高于對(duì)照組，表明腎功能不全患者發(fā)生LA程度較對(duì)照組嚴(yán)重，提示腎功能不全可能是LA的危險(xiǎn)因素，這與前人的多項(xiàng)研究結(jié)果吻合。Sue Hall等[18]的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，腎功能異常與腦白質(zhì)病變的體積呈一致的相關(guān)性，提示腎功能不全與LA具有一定相關(guān)性；陸冰等[19]發(fā)現(xiàn)，腎功能損害對(duì)腦白質(zhì)的損害并不完全依賴于其危險(xiǎn)因素，較傳統(tǒng)腦小血管危險(xiǎn)因素能更為準(zhǔn)確、敏感反映LA的嚴(yán)重程度，能獨(dú)立預(yù)測(cè)LA嚴(yán)重程度的增加；同樣，影像學(xué)方面相關(guān)的研究也證實(shí)了中重度慢性腎功能不全與頭顱MRI上所見腦白質(zhì)高信號(hào)之間存在相關(guān)性[20-21]。腎功能不全合并腦白質(zhì)病變程度更嚴(yán)重的機(jī)制尚不清楚，推測(cè)可能與腎臟和大腦這兩個(gè)器官的供血系統(tǒng)均有特殊的微脈管系統(tǒng)而均易受侵害有關(guān)[22]。

最后本研究通過多因素分析結(jié)果顯示，血漿Hcy水平升高可能是LA合并腎功能不全的危險(xiǎn)因素。既往有研究證實(shí)Hcy與LA發(fā)病相關(guān)，這支持了本研究結(jié)論。Chao Feng團(tuán)隊(duì)[23]研究了324例患者中大血管病變與小血管病變兩個(gè)人群與Hcy水平危險(xiǎn)因素的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)Hcy水平與腦大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系不如與LA等腦小血管病的關(guān)系密切，提示Hcy可能參與腦小血管病的發(fā)生發(fā)展；而國內(nèi)也有研究表明Hcy是LA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24]。Hcy參與LA發(fā)病機(jī)制可能是高水平的Hcy通過自身氧化產(chǎn)生氧自由基、刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生多種生長因子及細(xì)胞因子、促使低密度脂蛋白過氧化，形成氧化修飾低密度脂蛋白，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，引起內(nèi)皮功能失調(diào)，并間接抑制血管新生；血管內(nèi)皮細(xì)胞功能喪失后，導(dǎo)致一氧化氮分泌減少，引起慢性腦灌注減低；此外，腦血管的自我調(diào)節(jié)能力減弱，血腦屏障被破壞，繼而導(dǎo)致LA[25]。

既往研究表明高血壓病、糖尿病、高脂血癥等與LA發(fā)生密切相關(guān)，但本研究結(jié)果顯示LA與高血壓、糖尿病、高脂血癥無明顯相關(guān)性，可能與本研究中高血壓、糖尿病及高脂血癥均為藥物控制后的指標(biāo)有關(guān)。本研究還存在其他不足之處，如研究樣本量偏小，未將胱抑素C及腎小球?yàn)V過率等列為腎功能評(píng)價(jià)指標(biāo)等。

【點(diǎn)睛】本文對(duì)LA、腎功能不全與Hcy之間的關(guān)系進(jìn)行了多因素分析和相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)血漿Hcy升高是LA合并腎功能不全的危險(xiǎn)因素。