阿爾茨海默病的ATN診斷標(biāo)準(zhǔn)重塑血管性認(rèn)知障礙診治

徐俊

作者單位

100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙科；國家神經(jīng)系統(tǒng)臨床醫(yī)學(xué)研究中心

2018年1月，F(xiàn)DA推薦今后的阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)應(yīng)用由（美國）國家老年研究所（National Institute of Aging，NIA）和阿爾茨海默病協(xié)會（Alzheimer's Association，AA）提出的AD的ATN研究作為診斷標(biāo)準(zhǔn)（簡稱為ATN標(biāo)準(zhǔn)），這是對近20年來，AD的生物標(biāo)志物組合指導(dǎo)AD臨床早期干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)化的重要突破[1-2]。ATN標(biāo)準(zhǔn)中的生物標(biāo)志物包括：Aβ（A）；病理性Tau，包括總Tau和磷酸化Tau（T）和神經(jīng)變性（N）。ATN標(biāo)準(zhǔn)是長期以來經(jīng)過多項(xiàng)臨床病理對照研究綜合驗(yàn)證了認(rèn)知功能損害演變、影像學(xué)、腦脊液檢查及Aβ-PET和病理的相關(guān)性，在2011年NIA-AA的AD系列診斷標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上提出的，旨在為基礎(chǔ)和臨床研究人員提供標(biāo)準(zhǔn)化觀察指標(biāo)組合，希望將AD病理所導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙從非AD導(dǎo)致MCI人群中區(qū)分開來，甚至可以識別出更早階段（30～50歲）的AD病理相關(guān)的主觀認(rèn)知損害人群，從而實(shí)現(xiàn)早期干預(yù)（圖1）。該觀點(diǎn)發(fā)表在2017年Lancet雜志上，得到癡呆預(yù)防、干預(yù)和照料國際委員會（The Lancet International Commission on Dementia Prevention，Intervention and Care）的聲明支持：全球超過三分之一的癡呆患者可通過生活方式干預(yù)控制風(fēng)險(xiǎn)因素得到預(yù)防，通過對9項(xiàng)可改變的風(fēng)險(xiǎn)因素的干預(yù)，可以減少老年期癡呆患病率[3]。該聲明強(qiáng)烈建議，中老年人應(yīng)積極治療高血壓，以降低癡呆的發(fā)病率，其他干預(yù)措施包括加強(qiáng)青少年教育、定期鍛煉、保持社交、戒煙，控制聽力損失、抑郁、糖尿病和肥胖。此外，關(guān)于飲食因素、飲酒、視力障礙、空氣污染和睡眠對于認(rèn)知功能障礙的影響還需要更多的數(shù)據(jù)支持。

圖1 生物標(biāo)志物ATN演變與臨床進(jìn)展

基于AD生物標(biāo)志物演變的早期干預(yù)倡議之前已發(fā)表在2016年Neurology雜志[4]，梅奧診所的Clifford R.Jack教授等推薦應(yīng)用無偏倚的ATN分類系統(tǒng)，通過對ATN生物標(biāo)志物組合應(yīng)用多種評估方法（PET、腦脊液檢查、MRI等），給予陽性或陰性的定性描述。經(jīng)過2年左右的廣泛同行討論后，2018年ATN標(biāo)準(zhǔn)被NIA-AA推薦為開放性的AD研究標(biāo)準(zhǔn)框架，在今后臨床研究中，應(yīng)同時(shí)關(guān)注血管性損害、炎性機(jī)制、非AD病理學(xué)共存的情況。盡管多數(shù)醫(yī)院囿于設(shè)備限制，還不能在臨床患者診治中常規(guī)應(yīng)用ATN標(biāo)準(zhǔn)，但是研究型醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)探索建立基于ATN的認(rèn)知功能障礙患者管理流程的升級改造。荷蘭阿姆斯特丹日常檢測AD生物標(biāo)志物（AD biomarkers in daily practice，ABIDE）研究顯示：經(jīng)過Aβ-PET檢查的507例患者，包括臨床診斷164例（32%）AD型癡呆，70例（14%）非AD癡呆，114例（23%）MCI及159例（31%）主觀認(rèn)知功能減退患者；其中125例（25%）修正了診治方案，這些患者中65.6%（82/125）為Aβ陰性，34.4%為Aβ陽性（43/125）。這項(xiàng)前瞻性診斷研究強(qiáng)烈支持：有條件應(yīng)用ATN標(biāo)準(zhǔn)可以提升臨床診斷水平[5]。ATN標(biāo)準(zhǔn)（表1）強(qiáng)調(diào)以Aβ陽性為首選必要條件，不管患者是認(rèn)知功能正常、MCI還是癡呆，只要腦內(nèi)Aβ沉積陽性，就納入AD疾病譜系（Alzheimer’s continuum）[1]。只要同時(shí)有Aβ和病理性Tau沉積，不管臨床癥狀如何，都可以診斷AD。反過來，即使臨床再典型，再像經(jīng)典的AD表現(xiàn)，在缺乏Aβ和Tau相關(guān)的生物標(biāo)志物支持的情況下，都不可以做出“可能AD”的診斷，而代之以AD臨床綜合征（Alzheimer's clinical syndrome）。新標(biāo)準(zhǔn)明確以Aβ陽性與否區(qū)分AD和非AD性認(rèn)知功能障礙，也因?yàn)槔夏耆巳篈β高陽性率，從而對現(xiàn)有血管性認(rèn)知功能障礙多個(gè)亞型有重塑意義。首先就是CAA的Aβ-PET陽性特點(diǎn)，按照ATN標(biāo)準(zhǔn)也屬于AD的臨床表型。作為老年常見SVD亞型，CAA臨床表現(xiàn)包括腦出血、認(rèn)知功能障礙、短暫性局灶性神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)作（transient focal neurological episodes，TFNE），CAA相關(guān)炎癥（cerebral amyloid angiopathy-related inflammation，CAARI）等。顧小花等[6]回顧性分析了2010-2011年外科手術(shù)治療的46例自發(fā)性ICH病理標(biāo)本中CAA表達(dá)情況，其中8例（男5例，女3例）確診為CAA，占17.39%。唐亞娟等[7]對全國30家醫(yī)院的105例ICH患者進(jìn)行剛果紅染色和Aβ免疫組化染色，證實(shí)15例為CAA，占14.29%。Farid等[8]認(rèn)為，Aβ-PET掃描陽性是CAA的診斷標(biāo)志物，進(jìn)一步對比多模式MRI以及聯(lián)合Tau-PET可以更準(zhǔn)確鑒別純粹AD、AD+CAA等AD不同亞型。

表1 AD的ATN診斷標(biāo)準(zhǔn)

從AD的病因?qū)W角度，Aβ不太可能是疾病的“始因”，衰老背景下的血管危險(xiǎn)因素、炎癥、病毒感染，甚至腸道菌群失衡等都可能促進(jìn)Aβ的病理性積聚/清除障礙。因此，從可干預(yù)因素管理角度探討ATN標(biāo)準(zhǔn)在不同認(rèn)知功能障礙人群的早期干預(yù)價(jià)值，也進(jìn)一步強(qiáng)化了血管危險(xiǎn)因素管理對于降低全因認(rèn)知功能障礙/癡呆發(fā)生率的重要價(jià)值。Jennifer S.Rabin等[9]發(fā)表了哈佛老年腦研究（Harvard Aging Brain Study，HABS）的階段性結(jié)果，發(fā)現(xiàn)血管危險(xiǎn)因素和Aβ相互作用，共同導(dǎo)致了病理性Tau的升高。隨訪3.26年的收縮壓干預(yù)-降壓后記憶及認(rèn)知功能（Systolic Blood Pressure Intervention Trial Memory and Cognition IN Decreased Hypertension，SPRINTMIND）研究表明：強(qiáng)化降壓可以降低各類MCI（約19%）及癡呆（約15%）發(fā)病率[10]。

綜上所述，基于“Aβ假說”而產(chǎn)生的ATN標(biāo)準(zhǔn)，寄希望于在AD臨床前期階段進(jìn)行有效干預(yù)。第1階段：僅有Aβ沉積；第2階段：Aβ沉積＋神經(jīng)元損傷；第3階段：Aβ沉積＋神經(jīng)元損傷＋輕微認(rèn)知功能下降[11]。但是諸多研究已經(jīng)提示，AD作為多因素、多病理途徑參與的復(fù)雜腦疾病綜合征，不顧諸多單一靶向清除Aβ的藥物臨床試驗(yàn)不斷失敗，并不可取，近代西方醫(yī)學(xué)的“某基因-某蛋白-某疾病”的簡單還原論必將陷入誤區(qū)。有效轉(zhuǎn)變思路，從有效管控血管性風(fēng)險(xiǎn)因素、共病、生活方式等可控的風(fēng)險(xiǎn)因素開始，可能會取得AD干預(yù)研究的突破；努力建立以“前瞻性、多中心、多學(xué)科、大樣本、真實(shí)世界數(shù)據(jù)”為基本特征的中國認(rèn)知隊(duì)列研究，為攻克AD帶來希望的曙光。