新年禮物

王擁軍

作者單位

100070 北京首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心；國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心；北京腦重大疾病研究院腦卒中研究所；腦血管病轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

權(quán)健產(chǎn)品下架了！這是2018年底至2019年初頻頻上熱搜榜的話題。2018年12月27日，人民日?qǐng)?bào)報(bào)道進(jìn)駐權(quán)健的聯(lián)合調(diào)查組核查工作取得初步進(jìn)展，確認(rèn)天津權(quán)健公司部分產(chǎn)品涉嫌存在夸大宣傳問題。

事情的起因源自一位父親的投訴，這位父親給患有腫瘤的女兒服用了兩個(gè)月的權(quán)健抗癌產(chǎn)品，卻導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)，女孩最終不幸離世。

權(quán)健是曾經(jīng)風(fēng)光一時(shí)的“保健帝國(guó)”。它的發(fā)達(dá)是基于中國(guó)龐大的保健品市場(chǎng)。而對(duì)于保健品，早在1997年由當(dāng)時(shí)的國(guó)家技術(shù)監(jiān)督局出臺(tái)的國(guó)家保?。üδ埽┦称吠ㄓ脴?biāo)準(zhǔn)中就明確了保?。üδ埽┦称返亩x：是食品的一個(gè)種類，具有一般食品的共性，能調(diào)節(jié)人體的機(jī)能，適于特定人群食用，但不以治療疾病為目的。而在其后不斷完善的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中，也一直強(qiáng)調(diào)保健食品不以治療疾病為目的的特征。但是現(xiàn)實(shí)中，一些保健品，對(duì)于療效夸大其詞，制造莫名其妙的概念，忽視和誤導(dǎo)證據(jù)，成為健康中國(guó)宏偉藍(lán)圖中最不和諧的聲音。

又想起波士頓貝斯以色列醫(yī)院（Beth Israel hospital）建筑外墻上的那個(gè)巨幅標(biāo)語（圖1）：Human First！無論是食品、保健品或是藥品，都對(duì)公眾的健康產(chǎn)生直接影響，在對(duì)公眾傳播功效和安全性時(shí)，一定要基于臨床研究數(shù)據(jù)與實(shí)驗(yàn)證據(jù)的積累。

對(duì)證據(jù)的尊重是一種基本的科學(xué)態(tài)度，而對(duì)于臨床試驗(yàn)和證據(jù)判定的重視是緣于人類在醫(yī)學(xué)探索史上歷經(jīng)了很多或偶然，或慘痛的事件。

圖1 貝斯以色列醫(yī)院建筑外墻上的標(biāo)語

圖2 英國(guó)醫(yī)學(xué)家Archibald Leman Cochrane

第二次世界大戰(zhàn)期間，英國(guó)醫(yī)生Archibald Leman Cochrane（圖2）被德軍俘虜，從1941年到1945年在集中營(yíng)中做了5年的戰(zhàn)俘。集中營(yíng)中惡劣的環(huán)境，使大多數(shù)戰(zhàn)俘出現(xiàn)了嚴(yán)重的水腫。出于醫(yī)生職業(yè)的本能，Cochrane悄悄設(shè)計(jì)了一個(gè)簡(jiǎn)單的對(duì)比試驗(yàn)，他想辦法從集中營(yíng)附近的黑市上買來了富含維生素B的酵母和維生素C，然后在集中營(yíng)中隨機(jī)選擇了20位獄友，并把他們平均分成了兩組。一組每天補(bǔ)充酵母，另一組每天補(bǔ)充維生素C。為了得到更加準(zhǔn)確的試驗(yàn)結(jié)果，Cochrane還限制了兩組受試者的飲水量并嚴(yán)格記錄了他們排尿的次數(shù)?？梢韵胂?，這樣的試驗(yàn)在集中營(yíng)的環(huán)境中是多么困難。對(duì)比試驗(yàn)堅(jiān)持了4 d，Cochrane發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充酵母的受試者排出了更多的尿液、踝關(guān)節(jié)水腫明顯消退；而補(bǔ)充維生素C的受試者水腫狀況則沒有改善。Cochrane用他的試驗(yàn)結(jié)果去說服德軍，希望能夠給戰(zhàn)俘補(bǔ)充酵母類制劑。德軍認(rèn)可了他的試驗(yàn)過程與結(jié)果，對(duì)戰(zhàn)俘們進(jìn)行治療，由此，水腫病得到了有效控制。

Cochrane的嘗試啟發(fā)了醫(yī)學(xué)臨床試驗(yàn)的思路與探索，而讓臨床評(píng)價(jià)的意義受到更權(quán)威機(jī)構(gòu)關(guān)注的則是臭名昭著的反應(yīng)停事件（圖3）。

20世紀(jì)50年代，在歐洲、澳大利亞、加拿大和日本，有不少新生兒出現(xiàn)了先天四肢殘缺?？蓱z的孩子們被稱為“海豹人”。直到1961年，一位澳大利亞醫(yī)師發(fā)現(xiàn)，不少新生兒海豹肢癥的患者都有一個(gè)共同的特點(diǎn)，即孕婦在懷孕期間服用過德國(guó)格蘭泰（Grünenthal GmbH）制藥公司生產(chǎn)的一款據(jù)說可以幫助孕婦減輕因妊娠帶來的嘔吐等不良反應(yīng)的鎮(zhèn)靜劑，即沙利度胺，又名反應(yīng)停（Thalidomide）。這位澳大利亞醫(yī)師把自己的發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《柳葉刀》雜志上。其后，病理學(xué)實(shí)驗(yàn)也證明了沙利度胺會(huì)導(dǎo)致四肢畸形（海豹肢癥），反應(yīng)停的危害開始受到廣泛關(guān)注。

圖3 反應(yīng)停導(dǎo)致的海豹肢

圖4 美國(guó)FDA藥審官Frances Kelsey

與歐洲、澳大利亞等國(guó)家和地區(qū)不同，這款被廠家在宣傳中形容為“沒有任何副作用的抗妊娠反應(yīng)藥物”在美國(guó)卻沒有普及，并受到了抵制。以藥理學(xué)專家身份供職于美國(guó)FDA的Frances Kelsey（圖4）面對(duì)來自格蘭泰的市場(chǎng)授權(quán)申請(qǐng)，堅(jiān)持要求廠商補(bǔ)充更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)資料。由于Kelsey的堅(jiān)持，沙利度胺最終沒有在美國(guó)上市，也讓那個(gè)年代在美國(guó)出生的嬰兒們避免了海豹肢所帶來的終生痛苦。

事實(shí)上，這款新藥在其他國(guó)家上市的時(shí)候，格蘭泰公司確實(shí)隱瞞了一百多例關(guān)于藥物毒性的報(bào)告。2012年，格蘭泰公司的總裁終于公開發(fā)表講話，承認(rèn)沙利度胺導(dǎo)致了海豹肢，并為給這些孩子及他們的家人所帶來的傷害表示道歉。盡管遲到的道歉多少可以給受到傷害的人們一些安撫，但是痛苦必將陪伴著他們的一生。

沙利度胺的慘痛教訓(xùn)讓人類更加關(guān)注用藥安全，也讓藥物臨床評(píng)價(jià)流程更加完善與科學(xué)。而在這一流程中，數(shù)據(jù)成為至關(guān)重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

此事件之后，美國(guó)FDA要求藥品制造商必須提供數(shù)據(jù)證明所生產(chǎn)的藥物安全、有效才能上市。為了符合新法案，藥品制造商需要科學(xué)的方法，必須設(shè)計(jì)兩項(xiàng)臨床對(duì)照組進(jìn)行試驗(yàn)。美國(guó)國(guó)會(huì)于1962年10月將爭(zhēng)論5年之久的Kefauver法案和Harris法案合并修正，形成了《Kefauver-Harris修正案》（圖5），成為以科學(xué)為基礎(chǔ)決策藥物上市的黃金標(biāo)準(zhǔn)，促使藥物臨床評(píng)價(jià)的科學(xué)化。

與此同時(shí)，加拿大麥克馬斯特大學(xué)（McMaster University）醫(yī)學(xué)院的首任院長(zhǎng)、心臟病學(xué)家John Robert Evans正在尋求建設(shè)一所不同尋常的醫(yī)學(xué)院，他四處找尋人才。當(dāng)時(shí)，具有流行病學(xué)深厚功底和研究興趣的美籍加拿大醫(yī)師David Sackett（圖6）也在尋找讓流行病學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)結(jié)合的時(shí)機(jī)，兩位學(xué)者一拍即合。1967年，30歲出頭的Sackett正式成為了麥克馬斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床流行病學(xué)系主任。之后，Sackett親自教授學(xué)生們?cè)鯓訉⒘餍胁W(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法應(yīng)用到臨床實(shí)踐中，他組織了一批臨床流行病學(xué)專家率先對(duì)住院醫(yī)師舉辦了臨床流行病學(xué)原理與方法的培訓(xùn)，取得了良好效果。從20世紀(jì)80年代開始，Sackett跟同事一起撰寫了一系列文章，他們稱之為“文獻(xiàn)評(píng)讀（critical appraisal）”，向醫(yī)師們傳授閱讀文獻(xiàn)的新方法。

圖5 1962年美國(guó)總統(tǒng)肯尼迪簽署《Kefauver-Harris修正案》

圖6 循證醫(yī)學(xué)奠基人David Sackett

圖7 循證醫(yī)學(xué)之父Gordon Guyatt

1990年，Sackett的學(xué)生Gordon Guyatt（圖7）提出了“科學(xué)醫(yī)學(xué)（scientific medicine）”的術(shù)語，用它來描述麥克馬斯特大學(xué)床邊教學(xué)的新方法。不過這個(gè)名稱很不受歡迎，因?yàn)樗坪醢凳井?dāng)時(shí)的許多臨床決策是不科學(xué)的。后來，Guyatt又換了一種說法——循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）。1992年，Guyatt等人在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》（The Journal of the American Medical Association，JAMA）上發(fā)表了“循證醫(yī)學(xué)：醫(yī)學(xué)實(shí)踐教學(xué)的新模式”一文，這標(biāo)志著循證醫(yī)學(xué)的正式誕生。從此，循證醫(yī)學(xué)從加拿大麥克馬斯特大學(xué)走上了世界的大舞臺(tái)，Guyatt成為循證醫(yī)學(xué)理論的奠基人。他帶領(lǐng)的專家組于2004年提出評(píng)價(jià)臨床研究證據(jù)的分級(jí)系統(tǒng)（the Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE），這個(gè)系統(tǒng)成為證據(jù)質(zhì)量和推薦強(qiáng)度分級(jí)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)之一，對(duì)于全球臨床指南的制定提供了強(qiáng)有力的工具。

2019年新年到來之際，Guyatt教授和他的團(tuán)隊(duì)給全世界腦血管領(lǐng)域同道們送來了一份大禮，這就是發(fā)表在BMJ的兩篇有關(guān)急性缺血性輕型卒中和TIA患者使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的循證醫(yī)學(xué)力作，一篇是聯(lián)合抗血小板治療的薈萃分析，一篇是對(duì)應(yīng)的臨床指南建議（圖8）[1-2]。

兩篇文章基于GR ADE方法，共納入卒中和TIA快速評(píng)估預(yù)防早期復(fù)發(fā)試驗(yàn)（Fast Assessment of Stroke and Transient is chemic attack to prevent Early Recurrence，F(xiàn)ASTER）、氯吡格雷治療急性非致殘性缺血性腦血管病事件高危人群試驗(yàn)（Clopidogrel in High-Risk Patients with Acute Non-disabling Ischemic Cerebrovascular Events，CHANCE）和新發(fā)TIA和小卒中血小板定向抑制試驗(yàn)（Plateletoriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke，POINT）3項(xiàng)試驗(yàn)。薈萃分析發(fā)現(xiàn)患者癥狀出現(xiàn)后24 h內(nèi)開始使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療可降低非致命性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)（HR0.70，95%CI0.61～0.80），研究結(jié)論是在雙聯(lián)抗血小板治療開始后21 d內(nèi)，甚至可能10 d內(nèi)，停用雙聯(lián)抗血小板治療可最大限度地提高治療效益并最大限度地減少危害。

對(duì)應(yīng)臨床指南推薦對(duì)于輕型缺血性卒中和高危TIA使用阿司匹林加氯吡格雷還是阿司匹林。對(duì)于高危TIA和輕型缺血性卒中，建議在發(fā)病24 h內(nèi)啟用阿司匹林加氯吡格雷的雙聯(lián)抗血小板治療。對(duì)于高危TIA和輕型缺血性卒中，建議雙聯(lián)抗血小板治療的時(shí)間是10～21 d，而不要超過21 d。

這兩篇文章是國(guó)際各國(guó)指南修訂的前奏和主要依據(jù)，主要結(jié)論和推薦是基于CHANCE研究。這無疑是給我和我的團(tuán)隊(duì)最好的一份新年禮物。

發(fā)展證據(jù)是臨床科學(xué)家的責(zé)任，而捍衛(wèi)證據(jù)是每位臨床醫(yī)師的使命。

圖8 2019年新年發(fā)表于BMJ上的兩篇文獻(xiàn)