復發(fā)性阿弗他潰瘍(RAS)發(fā)病因素的研究進展

蔡若林(綜述) 畢 瑋 余優(yōu)成(審校)

(1復旦大學附屬中山醫(yī)院廈門分院口腔科 廈門 361015; 2復旦大學附屬中山醫(yī)院口腔科 上海 200032)

復發(fā)性阿弗他潰瘍(recurrent aphthous stomatitis,RAS)是口腔黏膜常見的慢性炎癥性潰瘍性疾病。有調(diào)查發(fā)現(xiàn),普通人群中約有10%～25%罹患此病,其發(fā)病率也高達20%,位居口腔黏膜病首位。在特定人群中,RAS的患病率可高達50%,其好發(fā)于10～30歲,且女性發(fā)病率高于男性。通常,RAS的臨床表現(xiàn)為反復發(fā)作的圓形或橢圓形潰瘍,具有典型的“紅、黃、凹、痛”四大特征,其表面常常覆于黃色或灰色假膜,潰瘍的中央凹陷且周圍有紅暈帶,患者疼痛明顯。它的發(fā)作周期主要分為發(fā)作期(前驅(qū)期-潰瘍期)、愈合期和間歇期,持續(xù)時間長短不一且具有自限性。其主要的發(fā)病部位為唇、頰及舌部黏膜,有時硬腭和牙齦也可發(fā)病。RAS發(fā)病時疼痛難忍,愈合時間相比于同等大小的創(chuàng)傷性潰瘍更為漫長,影響口腔行使正常的功能如飲食、說話、清潔等,使得患者的生活質(zhì)量嚴重降低。

目前,RAS的發(fā)病因素尚不明確,存在明顯的個體差異。有學者認為RAS發(fā)病與遺傳、環(huán)境和免疫方面有關(guān),即遺傳背景加上適當?shù)沫h(huán)境因素(包括精神神經(jīng)體質(zhì)、心理行為狀態(tài)、生活工作和社會環(huán)境等)導致免疫反應(yīng)異常,進而出現(xiàn)RAS病損;但也有學者認為是由于外源性感染因素(病毒和細菌)和內(nèi)源性誘導因素(激素的變化、精神心理因素、營養(yǎng)缺乏、系統(tǒng)性疾病及免疫功能紊亂、氧化應(yīng)激)相互作用而導致RAS的發(fā)生發(fā)展[1]。本文針對RAS主要發(fā)病因素的研究進展作一綜述。

遺傳及免疫研究表明,24%～46%的RAS患者均具有家族史[2]。同時,有家族史的患者更易發(fā)生較為嚴重的RAS,且復發(fā)率更高[3]。細胞因子是調(diào)節(jié)和決定人體免疫反應(yīng)類型的重要因素之一,而具有RAS遺傳易感性基因的個體,其細胞因子的代謝可能發(fā)生改變,導致機體的免疫反應(yīng)異常,包括T淋巴細胞對口腔黏膜上皮的細胞毒作用、抗體依賴的細胞毒作用、 淋巴細胞亞群比例異常、CD4+/CD8+ T淋巴細胞比值變化、促炎/抑炎細胞因子表達變化等。無論是由細菌或病毒感染所誘發(fā)的機體免疫反應(yīng),抑或是自身免疫導致,易感性個體的自然免疫和獲得性(體液和細胞)免疫異常,均可導致口腔特定區(qū)域黏膜的免疫反應(yīng)增強而發(fā)生RAS[4]。

目前的研究認為RAS的發(fā)生發(fā)展與細胞因子如白細胞介素(IL)、干擾素(IFN)、腫瘤壞死因子(TNF)以及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)有關(guān),包括IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13、IL-17、IL-18、IFN-γ、TNF-α和TGF-β等。Th1型細胞因子能誘導產(chǎn)生細胞免疫反應(yīng),并刺激IgG的分泌。研究發(fā)現(xiàn)RAS患者的外周血中有較多的T淋巴細胞,且Th1型細胞因子的基因表達量增高,血清中檢測出IL-1、IL-13、IL-17、IL-18濃度明顯高于健康人,TGF-β和IL-10濃度降低;而有學者在RAS患者口腔黏膜中檢測發(fā)現(xiàn),IL-2、IL-4、IL-5、IFN-γ和TNF-α濃度顯著升高,IL-10濃度降低;并且在RAS急性階段和緩解期,外周血中由單核細胞分泌的IL-2、TNF-α和IFN-γ含量也增加[5-9]。另外,有文獻指出IL-6基因-572G>C和-174G>C多態(tài)性與RAS有關(guān)[10];而IL-17C在RAS發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮了重要的作用[11]。因此,妊娠期間或服用藥物治療如糖皮質(zhì)激素、沙利度胺及四環(huán)素等,可能會抑制Th1型免疫應(yīng)答,進而影響RAS的進程。而尼古丁及其代謝產(chǎn)物能降低促炎性細胞因子(TNF-α,IL-1和IL-6)的水平,并增加抗炎性IL-10的水平,反而使得吸煙者的RAS發(fā)生率低于不吸煙者。

人類主要組織相容性復合體( major histocompatibility complex,MHC) 也與RAS的發(fā)生發(fā)展有關(guān),它的基本功能是將抗原呈遞給T淋巴細胞。而人類淋巴細胞抗原(human lymphocyte antigen,HLA)因高度多態(tài)性而成為最能代表個體特異性并伴隨個體終身的穩(wěn)定的遺傳標志,其受控于MHC的基因簇,并且它的分子類型和數(shù)量可能直接影響機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答的類型和嚴重程度。目前對于MHC對RAS的影響有所爭議。研究表明,RAS潰瘍初期,HLA-Ⅰ、Ⅱ類抗原僅存在于基底細胞層;潰瘍活動期間,它們則大量出現(xiàn)在整個上皮層,而在潰瘍愈合后,HLA將急劇減少。HLA規(guī)律與CD8+T淋巴細胞的變化完全吻合,說明CD8+T淋巴細胞對上皮的破壞與HLA基因的調(diào)控有著極為密切的關(guān)系[1],通過研究對比發(fā)現(xiàn),RAS患者的HLA-A33和HLA-B35有著更高的檢出率[12]。

細菌因素正常人群口腔內(nèi)細菌的種類主要由9個細菌門組成,包括厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門、放線菌門、梭菌門、TM7、螺旋體和互養(yǎng)菌門,并且不同部位的優(yōu)勢菌群也不盡相同。研究表明,兼性雙球菌屬、顆粒鏈球菌屬、鏈球菌屬和韋榮球菌屬在口腔的每個部位均能被檢出[13]。目前,國內(nèi)外多數(shù)研究認為:RAS的發(fā)生與口腔黏膜菌群失調(diào)進而導致的局部炎癥反應(yīng)有關(guān),主要是菌群種類發(fā)生了改變。

有學者采用末端限制性片段長度多樣性分析法(T-RFLP法)對瑞典哥德堡地區(qū)健康患者的口腔黏膜以及RAS患者口腔黏膜的潰瘍區(qū)和非潰瘍區(qū)的菌群進行檢測,研究對比發(fā)現(xiàn):RAS患者的口腔黏膜非潰瘍區(qū)菌群和健康對照者存在差異,而RAS患者口腔黏膜潰瘍區(qū)菌群和健康對照者差異最大。其中,RAS患者口腔黏膜中的血鏈球菌、幽門螺桿菌數(shù)量明顯增多;而RAS患者和健康對照者的唾液鏈球菌數(shù)量無明顯差異[14]。另外,有學者發(fā)現(xiàn)去除幽門螺桿菌可改善RAS癥狀[15],因而推斷幽門螺桿菌與RAS的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。

在英國地區(qū),有學者通過口腔微生物鑒定微陣列法(HOMIM法)和基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法(MALDI-TOF法)檢測得出:RAS患者口腔黏膜中放線菌(尤其是羅思氏菌屬)數(shù)量增多,而在健康對照者的口腔黏膜中,奈瑟菌屬和韋榮菌屬更為常見[13]。另外,還有學者通過高通量測序技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn):RAS患者口腔黏膜潰瘍區(qū)的卟啉單胞菌屬和韋榮菌屬數(shù)量增多,而鏈球菌屬的數(shù)量減少,但在RAS患者口腔黏膜非潰瘍區(qū)及健康對照者口腔黏膜的卟啉單胞菌屬、韋榮菌屬及鏈球菌屬數(shù)量無明顯差異[16]。

在韓國地區(qū),有學者通過高通量測序技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn):RAS患者口腔黏膜的韋榮菌屬數(shù)量下降,并且認為唾液鏈球菌數(shù)量的下降和約氏不動桿菌數(shù)量的增多與RAS的發(fā)作風險有關(guān)[17]。

近年來,多數(shù)國內(nèi)的研究發(fā)現(xiàn),RAS發(fā)生時患者口腔內(nèi)的鏈球菌屬和韋榮菌屬的數(shù)量明顯減少,而奈瑟菌數(shù)量幾乎沒有變化[18-20]。

基于上述研究發(fā)現(xiàn),在不同地區(qū)如韓國和英國,即使同樣是健康人群,其口腔黏膜中的擬桿菌門、放線菌門細菌量顯著不同;并且兩個地區(qū)的RAS患者的擬桿菌門也有明顯差異。因此,造成檢測結(jié)果不同的原因可能與地區(qū)和檢測方法的敏感性有關(guān)。

微量元素缺乏及食物抗原微量元素(維生素B12、血清鐵、鐵蛋白、葉酸)的缺乏可能也會影響RAS的發(fā)生發(fā)展,但仍存在爭議[2,21-24]。有研究表明,膳食的不均衡攝入和維生素B12的缺乏,均會導致黏膜萎縮而增加黏膜對刺激性物質(zhì)的敏感性[5]。通過補充維生素B12,RAS患者口腔黏膜潰瘍的持續(xù)時間、數(shù)量和疼痛程度都顯著減少[23]。另外還有研究發(fā)現(xiàn),血清鋅濃度與RAS的發(fā)作有關(guān)聯(lián),可能是由于胸腺素活性下降,削弱了機體免疫應(yīng)答反應(yīng)[25]。

關(guān)于食物誘發(fā)RAS的觀點,目前仍存在爭議。有學者認為部分食品成分,如巧克力、麩質(zhì)、牛奶、防腐劑、堅果和食品著色劑可能誘發(fā)RAS中的炎癥性級聯(lián)反應(yīng),通過改變飲食結(jié)構(gòu),RAS的臨床癥狀有所改善[26]。然而,也有學者持否定態(tài)度,認為飲食習慣對RAS的發(fā)生發(fā)展無明顯影響[27]。

精神因素精神因素是RAS的主要誘因之一,甚至可作為起始因素,通常不會影響RAS發(fā)作的持續(xù)時間。許多研究表明,憤怒及焦慮會加重精神壓力,從而增加RAS的發(fā)病率和嚴重程度[23,28-30]。另外,國內(nèi)學者通過對四川大學1 600名學生進行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)晚于23點入睡可促進RAS的發(fā)生,并且晚睡持續(xù)時間及頻率均與RAS的嚴重程度相關(guān)聯(lián)[31]。

機械損傷RAS易感者的口腔黏膜受到機械刺激后,較正常人群更易出現(xiàn)口腔潰瘍,同時疾病的持續(xù)時間也較由創(chuàng)傷誘發(fā)的潰瘍更長,但具體反應(yīng)機制仍未明確。另外,有研究發(fā)現(xiàn),吸煙者的RAS發(fā)生率較非吸煙者低,且與吸煙的頻率和吸煙年數(shù)有關(guān),可能是由于吸煙導致口腔黏膜的角化程度增高,使得黏膜不易受到機械創(chuàng)傷和刺激[32],從而降低了RAS的發(fā)病率。

系統(tǒng)疾病及激素紊亂有研究發(fā)現(xiàn),胃腸道功能紊亂的患者(主要是慢性炎癥性腸病如克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎,乳糜瀉患者)更容易發(fā)生RAS[2,33]。同時,人血清中性激素水平也與RAS的病程有關(guān),RAS頻繁發(fā)作于月經(jīng)周期的黃體期和停經(jīng)期,而在懷孕期間和服用避孕藥時,RAS的癥狀將會得到緩解。

氧化應(yīng)激有學者針對RAS患者和健康對照者的血清進行對比分析,發(fā)現(xiàn)RAS患者血清中的抗氧化酶如對氧磷酶1、超氧化物歧化酶以及谷胱甘肽過氧化物酶的活性顯著低于健康對照組,而過氧化氫酶水平顯著高于健康對照組,致使體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強。因此有學者推斷,酶促抗氧化系統(tǒng)在RAS的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用[34-35]。另外,RAS患者血清中MDA、GSH、TNF-α、IL-2、IL-12、MPO、TOS和氧化應(yīng)激指數(shù)(OSI)升高,NO、IL-10和TAS水平降低。其中,RAS患者的GSH、TNF-α、IL-2、IL-10和OSI與健康人群相比,有著顯著不同,而這些成分在氧化/抗氧化防御中起著重要的作用[36]。

結(jié)語綜上所述,RAS是多種發(fā)病因素聯(lián)合導致的炎癥性疾病,主要與遺傳、細菌以及免疫因素相關(guān),其可能機制是由于個體基因易感性及菌群失調(diào)激活了機體的異常免疫應(yīng)答,導致口腔黏膜上皮的過度破壞,從而造成潰瘍病損,但具體的發(fā)病機制尚未明確。目前用于臨床的常規(guī)治療方法,主要也是對癥治療,以減輕患者的臨床癥狀,但療效因人而異。因此,臨床醫(yī)師應(yīng)充分考慮到RAS發(fā)生的可能因素,對于該病進行預防性治療、阻斷性治療以及相關(guān)的全身性系統(tǒng)疾病的早期診斷和治療。隨著RAS研究的不斷深入,期待有更明確的證據(jù)以指導臨床對其進行針對性治療,為患者帶來福音。