亞實(shí)性結(jié)節(jié)肺腺癌的研究進(jìn)展

韓仙俊 綜述 賀文 審校

亞實(shí)性結(jié)節(jié)

影像學(xué)上定義亞實(shí)性結(jié)節(jié)即磨玻璃密度結(jié)節(jié)(ground-glass nodule,GGN)為CT值輕度增加的區(qū)域，透過其中可以看到正常的肺實(shí)質(zhì)、氣道及血管等結(jié)構(gòu)。影像學(xué)將GGN分為兩類：純磨玻璃密度結(jié)節(jié)(pure ground-glass nodule,pGGN)和混合磨玻璃密度結(jié)節(jié)(mixde ground- glass nodule,mGGN)。pGGN不包含實(shí)性成分，而mGGN既有磨玻璃密度部分也有實(shí)性部分。部分肺腺癌在CT上表現(xiàn)為亞實(shí)性結(jié)節(jié)。

國(guó)際肺癌研究學(xué)會(huì)、美國(guó)胸科學(xué)會(huì)和歐洲呼吸學(xué)會(huì)公布了2011年肺腺癌的國(guó)際多學(xué)科新分類方案。該分類提出病理學(xué)、影像學(xué)、分子生物學(xué)及臨床諸學(xué)科的腺癌綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一了診斷分類和術(shù)語，特別是主張棄用“細(xì)支氣管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma,BAC)”及浸潤(rùn)性腺癌中的“混合”亞型，并推薦了小活檢/細(xì)胞學(xué)標(biāo)本的診斷規(guī)范。

非典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia,AAH)是肺內(nèi)小的(<0.5 cm)、局限性、Ⅱ型肺泡細(xì)胞和/或Clara 細(xì)胞增生性病變。AAH具有輕-中度異型性，核內(nèi)包涵體常見，細(xì)胞間常有空隙、沿肺泡壁生長(zhǎng)，有時(shí)累及呼吸性細(xì)支氣管壁。AAH可表現(xiàn)為富于細(xì)胞性和異型性，此時(shí)形態(tài)學(xué)鑒別AAH和原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)非常困難，而細(xì)胞學(xué)方法幾乎無法將二者鑒別。

AIS為局限的、小的(≤3 cm)腺癌。癌細(xì)胞呈貼壁生長(zhǎng)，無間質(zhì)、脈管或胸膜浸潤(rùn)，無乳頭或微乳頭結(jié)構(gòu)，肺泡腔內(nèi)亦無癌細(xì)胞聚集。AIS特別是非黏液性AIS的間質(zhì)經(jīng)常因硬化而增寬。符合AIS診斷標(biāo)準(zhǔn)的腫瘤相當(dāng)于2004年WHO分類中的BAC。AIS全部切除后預(yù)后很好，5年無病生存率達(dá)100%。

微浸潤(rùn)性腺癌(minimally invasive adenocarcinoma,MIA)是指一類小的(≤3 cm)、局限性腺癌，癌細(xì)胞以貼壁生長(zhǎng)方式為主，任一視野下間質(zhì)浸潤(rùn)的最大徑≤5 mm。MIA浸潤(rùn)成分的判斷指標(biāo)有：①出現(xiàn)貼壁生長(zhǎng)以外的類型，如腺泡狀、乳頭狀、微乳頭狀或?qū)嵭灶愋?；②癌?xì)胞浸潤(rùn)肌纖維母細(xì)胞間質(zhì)。如果腫瘤侵犯淋巴管、血管、胸膜或出現(xiàn)腫瘤性壞死，直接診斷浸潤(rùn)性腺癌(invasive adenocarcinoma,IA)。MIA通常為非黏液性，黏液性MIA罕見。MIA手術(shù)切除后預(yù)后很好，5年無瘤生存率幾乎達(dá)100%。

新分類將IA分為貼壁為主型、腺泡為主型、乳頭為主型、微乳頭為主型和實(shí)性為主型伴黏液產(chǎn)生共5個(gè)亞型。貼壁為主型腺癌(lepidic predominant adenocarcinomas,LPA)在形態(tài)學(xué)上與AIS和MIA相似，但至少一個(gè)視野下浸潤(rùn)癌成分最大直徑≥5 mm。新分類中LPA專指貼壁為主型的非黏液腺癌，用以區(qū)別浸潤(rùn)性黏液腺癌(相當(dāng)于以前的粘液性BAC)。Ⅰ期的LPA預(yù)后較好，5年無復(fù)發(fā)生存率達(dá)90%。IA的變型包括浸潤(rùn)性黏液腺癌、膠樣腺癌、胎兒型腺癌和腸型腺癌[1,2]。

GGN作為一個(gè)非特異的征象，可以出現(xiàn)在AAH、AIS、腺癌或良性病變?nèi)缪装Y、局部纖維化、局灶性肺出血等多種病理狀態(tài)下[3]。隨著低劑量CT篩查的普及，臨床實(shí)踐中CT檢出的肺部結(jié)節(jié)、尤其是GGN越來越多。相應(yīng)的，結(jié)節(jié)的定性診斷也給影像醫(yī)師帶來許多困擾。目前CT征象仍然是判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的主要依據(jù)[4]，但肺結(jié)節(jié)特別是GGN的影像與病理診斷仍然是一個(gè)難題，因此采用一個(gè)系統(tǒng)的方法檢出GGN并對(duì)其進(jìn)行管理十分重要[5]。影像學(xué)判定GGN良惡性及定性診斷體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

1.GGN的增長(zhǎng)特點(diǎn)

GGN的增長(zhǎng)定義為直徑比原來至少增加2 mm，或結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性成分[3,6,7]。Shin等[8]至少超過2年的隨訪研究表明，結(jié)節(jié)中出現(xiàn)實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞衷黾犹崾窘Y(jié)節(jié)的增長(zhǎng)，很可能是惡性腫瘤。GGN原始的平均CT值是腫瘤增長(zhǎng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可能與腫瘤的倍增時(shí)間相關(guān)[6]。Kobayashi等[9]的研究得出，吸煙史及原始病灶的直徑與GGN增長(zhǎng)明顯相關(guān)。Takahashi等[10]認(rèn)為pGGN至少需要隨訪2年來觀察其是否增長(zhǎng)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)直徑>10 mm、分葉和空泡與pGGN的增長(zhǎng)密切相關(guān)；結(jié)節(jié)內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性成分提示惡性。

2.GGN良惡性判別征象

根據(jù)2011年新的病理學(xué)分類，肺腺癌被劃分為癌前病變(AAH和AIS)和浸潤(rùn)性肺腺癌，后者包括MIA和IA[1]。

①穿行血管的判別。Liang等[11]回顧性研究138例mGGN和pGGN患者的CT特征得出，穿過GGN的血管數(shù)量可能對(duì)鑒別癌前病變和浸潤(rùn)性肺腺癌有重要意義，pGGN中血管數(shù)量是獨(dú)立的重要危險(xiǎn)因素。

②結(jié)節(jié)密度(CT值)相關(guān)判別。mGGN中實(shí)性成分的大小及胸膜凹陷是兩個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[11]。Godoy等[12]的綜述中提到持續(xù)存在的亞實(shí)性結(jié)節(jié)更可能是惡性的，亞實(shí)性結(jié)節(jié)特別是部分實(shí)性結(jié)節(jié)的惡性率高于實(shí)性結(jié)節(jié)。Lee等[13]的綜述得出，直徑>15 mm的pGGN或CT值>-472 HU很可能是ⅠA。Eguchi等[14]回顧性分析101例pGGN的研究認(rèn)為，直徑>11 mm，平均CT值>-680 HU對(duì)于預(yù)示侵襲性有重要意義，兩者結(jié)合更準(zhǔn)確。Kitami等[15]對(duì)78例切除后經(jīng)病理證實(shí)的pGGN的比較研究得出，pGGN最大直徑≤10 mm和CT值≤-600 HU基本為癌前病變，而最大直徑>10 mm和CT值>-600 HU基本為浸潤(rùn)性病變。Peng等[16]對(duì)102例GGN進(jìn)行隨訪期間，利用軟件測(cè)量肺結(jié)節(jié)的體積和密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CT峰值和CT峰值平均變化率有助于區(qū)分癌前病變和浸潤(rùn)性癌。Tamura等[17]對(duì)63例pGGN的最大徑、形態(tài)和邊緣特征進(jìn)行回顧性研究得出，平均CT值和肺癌家族史與GGN增長(zhǎng)密切相關(guān)，是獨(dú)立的風(fēng)險(xiǎn)因素。

③mGGN內(nèi)實(shí)性成分大小與侵襲性及預(yù)后關(guān)系的判別。Hwang等[18]將501例病理證實(shí)為一期肺腺癌的患者分為實(shí)性結(jié)節(jié)組(304例)和亞實(shí)性結(jié)節(jié)組(197例)，并比較其中實(shí)性部分的直徑得出，在亞實(shí)性結(jié)節(jié)組中，相比于整個(gè)結(jié)節(jié)的直徑大小，實(shí)性成分的直徑大小對(duì)預(yù)后的影響更大。Cho等[19]的研究發(fā)現(xiàn)，CT上表現(xiàn)為新出現(xiàn)實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞种睆皆黾樱诓±砩贤ǔＪ乔忠u性的，對(duì)患者預(yù)后有明顯影響。Kim等[3]也提到在隨訪過程中出現(xiàn)實(shí)性成分或?qū)嵭猿煞衷黾邮侵匾奈ｋU(xiǎn)因素。高豐等[20]對(duì)92例經(jīng)病理證實(shí)的GGN的研究認(rèn)為，實(shí)性成分的大小可作為CT鑒別診斷浸潤(rùn)前病變、MIA和IAC的依據(jù)，病灶內(nèi)的實(shí)性成分長(zhǎng)徑≥5 mm，尤其>6 mm高度提示IAC。何亞奇等[4]認(rèn)為，AAH和AIS為非侵襲性病變，且病灶較小，惡性征象發(fā)生率較低且不典型，大部分表現(xiàn)為形態(tài)規(guī)則、密度均勻的pGGN；腫瘤微血管成像征的出現(xiàn)率較高，可作為判斷GGN性質(zhì)的重要依據(jù)，但對(duì)于判斷GGN侵襲性的意義尚不如實(shí)性結(jié)節(jié)明確。

3.雙能CT(dual energy CT,DECT)

DECT碘增強(qiáng)圖像的量化分析有利于表現(xiàn)為GGN的IA與AIS/MIA的鑒別診斷。Son等[21]納入39例有病理結(jié)果對(duì)照、在縱隔窗上實(shí)性成分>5 mm的GGN，并采用DECT掃描，同時(shí)利用軟件測(cè)量結(jié)節(jié)的密度和體積，最終通過腫瘤局部的CT數(shù)據(jù)分析紋理和直方圖得出，碘增強(qiáng)定量分析確實(shí)可增加GGN鑒別診斷的價(jià)值。

4.計(jì)算機(jī)及GGN紋理分析的特點(diǎn)判別

計(jì)算機(jī)紋理特征分析(灰度共生矩陣法)可以獲得醫(yī)學(xué)圖像中承載的更多信息，識(shí)別出肉眼不能發(fā)現(xiàn)的圖像特征，如能盡早在隨訪中對(duì)GGN性質(zhì)做出較為準(zhǔn)確的判斷，可以減輕長(zhǎng)期隨訪給患者造成的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。Chae等[22]通過計(jì)算機(jī)三維結(jié)構(gòu)或紋理分析對(duì)入組的86例mGGN進(jìn)行人工分段，并由自身的軟件程序定量提取出紋理特征得出，浸潤(rùn)性癌與癌前病變?cè)谥狈綀D和體積參數(shù)上有很大差異；在mGGN中，高峰態(tài)和小質(zhì)量對(duì)于鑒別肺腺癌中的癌前病變明顯不同。Hwang等[23]對(duì)持續(xù)存在的直徑>5 mm的pGGN進(jìn)行紋理分析得出，更高的熵和更低的均勻性是重要的鑒別要素；結(jié)節(jié)大小與結(jié)節(jié)質(zhì)量密切相關(guān)，結(jié)節(jié)直徑>16.4 mm與IA相關(guān)，因此在直徑>5 mm的pGGN中，可以從癌前病變和MIA中鑒別出IA。王波濤等[24]采用紋理特征分析(包括能量、對(duì)比度、自相關(guān)、逆差矩、熵)方法對(duì)2年內(nèi)的GGN進(jìn)行隨訪并量化分析發(fā)現(xiàn)，GGN在隨訪中出現(xiàn)變大、縮小或密度的差異，紋理特征也會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)改變，證實(shí)了GGN紋理特征的改變與其隨訪過程中形態(tài)變化有一定的相關(guān)性。

5.肺結(jié)節(jié)影像組學(xué)的應(yīng)用

2016年，Kalpathy-Cramer等[25]進(jìn)行了一項(xiàng)多學(xué)科研究，制定并量化肺結(jié)節(jié)的影像特征。在影像學(xué)和腫瘤學(xué)的分類和預(yù)測(cè)任務(wù)中，影像組學(xué)提供了正常和異常組織的定量描述。定量影像網(wǎng)絡(luò)的成員正在開發(fā)影像學(xué)“特征”集來表征腫瘤，一般來說包括結(jié)節(jié)和病灶的大小、形狀、紋理、密度、邊緣以及其他方面的影像特征。最終目的是能夠區(qū)分良惡性結(jié)節(jié)，評(píng)估治療反應(yīng)以及與影像相關(guān)聯(lián)的基因組學(xué)。由于腫瘤通常占據(jù)影像圖像相對(duì)較小的部分或體積，任何特征提取算法的共同要求是依賴于提供的感興趣區(qū)域(ROI)，通常稱為分割。但影像組學(xué)的數(shù)據(jù)量龐大，不同組中有些比較特征會(huì)相同或非常相似，以致有時(shí)難以發(fā)現(xiàn)計(jì)算的錯(cuò)誤和細(xì)微的差異，故影像組學(xué)的應(yīng)用尚存在很大難度。

計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)與診斷

目前計(jì)算機(jī)輔助診斷(computer-aided diagnosis,CAD)主要是基于深度學(xué)習(xí)(deep learning)，深度學(xué)習(xí)是通過建立類似于人類大腦的分層模型結(jié)構(gòu)，對(duì)輸入的數(shù)據(jù)逐級(jí)提取從最底層到最高層的特征，從而很好地建立從底層信號(hào)到高層語義的映射關(guān)系。深度學(xué)習(xí)技術(shù)已經(jīng)證明不需要經(jīng)過復(fù)雜的圖像處理方法或是模式識(shí)別過程就可以從訓(xùn)練的CT圖像中自動(dòng)提取圖像特征，然后給出最終判斷。

早在1963年，國(guó)外學(xué)者Haun等[26]使用計(jì)算機(jī)來進(jìn)行骨腫瘤的診斷。1964年，Meyers等[27]提出CAD系統(tǒng)是通過自動(dòng)測(cè)量心胸比例從異常胸片中區(qū)別出正常胸片。CAD在臨床的典型應(yīng)用是使用計(jì)算機(jī)化的系統(tǒng)用于乳腺X線攝影、胸部CT和胸部X線片。CAD系統(tǒng)分別于2001年和2004年應(yīng)用于胸部X線片和肺CT，用于檢測(cè)9～30 mm大小的孤立肺結(jié)節(jié)相關(guān)的早期肺癌，并獲得了食品和藥物管理局的認(rèn)證。

CAD最快發(fā)展是在近20年，此階段的主要目標(biāo)是通過專用計(jì)算機(jī)系統(tǒng)解釋醫(yī)學(xué)圖片來協(xié)助影像科醫(yī)生，為他們提供補(bǔ)充性意見，但仍由影像科醫(yī)生給出最后的醫(yī)學(xué)決策。研究表明CAD能夠幫助影像科醫(yī)生減輕工作負(fù)擔(dān)，提高診斷的準(zhǔn)確性，同時(shí)減少由于疲勞導(dǎo)致的腫瘤漏診[28]。

計(jì)算機(jī)輔助檢測(cè)與診斷(computer-aided detection and diagnosis，CADs)大致分為五部分：圖像分割、肺內(nèi)部結(jié)構(gòu)分割、備選結(jié)節(jié)檢測(cè)、消除假陽性以及評(píng)估惡性可能性。通過分割的方法可以檢測(cè)出直徑介于3～30 mm間的不同類型的肺結(jié)節(jié)(孤立的、近胸膜的、近血管的及GGN)。Firmino等[29]的研究同樣分為以上五部分，他們的初步結(jié)果顯示，當(dāng)曲線下面積為0.91時(shí)高度可能是惡性，對(duì)于臨床應(yīng)用很有發(fā)展前景。

國(guó)內(nèi)CAD較早的應(yīng)用是在胸部X線，在肺癌篩查中，醫(yī)師和CAD系統(tǒng)聯(lián)合應(yīng)用才可識(shí)別X線片中所有的結(jié)節(jié)[30]。CAD系統(tǒng)的假陰性率偏高，特別是對(duì)GGN的漏檢率高，目前在肺結(jié)節(jié)檢測(cè)方面尚不能獨(dú)立使用，并不能取代醫(yī)師做“自動(dòng)化”診斷[31，32]。

目前許多致力于CAD的研究，通過改進(jìn)算法改善GGN的檢出與診斷。馬紅霞等[33]用分類與回歸決策樹(CART)算法構(gòu)建CT鑒別良惡性孤立性肺結(jié)節(jié)(sPN)預(yù)測(cè)模型，如毛刺征，其次為年齡、結(jié)節(jié)部位、胸膜凹陷、周圍衛(wèi)星灶、臍樣切跡等。

CAD對(duì)于實(shí)性結(jié)節(jié)的診斷已有一定基礎(chǔ)，但對(duì)GGN的檢出仍存在技術(shù)難度且漏診率高。國(guó)內(nèi)目前利用CAD判別實(shí)性結(jié)節(jié)的良惡性，其準(zhǔn)確度可達(dá)90%，但對(duì)于亞實(shí)性結(jié)節(jié)的檢出及亞分類的鑒別診斷和準(zhǔn)確率仍然不夠理想。提高肺結(jié)節(jié)的檢出敏感性、降低假陽性率、鑒別結(jié)節(jié)類型以及優(yōu)化系統(tǒng)算法是研究重點(diǎn)。導(dǎo)致假陽性的原因主要包括肺部正常結(jié)構(gòu)(血管、支氣管等)和呼吸運(yùn)動(dòng)偽影等。近幾年來，機(jī)器算法的改進(jìn)明顯提高了肺結(jié)節(jié)CAD的效能，可在保持一定敏感性的前提下有效降低假陽性率。除此之外，應(yīng)用機(jī)器學(xué)習(xí)算法對(duì)肺結(jié)節(jié)的紋理、邊緣及形態(tài)特征等參數(shù)進(jìn)行分析，可建立肺結(jié)節(jié)預(yù)測(cè)模型?？傮w而言，CAD是一個(gè)跨學(xué)科的研究領(lǐng)域，可為諸多臨床問題的解決提供新的思路和方向，積極推動(dòng)CAD發(fā)展將會(huì)促進(jìn)多領(lǐng)域多學(xué)科的發(fā)展[34,35]。國(guó)內(nèi)的CAD系統(tǒng)目前尚處于初步臨床應(yīng)用階段，CAD的發(fā)展仍需要工程研發(fā)人員和醫(yī)學(xué)工作者的多方面協(xié)作，如優(yōu)化圖像處理、機(jī)器學(xué)習(xí)和醫(yī)學(xué)應(yīng)用效能研究。