代謝綜合征對行根治術(shù)前列腺癌患者預(yù)后的影響

曾明坤 劉玲 張曉梅 馬濤

前列腺癌是威脅男性健康的主要生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)發(fā)病率為9.7%，而發(fā)達國家可達15.3%，我國前列腺癌發(fā)病率雖低于歐洲國家，但近年來隨著人口老齡化及生活方式的改變也呈逐年上升的趨勢[1]。既往研究表明，前列腺癌發(fā)生及發(fā)展除與年齡、種族及家族遺傳史等固定因素相關(guān)外，肥胖、久坐、糖尿病、高血壓及高營養(yǎng)攝入等諸多不確定因素也被證實與其相關(guān)[2-3]。超重、糖尿病、高血壓等均為代謝綜合征的重要組分，既往關(guān)于代謝綜合癥與前列腺癌發(fā)生的相關(guān)性研究較多，但其在癌癥侵襲性及預(yù)后方面的影響還有待大樣本的驗證[4-5]。本研究以根治性前列腺切除術(shù)患者作為研究對象，分析代謝綜合癥與腫瘤侵襲性及術(shù)后復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，旨在為前列腺癌治療及預(yù)后評估提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年1月至2016年12月于涼山彝族自治州西昌市人民醫(yī)院行根治性前列腺切除術(shù)的92例前列腺癌患者納入研究，納入標準：參考中華醫(yī)學(xué)會泌尿外科學(xué)會前列腺癌診斷指南[6]，經(jīng)病理檢查確診；臨床資料完整；對本研究知情且簽署同意書。排除標準：合并其他惡性腫瘤；因抗雄或去勢治療等情況導(dǎo)致腫瘤病理情況無法評估者；合并急、慢性肝腎功能障礙患者；有前列腺癌家族史者。

1.2 方法

臨床資料收集：收集所有患者的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、空腹血糖、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-L）等一般生化指標及前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）等實驗室指標。按照患者是否合并代謝綜合征將患者分為前列腺癌合并代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）組（60例）及單純前列腺癌組（32例）。代謝綜合征診斷標準參考《中國成人血脂異常防治指南》[7]修訂的組分量化標準：腹型肥胖腰圍≥90 cm；空腹血糖≥6.1 mmol/L或餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L；血壓≥130/85 mmHg；TG≥1.7 mmol/L；HDL-L≤1.04 mmol/L，符合以上項目中3項或以上者可確診為代謝綜合征。其中前列腺癌合并MS組患者年齡范圍49～78歲，平均年齡（58.62±8.94）歲；單純前列腺癌患者年齡范圍48～80歲，平均年齡（57.64±10.22）歲，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

根據(jù)手術(shù)情況及病理診斷報告進行患者病理T分期（pathological staging，pT），根據(jù)腫瘤是否存在前列腺外浸潤分為腫瘤前列腺外浸潤期組（pT3～pT4期）及局限組（pT1～T2期）；根據(jù) Gleason評分[8]分為低危組（Gleason評分＜8分）及高危組（Gleason評分≥8分）。

隨訪調(diào)查：對患者進行隨訪，隨訪以門診隨訪及電話隨訪為主，第一年每3個月隨訪一次，之后每半年隨訪一次，連續(xù)隨訪3次未能取得聯(lián)系則為失訪，隨訪日期截止至2018年3月，隨訪內(nèi)容為血清PSA水平，連續(xù)2次PSA水平≥0.2 μg/mL為生化復(fù)發(fā)[9]，生化復(fù)發(fā)時間為接受根治術(shù)日期至隨訪發(fā)現(xiàn)生化復(fù)發(fā)的時間間隔。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 19.0進行數(shù)據(jù)的整理與統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗，MS對前列腺癌臨床病理因素的影響采用Logistic多因素回歸分析，患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)采用Kaplan-Meier法及多因素Cox比例風(fēng)險模型分析，檢驗水準α=0.05，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床資料比較

2組患者空腹血糖、BMI、HDL-C、PSA、Gleason評分、病理分期及切緣陽性比例等方面差異顯著（P＜0.05），詳見表1。

2.2 MS對前列腺癌患者前列腺外浸潤及Gleason評分≥8分的Logistic回歸分析

經(jīng)多因素Logistic回歸分析矯正年齡、術(shù)前PSA水平、病理分期等因素后，合并MS的患者腫瘤前列腺外浸潤的風(fēng)險為非MS患者的2.314倍；合并MS的患者Gleason評分≥8分的風(fēng)險是非MS患者的1.849倍，詳見表2。

2.3 生存曲線分析

本研究最短隨訪時間為16個月，最長隨訪時間為61個月。采用Kaplan-Meier法構(gòu)建生存曲線，經(jīng)檢驗，前列腺合并MS組無生化復(fù)發(fā)生存時間顯著短于單純前列腺組（P＜0.05），見圖1。

表1 2組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of clinical data between 2 groups of patients

表2 MS與前列腺癌患者前列腺外浸潤及Gleason評分≥8分的Logistic回歸分析Table 2 Logistic regression analysis of extra-prostatic extracorporeal infiltration and Gleason score≥8 in patients with MS and prostate cancer

2.4 影響患者生化復(fù)發(fā)的Cox生存多因素分析

將各因素納入Cox風(fēng)險比例模型多因素分析顯示，有無合并MS、Gleason評分、病理分期及切緣陽性為前列腺癌患者根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)的影響因素（P＜0.05）；合并MS的患者根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)風(fēng)險為非MS患者的1.23倍，見表3。

3 討論

MS是以中心性肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)功能損傷、胰島素抵抗、血脂異常及高血壓等為共同病理生理基礎(chǔ)，多種代謝疾病合并出現(xiàn)的臨床癥候群[10]。部分學(xué)者認為MS為前列腺癌的新病因，但關(guān)于其與前列腺侵襲性及預(yù)后的相關(guān)研究仍存在一定爭議[11-12]。

圖1 采用Kaplan-Meier法分析2組患者生化復(fù)發(fā)情況Figure 1 Kaplan-Meier analysis of biochemical recurrence in the 2 groups of patients

表3 影響患者生化復(fù)發(fā)的Cox多因素分析Table 3 Coxmultivariate analysis of patients with biochemical recurrence

本研究結(jié)果顯示，合并及不合并MS的患者在術(shù)前PSA水平、病理Gleason評分、病理分期及切緣陽性率等方面具有明顯差異。分析MS與諸多前列腺癌臨床資料的關(guān)系，其中PSA為臨床篩查前列腺癌的主要指標，其水平在一定程度上反映患者的病情進展程度，合并MS的患者PSA＜20 ng/mL的比例多于不合并MS的患者，提示MS可能與血清PSA水平相關(guān)，也證實MS與前列腺癌進展程度的相關(guān)性；Gleason評分、病理分期及切緣陽性率也可一定程度反映腫瘤侵襲的程度，合并MS的患者具有更高的Gleason評分、病理分期及切緣陽性率，提示合并MS的患者腫瘤惡性程度更高，推測MS的發(fā)生可能可加速前列腺腫瘤的進展，使得合并MS的患者具有更高的惡性程度。既往關(guān)于前列腺癌侵襲性與MS的相關(guān)性研究結(jié)果不盡相同，de Nunzio等人[13]對195例前列腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，合并MS患者較非MS患者Gleason評分明顯升高；郭耀川等人[14]證實代謝綜合征與腫瘤前列腺外浸潤及Gleason評分＞8顯著相關(guān)；但一項來自韓國的210例前列腺癌橫斷面調(diào)查中，MS與前列腺癌的病理分期及Gleason分級均無明顯相關(guān)[15]。本研究與前者結(jié)果類似，另外，本研究中多因素Logistic回歸也進一步證實MS對前列腺癌侵襲性的影響，進一步證實MS是前列腺癌進展的危險因素，結(jié)合前人關(guān)于MS與前列腺癌分子機制研究，推測可能與MS中多種交叉關(guān)聯(lián)的代謝激素通路的相互作用有關(guān)，如糖尿病患者胰島素樣生長因子升高、肥胖患者瘦素、白細胞介素、脂聯(lián)素水平異常等。

根治性前列腺癌術(shù)后生化復(fù)發(fā)受諸多因素的影響，目前臨床證實影響因素主要有血清PSA水平、臨床分期、Gleason評分、切緣狀態(tài)、手術(shù)方法等，這些因素相互影響，共同作用決定患者的預(yù)后[16-17]。MS作為一種與前列腺癌發(fā)生發(fā)展相關(guān)的合并征，可能也與患者預(yù)后存在一定相關(guān)性。本研究生存分析結(jié)果提示合并MS的前列腺癌患者具有更短的生化復(fù)發(fā)時間，提示MS可能可在一定程度上提高根治術(shù)后生化復(fù)發(fā)率，降低患者預(yù)后。結(jié)合前人研究，分析MS與前列腺癌生化復(fù)發(fā)的關(guān)系，一方面，合并MS的前列腺癌患者腫瘤惡性程度更高，侵犯周圍組織更多，術(shù)后腫瘤細胞極易再次復(fù)發(fā)；另一方面，合并MS的患者在根治術(shù)后機體也處于激素分泌失衡、炎性浸潤狀態(tài)中，長期的機體改變也可在一定程度上刺激腫瘤的生化復(fù)發(fā)。翟明慧等人[18]研究證實T分期≥T2、Gleason評分≥7分、治療前PSA≥10 ng/mL及肥胖的前列腺癌患者生化復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。本研究與其研究結(jié)果類似，但本研究對MS不同組分對患者預(yù)后的研究仍存在一定限制，后期可進一步針對單一組分進行分析、總結(jié)。

綜上，MS與前列腺癌發(fā)展相關(guān)，是影響根治性前列腺癌患者術(shù)后生化復(fù)發(fā)的危險因素。