血小板生長(zhǎng)因子、白介素-17在肺纖維化診斷及預(yù)后的價(jià)值

徐林 羅義華 李霞

肺纖維化是一種多種病因引起的肺部彌漫性炎性疾病，患者以呼吸困難、肺功能異常為主要臨床表現(xiàn)。肺間質(zhì)纖維化發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜，可以肯定其與復(fù)雜的細(xì)胞因子協(xié)同作用、炎癥級(jí)聯(lián)作用、免疫損傷協(xié)同作用有關(guān)[1]。血小板生長(zhǎng)因子（platelet derived growth factor，PDGF）是一種重要的血管損傷標(biāo)志物，白介素-17（interleukin-17，IL-17）是重要的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，有關(guān)于肺纖維化與這2種因子的相關(guān)研究并不多，但從現(xiàn)有的研究來(lái)看，肺纖維化普遍伴有微炎癥、慢性炎癥以及血管損傷，從而導(dǎo)致PDGF、IL-17水平變化[2]。本次研究以2017年6月至2018年1月，達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的肺纖維化患者94例、健康成人50例分別入組，分析其在肺纖維化診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)中的價(jià)值，為臨床提供相關(guān)參考依據(jù)。

1 資料及方法

1.1 一般資料

2017年6 月至2018年1月，達(dá)州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的肺纖維化患者94例，納入病例組，其中男45例、女49例，年齡（51.4±11.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照2015年《特發(fā)性肺纖維化診治循證指南》、《內(nèi)科學(xué)》制定的標(biāo)準(zhǔn)確診[1，3]；②無(wú)其他可能系統(tǒng)重大原發(fā)疾病，如慢性心力衰竭；③尚未服用拮抗血小板的藥物；④近1個(gè)月無(wú)重大疾病病史、創(chuàng)傷史；⑤知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨終期、危重癥；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間不超過(guò)4周，無(wú)法完成研究；③需要轉(zhuǎn)院治療。退出標(biāo)準(zhǔn)：①誤漏診；②轉(zhuǎn)院；④出現(xiàn)嚴(yán)重的合并癥發(fā)作或創(chuàng)傷疾病，如急性闌尾炎、跌倒引起的骨折。另選擇同期健康志愿者50名，納入健康組，其中男25例、女25例，年齡（52.0±12.4）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①體檢健康；②知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有重大疾病病史；②正在用藥。退出標(biāo)準(zhǔn)：①誤漏診；②暈針等原因未能完成采樣。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

健康組、病例組均在入院時(shí)，采集肘部靜脈血5 mL，1 h內(nèi)送檢，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)PDGF、IL-17水平。IL-17檢測(cè)應(yīng)用上海豐壽生物科技有限公司提供的試劑盒（規(guī)格96T/48T，貨號(hào) 952017031456），PDGF（規(guī)格 96T/48T，貨號(hào)YYB1056）由美國(guó)R&D公司生產(chǎn)，均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。

病例組常規(guī)化痰止咳等對(duì)癥治療，吸氧、營(yíng)養(yǎng)支持等支持治療，早期肺康復(fù)，靶向治療，同時(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療，4周后，根據(jù)療效分組，將顯效患者納入顯效組、其余對(duì)象納入對(duì)照組，對(duì)比治療前、4周后2組對(duì)象的PDGF、IL-17以及變化值。病例組同時(shí)在治療前、4周后，進(jìn)行檢查評(píng)分，將PDGF、IL-17與CT值進(jìn)行相關(guān)性分析。

1.3 療效評(píng)價(jià)[3]

①顯效：癥狀明顯改善，活動(dòng)能力增強(qiáng)，咳、痰、喘癥狀基本消失，且高分辨CT上肺間質(zhì)病變減輕，下降≥20%；②穩(wěn)定：癥狀改善，活動(dòng)能力有所提高，咳、痰、喘癥狀明顯緩解，不影響生活，高分辨CT肺間質(zhì)病變積分無(wú)明顯改變，變動(dòng)幅度-9%～9%；③無(wú)效：癥狀明顯加重，特異性呼吸困難、咳嗽加重，HRCT病變積分上升10%，或出現(xiàn)蜂窩肺、肺動(dòng)脈高壓征象。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，血清PDGF、IL-17指標(biāo)水平以及肺部CT評(píng)分服從正態(tài)分布，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，病例組與健康組組間對(duì)比、顯效組與對(duì)照組組間比較比較均采用t檢驗(yàn)，顯效組治療前后組內(nèi)對(duì)比、對(duì)照組治療前后組內(nèi)對(duì)比、病例組治療前后組內(nèi)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)性分析，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 指標(biāo)水平

病例組入院時(shí)、4周后PDGF、IL-17均高于健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=25.64、17.35、18.40、11.18，P=0.000、0.000、0.000，均＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 病例組與對(duì)照組的PDGF、IL-17水平對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of PDGF，IL-17 levels between observation group and control group（± s）

表1 病例組與對(duì)照組的PDGF、IL-17水平對(duì)比（±s）Table 1 Comparison of PDGF，IL-17 levels between observation group and control group（± s）

分組病例組（n=94） 治療前4周后健康組（n=50）PDGF（pg/mL）913.42±185.2 543.4±132.5 215.6±115.9 IL-17（pg/mL）48.45±11.32 35.23±12.41 20.35±3.44

2.2 療效分組的指標(biāo)水平

4周后，顯效組45例、對(duì)照組49例。顯效組治療前、4周后的PDGF、IL-17均低于對(duì)照組，指標(biāo)下降幅度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=7.42、23.51、4.66、5.20、10.05、6.81，P=0.000、0.000、0.001、0.000、0.000、0.000，均＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 相關(guān)性分析

治療前、4周后，PDGF、IL-17與肺部CT評(píng)分存在正相關(guān)性（P＜0.05），PDGF、IL-17下降幅度與肺部CT評(píng)分下降幅度存在正相關(guān)性（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表2 顯效組與對(duì)照組治療前、4周的指標(biāo)變化對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of the changes of indexes between the effective group and the control group in 4 weeks before treatment（± s）

表2 顯效組與對(duì)照組治療前、4周的指標(biāo)變化對(duì)比（±s）Table 2 Comparison of the changes of indexes between the effective group and the control group in 4 weeks before treatment（± s）

組別n顯效組45對(duì)照組49指標(biāo)PDGF IL-17 PDGF IL-17治療前845.92±78.16 45.98±4.03 975.41±94.52 50.72±7.86 4周后435.46±102.5 31.17±5.62 642.53±147.31 38.96±10.43下降幅度（%）48.52±13.51 32.21±12.56 34.13±14.18 23.19±14.59

表3 PDGF、IL-17與肺部CT評(píng)分相關(guān)性分析Table 3 PDGF，IL-17 and pulmonary CT score correlation analysis

3 討論

PDGF、IL-17均與組織損傷、上皮損害、間質(zhì)細(xì)胞損傷、炎癥損傷關(guān)系密切，病情越重、病程越長(zhǎng)，PDGF、IL-17指標(biāo)水平越高[4]。本次研究顯示，無(wú)論是入院時(shí)，還是出院時(shí)病例組肺間質(zhì)纖維化的患者PDGF、IL-17明顯高于健康組（P＜0.05），與其他文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果相似，即肺纖維化患者PDGF、IL-17水平更高。不同文獻(xiàn)報(bào)道肺間質(zhì)纖維化患者的PDGF、IL-17水平也存在差異，PDGF在300～1 500 pg/mL不等，IL-17在25～80 pg/mL[5-6]，與本次研究結(jié)果相近。需要注意，白細(xì)胞介素是一類細(xì)胞因子，往往半衰期較短，如IL-16的半衰期僅為2 h，本組對(duì)象1 h內(nèi)送檢，可減少偏差，PDGF半衰期極短，送檢延遲會(huì)導(dǎo)致PDGF下降。本研究中檢測(cè)的血液中的PDGF、IL-17，符合前文提出的血液中PDGF、IL-17變化特征，再次證實(shí)血液中PDGF、IL-17可作為肺間質(zhì)纖維化診斷依據(jù)。在今后，有必要開(kāi)展肺泡灌洗液中的PDGF、IL-17指標(biāo)分析，以進(jìn)一步分析疾病嚴(yán)重程度、肺纖維化發(fā)展階段、急性發(fā)作與肺泡PDGF、IL-17水平的關(guān)系。

前文提到，不同研究中肺纖維化PDGF、IL-17水平存在顯著的差異，這實(shí)際上反映了患者嚴(yán)重程度、肺纖維化發(fā)展階段、急性發(fā)作特征。因此，理論上PDGF、IL-17可作為疾病階段的判斷依據(jù)，分析急性發(fā)作是否得到控制，從而評(píng)價(jià)療效。類似的研究較多，有文獻(xiàn)報(bào)道肺纖維化顯效率可達(dá)60%以上，治療后PDGF、IL-17較急性期顯著下降，降幅可在20%～60%[6-7]。目前并無(wú)關(guān)于不同療效治療前后PDGF、IL-17基礎(chǔ)水平對(duì)比研究。但PDGF、IL-17與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，指標(biāo)越低，提示患者的病情可能越輕，嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，轉(zhuǎn)歸相對(duì)容易。反之，若治療前PDGF、IL-17越高，則提示病情可能越重，肺纖維化越嚴(yán)重，病程更長(zhǎng)，轉(zhuǎn)歸越困難。

本次研究顯示，本組肺纖維化對(duì)象4周后顯效組45例，不足50%，略低于其他文獻(xiàn)報(bào)道的60%以上，這可能與本次研究的對(duì)象納入時(shí)間較短、并非嚴(yán)格的治療循證研究、治療方法較為常規(guī)有關(guān)。從PDGF、IL-17指標(biāo)變化來(lái)看，顯效對(duì)象治療前后PDGF、IL-1均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示治療前指標(biāo)越低、治療期間降幅越高，則獲得顯效的可能性更高。也證實(shí)PDGF、IL-17可以作為療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)，實(shí)際上反映了PDGF、IL-17與疾病嚴(yán)重程度、急性發(fā)作之間的相關(guān)性，與其它文獻(xiàn)分析結(jié)果相似[8]。

目前尚無(wú)有關(guān)于PDGF、IL-17與肺部CT評(píng)分相關(guān)性分析，現(xiàn)有的研究主要探討PDGF、IL-17與CRP等其他指標(biāo)的相關(guān)性，且一般為中高強(qiáng)度的相關(guān)性（r＞0.5）[8]。本次研究顯示，治療前、4 周后，PDGF、IL-17以及肺部CT評(píng)分以及降幅存在正相關(guān)性（P＜0.05），再次驗(yàn)證了肺部CT評(píng)分指標(biāo)與疾病嚴(yán)重程度、療效之間的關(guān)系，提示該指標(biāo)可反映患者的疾病嚴(yán)重程度，同時(shí)該指標(biāo)變化可反映肺纖維化的控制情況。從相關(guān)系數(shù)來(lái)看，IL-17與肺部CT評(píng)分存在相關(guān)性似乎相對(duì)更高（r=0.476、0.575、0.496），相關(guān)性相對(duì)更弱，低于這2項(xiàng)指標(biāo)與其他血液標(biāo)志物之間的相關(guān)性。

可能原因?yàn)椋孩僭诜卫w維化相關(guān)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中，PDGF、IL-17與某一項(xiàng)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)往往存在密切的鏈條關(guān)系。如IL-17是炎癥的啟動(dòng)因素，與肺間質(zhì)損傷引起的細(xì)胞損傷、微炎癥關(guān)系密切，作用的途徑更少，與CRP關(guān)系更為密切[9]。近年來(lái)，動(dòng)物研究也證實(shí)，通過(guò)阻斷IL-17作用可減輕肺纖維化[10-11]。而CT一定程度上反映了肺纖維化長(zhǎng)期作用所致肺損傷的情況，不容易受到急性發(fā)作影響，而PDGF、IL-17容易受到急性細(xì)胞損傷影響，相關(guān)性被明顯削弱。②PDGF與血小板破壞、巨噬細(xì)胞激活、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、受損內(nèi)皮細(xì)胞等均存在相關(guān)性，關(guān)聯(lián)的生理病理機(jī)制更為復(fù)雜，不僅與肺內(nèi)間質(zhì)損傷有關(guān)，還與合并原發(fā)病、缺氧引起的損傷以及微循環(huán)障礙所致的血小板功能變化等因素有關(guān)[12-13]。與此同時(shí)，PDGF可促膠原的產(chǎn)生與沉積，但這種作用是可逆轉(zhuǎn)的，臨床上許多藥物均可通過(guò)調(diào)節(jié)PDGF發(fā)揮抗纖維化作用，這一點(diǎn)也會(huì)影響PDGF與肺纖維化的相關(guān)性，從而導(dǎo)致相關(guān)性下降[14-15]。

因此，不推薦PDGF、IL-17作為肺纖維化所致的永久性損傷的一線分析指標(biāo)，若需評(píng)估肺損傷，應(yīng)在積極治療患者并進(jìn)入穩(wěn)定期后，此時(shí)PDGF、IL-17可能更能反映患者肺纖維化所致的肺損傷情況。

綜上所述，PDGF、IL-17可作為肺纖維化輔助診斷指標(biāo)，還可預(yù)測(cè)療效，評(píng)估治療效果。