以右美托咪定為基礎(chǔ)的早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜對(duì)膿毒癥患者的效果*

王橋生， 張娟， 李小濤， 彭良善， 蘇華， 羅瓊， 譚一清， 符暉△

南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科， 2麻醉科(湖南衡陽(yáng) 421001)

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)調(diào)節(jié)紊亂而導(dǎo)致的威脅生命的器官功能不全[1-2]，是患者入住ICU的首要病因之一。感染激活機(jī)體炎癥反應(yīng)通路，釋放大量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和器官功能不全，以及主要臟器之間相互作用在膿毒癥發(fā)展過(guò)程中扮演重要作用[3]。鎮(zhèn)靜可調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)代謝、保護(hù)器官功能，其已成為膿毒癥患者治療的一個(gè)重要組成部分。不適當(dāng)?shù)纳铈?zhèn)靜明顯增加危重癥患者ICU停留時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、譫妄發(fā)生率，并增加危重癥患者病死率，相比深鎮(zhèn)靜，合理的淺鎮(zhèn)靜可減少深鎮(zhèn)靜所帶來(lái)上述副作用，亦減少過(guò)度鎮(zhèn)靜治療[4-5]。右美托咪定是ICU常用的鎮(zhèn)靜藥之一，具有抗炎和器官保護(hù)作用。Shehabi等[6]研究發(fā)現(xiàn)，以右美托咪定為基礎(chǔ)的早期目標(biāo)導(dǎo)向鎮(zhèn)靜(early goal-directed sedation，EGDS)可最小化苯二氮類及丙泊酚的使用，增加患者舒適性，并不增加患者機(jī)械通氣時(shí)間、ICU停留時(shí)間及病死率，是安全可行的。但其是否可減輕膿毒癥患者機(jī)體炎癥反應(yīng)、減少譫妄發(fā)生率及改善患者預(yù)后，目前研究甚少。本研究通過(guò)單中心前瞻性隊(duì)列研究，探索以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS對(duì)膿毒癥相關(guān)譫妄(sepsis associated delirium，SAD)發(fā)生、機(jī)體炎癥介質(zhì)及預(yù)后的影響，為臨床對(duì)膿毒癥患者選擇合適的鎮(zhèn)靜治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心前瞻性隊(duì)列研究，收集2017年6月1日至12月31日期間南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院中心ICU膿毒癥患者為研究對(duì)象。共納入101例患者，其中非右美組59例，右美組42例。兩組年齡、性別構(gòu)成、APACHE Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、感染源構(gòu)成和尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、總膽紅素(TB)、直接膽紅素(DB)等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，基線資料具有均衡可比性，見(jiàn)表1。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，入住ICU時(shí)CAM-ICU篩查陰性；(2)18歲≤年齡≤80歲；(3)入住ICU前24 h未使用鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往存在神經(jīng)疾病患者及神經(jīng)功能缺損患者；(2)休克患者經(jīng)復(fù)蘇及使用升血管活性藥后收縮壓仍<90 mmHg或平均動(dòng)脈壓較基礎(chǔ)血壓下降40 mmHg以上；(3)妊娠或哺乳期；(4)重度急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、重癥顱腦損傷等不適合淺鎮(zhèn)靜治療；(5)急性重癥肝炎或嚴(yán)重肝疾病(Child-Pugh分級(jí) C級(jí))；(6)下列心臟疾患：左心室射血量<30%，心率<50次/min；Ⅱ～Ⅲ度心臟傳導(dǎo)阻滯。剔除標(biāo)準(zhǔn)：入組后觀察時(shí)間不足72 h的患者。

表1 兩組膿毒癥患者一般資料

*M(P25,P75)

1.3 鎮(zhèn)靜方案及分組 右美組實(shí)施以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS方案，入ICU 后6 h內(nèi)實(shí)施該方案；而非右美組實(shí)施以丙泊酚為基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜方案。兩組患者均在瑞芬太尼鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上開(kāi)展鎮(zhèn)靜治療，鎮(zhèn)靜目標(biāo)為RASS評(píng)分為-2～+1分。右美組患者先予右美托咪定0.2～0.7 μg/(kg·h)的速率經(jīng)靜脈微量泵輸注，然后以0.0～0.7 μg/(kg·h)的速率維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)，如RASS評(píng)分≥+2分，右美組以丙泊酚進(jìn)行補(bǔ)救治療維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)，輸注速率為0.5～4 mg/(kg·h)；非右美組先予丙泊酚1～3 mg/kg負(fù)荷劑量緩慢靜脈推注，然后予0.5～4 mg/(kg·h)的輸注速率維持鎮(zhèn)靜目標(biāo)。兩組患者在入ICU后12 h內(nèi)達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)。達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)后，逐漸減量至最低有效劑量泵入維持，直至停用。兩組鎮(zhèn)靜時(shí)間不少于24 h。

1.4 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜評(píng)估及監(jiān)測(cè) 不能語(yǔ)言表達(dá)患者采用CPOT量表進(jìn)行疼痛評(píng)估，目標(biāo)分值為≤3分，清醒能用語(yǔ)言表達(dá)患者采用數(shù)字疼痛評(píng)估法，目標(biāo)分值為0分，疼痛評(píng)估每4 h進(jìn)行1次。鎮(zhèn)靜評(píng)估采用RASS評(píng)估，每4 h進(jìn)行1次，目標(biāo)分值為-2分～+1分。

1.5 數(shù)據(jù)收集 收集入ICU時(shí)患者年齡、性別、APACHE-Ⅱ評(píng)分、SOFA評(píng)分、感染部位、血清BUN、血清Cr、ALT、TB、DB等。收集入ICU時(shí)、入ICU 24 h、第3天、第7天患者降鈣素原(PCT)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、神經(jīng)特異化稀醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)，CAM-ICU法評(píng)估上述時(shí)間點(diǎn)譫妄發(fā)生情況。記錄患者ICU停留時(shí)間及隨訪28 d內(nèi)患者生存情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者譫妄發(fā)生率情況 非右美組和右美組膿毒癥患者入ICU 24 h、第3天及第7天譫妄發(fā)生率分別為54.2%、40.7%、39.9%和33.3%、19.0%、14.3%。上述各觀察時(shí)間點(diǎn)右美組譫妄發(fā)生率均低于非右美組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1。

2.2 兩組患者相關(guān)炎癥介質(zhì)及腦損傷標(biāo)志物NSE變化趨勢(shì) 經(jīng)兩因素重復(fù)測(cè)量方差分析結(jié)果顯示，兩組患者PCT、CRP、IL-6及NSE隨時(shí)間分別呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。因時(shí)間與分組因素存在交互效應(yīng)，單因素分析顯示，同非右美組相比，右美組各時(shí)間PCT差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；在入ICU 24 h、第3天和第7天，右美組CRP、IL-6均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);右美組NSE在上述觀察時(shí)間點(diǎn)均低于非右美組，但第7天兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

*同非右美組相比P<0.05

項(xiàng)目非右美組(n=59)右美組(n=42)PCT(μg/L) 入ICU時(shí)24.09±4.6424.41±5.76 24 h23.52±4.3623.19±5.19 第3天19.55±4.2716.52±3.78 第7天 8.06±2.05 6.92±1.80CRP(mg/L) 入ICU時(shí)139.42±15.07140.98±14.53 24 h135.64±14.6196.80±10.63? 第3天129.47±11.1889.76±8.85? 第7天88.67±8.0066.53±6.46?NSE(ng/mL) 入ICU時(shí)165.75±29.63164.59±29.46 24 h150.99±22.31105.02±17.65? 第3天104.35±16.61 76.55±12.75? 第7天 50.78±14.5223.40±7.54?IL-6(pg/mL) 入ICU時(shí)17.19±1.4817.12±1.45 24 h26.79±1.9716.85±1.29? 第3天20.27±1.8514.47±1.41? 第7天16.22±1.3412.69±1.17

*與非右美組比較P<0.05

2.3 兩組膿毒癥患者ICU停留時(shí)間及28 d生存率比較 非右美組和右美組膿毒癥ICU停留時(shí)間分別為(7.2±2.7)d和(5.9±3.1)d，右美組患者ICU停留時(shí)間較非右美組縮短，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.259，P=0.026)。隨訪28 d發(fā)現(xiàn)，非右美組死亡21例，存活38例，28 d死亡率為35.6%；右美組死亡11例，存活31例，28 d死亡率為26.2%。雖然右美組死亡率低于非右美組，但Kaplan-Meier法生存曲線分析顯示兩組28 d存活率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.330，P=0.249)。見(jiàn)圖2。

3 討論

膿毒癥及膿毒癥性休克類似于多發(fā)性創(chuàng)傷、急性心肌梗死、腦卒中，是危及患者生命的四大病因之一。SAD是膿毒癥累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的表現(xiàn)，也是ICU患者譫妄發(fā)生的重要原因之一。研究報(bào)道，SAD 發(fā)病率高達(dá)70%[1]，而Zauner等[7]報(bào)道膿毒癥患者并發(fā)腦功能異常的比例更是高達(dá) 84%。其不但可導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙，而且可顯著增加危重患者病死率。本研究結(jié)果顯示以右美托咪定為基礎(chǔ)的EDGS方案可減少入ICU后24 h、第3天及第7天譫妄發(fā)生率，且該研究方案納入的患者，入ICU時(shí)未并發(fā)譫妄，從而更有效地說(shuō)明了以右美托咪定為基礎(chǔ)的EDGS對(duì)預(yù)防SAD發(fā)生的有效性。有研究顯示針對(duì)年齡≥65歲的老年非心臟術(shù)后患者，相比空白組患者，術(shù)后預(yù)防性使用低劑量[0.1 μg/(kg·h)]右美托咪定可顯著地減少譫妄發(fā)生率[8]。在一項(xiàng)右美托咪定與勞拉西泮的臨床研究中，作者發(fā)現(xiàn)，相比非膿毒癥機(jī)械通氣患者，右美托咪定可顯著地增加膿毒癥機(jī)械通氣患者無(wú)譫妄時(shí)間和無(wú)機(jī)械通氣時(shí)間[9]。與本研究結(jié)果相似。在本研究中，我們同時(shí)檢測(cè)了臨床常用的炎癥介質(zhì)指標(biāo)CRP和IL-6，同非右美組相比，在患者入ICU后24 h、第3天及第7天，右美組CRP和IL-6均顯著減少，提示以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS方案可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。并且，本研究結(jié)果顯示，相比非右美組，右美組腦損傷標(biāo)記物NSE亦顯著降低。SAD發(fā)生的重要機(jī)制是SAD 實(shí)質(zhì)是全身炎癥反應(yīng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部表現(xiàn)[10]。炎癥介質(zhì)在 SAD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起重要的作用[11-12]。膿毒癥時(shí)機(jī)體產(chǎn)生大量細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)，如 IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及細(xì)胞黏附分子等，同時(shí)腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞亦可產(chǎn)生TNF-α、IL-1β、IL-6 等細(xì)胞因子，導(dǎo)致腦損傷。全身炎癥反應(yīng)可通過(guò)炎癥介質(zhì)干擾神經(jīng)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白途徑，影響腦組織正常功能[13]。Taninguchi等[14]動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可減少內(nèi)毒素引起的休克大鼠的血漿炎癥因子水平和降低病死率。另有研究表明，右美托咪定能抑制脂多糖導(dǎo)致的活化的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[15]。與丙泊酚相比，靜脈持續(xù)輸注右美托咪定可以降低腸梗阻術(shù)后膿毒癥患者血漿中TNF-α、IL-1和IL-6水平[16]，與本研究結(jié)果相似。由此可說(shuō)明，在本研究中，使用以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS后，及時(shí)使用右美托咪定并及早達(dá)到鎮(zhèn)靜目標(biāo)，對(duì)減輕膿毒癥患者機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，并間接減輕中樞腦損傷，發(fā)揮了重要作用。在一項(xiàng)探討血清NSE、中樞神經(jīng)特異蛋白(S100β)、IL-6在膿毒癥相關(guān)性腦病中的診斷價(jià)值的研究中，作者發(fā)現(xiàn)血清S100β對(duì)膿毒癥相關(guān)腦病的診斷價(jià)值較少，NSE和IL-6聯(lián)合檢測(cè)有利于膿毒癥相關(guān)腦病的診斷[17]。本研究，我們發(fā)現(xiàn)在入ICU后24 h、第3天和第7天，右美組上述觀察時(shí)間點(diǎn)IL-6和NSE分別較非右美組降低，相應(yīng)譫妄發(fā)生率均有下降。提示以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS可減輕機(jī)體全身炎癥反應(yīng)，減輕膿毒癥腦損傷，預(yù)防譫妄發(fā)生。

圖2兩組膿毒癥患者28 d生存曲線

另外，本研究顯示，非右美組和右美組患者ICU停留時(shí)間分別為(7.2±2.7)d和(5.9±3.1)d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有研究發(fā)現(xiàn)，心臟術(shù)后患者使用右美托咪定鎮(zhèn)靜，同使用嗎啡和咪達(dá)唑侖鎮(zhèn)靜相比，可顯著縮短ICU停留時(shí)間[18]，和本研究結(jié)果類似。在本研究，我們隨訪兩組膿毒癥患者28 d死亡率分別35.6%和26.2%，右美組病死率較非右美組降低，但28 d生存分析顯示兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.249)。提示以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS可縮短膿毒癥患者的病程，在一定程度上可改善預(yù)后。關(guān)于右美托咪定對(duì)病死率的影響，目前相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究和臨床研究結(jié)果亦不一致。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可降低內(nèi)毒素血癥大鼠的病死率[19]。但臨床研究結(jié)果相反，2017年JAMA發(fā)表的一項(xiàng)多中心臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，相比非右美托咪定鎮(zhèn)靜，右美托咪定鎮(zhèn)靜組達(dá)到良好鎮(zhèn)靜效果的患者比例明顯高于對(duì)丙泊酚和咪達(dá)唑侖組，但右美托咪定鎮(zhèn)靜并未改善機(jī)械通氣患者28 d死亡率和增加無(wú)機(jī)械通氣時(shí)間，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)[20]。至于動(dòng)物研究和臨床研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定對(duì)死亡率影響不一致原因，可能與動(dòng)物研究干擾因素少，而臨床研究受患者在人群分布、疾病構(gòu)成、病情不同階段等一系列復(fù)雜干擾因素影響，結(jié)果可靠性還需要進(jìn)一步規(guī)范的臨床對(duì)隊(duì)研究證實(shí)。

總之，從本研究，我們認(rèn)為以右美托咪定為基礎(chǔ)的EGDS可減輕膿毒癥患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，減少譫妄發(fā)生率，縮短ICU停留時(shí)間。具有一定的臨床借鑒意義。