對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的多中心隨機(jī)對(duì)照研究*

陳俊, 田鸞英, 吳本清, 鐘桂朝, 王章星, 丘惠嫻

1深圳市南山區(qū)婦幼保健院新生兒科(廣東深圳 518052)； 2深圳市人民醫(yī)院新生兒科(廣東深圳 518020)； 3深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院新生兒科(廣東深圳 518109)； 4深圳市龍崗中心醫(yī)院新生兒科(廣東深圳 518116)

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是早產(chǎn)兒常見疾病，一方面造成肺血流量增加，使早產(chǎn)兒呼吸狀態(tài)惡化；另一方面造成體循環(huán)血流量減少，使腸系膜、腎臟及腦血流量減少和流速異常，是影響早產(chǎn)兒存活率和后遺癥發(fā)生率的主要原因之一。目前治療 PDA 的藥物主要是布洛芬和吲哚美辛，但是兩者均可減少胃腸道、腎、腦、甚至冠狀動(dòng)脈灌注，在早產(chǎn)兒可引起胃腸道出血、壞死性小腸結(jié)腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)、腎功能不全、缺氧缺血性腦病、心肌損害等不良后果。國外主要采用吲哚美辛靜脈制劑，目前中國沒有此類靜脈制劑，僅有布洛芬口服制劑，口服布洛芬導(dǎo)致的消化道不良反應(yīng)尤為突出。新近有個(gè)案和單中心研究報(bào)道顯示，對(duì)乙酰氨基酚能有效關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管，本研究采用多中心、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的方法，通過比較對(duì)乙酰氨基酚與布洛芬對(duì)早產(chǎn)兒癥狀性動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(symptomatic patent ductus arteriosus，sPDA)的治療效果及藥物不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒sPDA的療效、安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)胎齡<32周或出生體重<1 500 g，日齡<7 d。(2)具有早產(chǎn)兒sPDA的臨床表現(xiàn)：心率持續(xù)>160次/min、收縮期雜音、脈壓差>20 mmHg、 肝脾大、皮膚發(fā)花、喂養(yǎng)不耐受、胸片顯示肺血增多。并排除能導(dǎo)致上述表現(xiàn)的其他原因如感染、貧血、休克等。(3)心臟超聲顯示血流動(dòng)力學(xué)改變(具備以下任一表現(xiàn))：①左心房/主動(dòng)脈根部直徑≥1.3； ② 動(dòng)脈導(dǎo)管直徑≥1.5 mm；③ 經(jīng)導(dǎo)管的左向右分流。(4)并排除以下情況：需要維持動(dòng)脈導(dǎo)管開放的其他心臟畸形；需要換血治療的嚴(yán)重高膽紅素血癥；入組前就存在Ⅲ～Ⅳ級(jí)PIVH、血清肌酐>88.4 μmol/L、血小板計(jì)數(shù)<50×109·L-1、胃腸道出血、NEC活動(dòng)期或其他需要禁食的情形；染色體異?；蛳忍煨韵阑危挥衅咸烟?6-磷酸脫氫酶缺陷病家族史者。

1.2 一般資料及分組 2016年1月至2018年3月深圳市4家醫(yī)院新生兒科符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒127例經(jīng)過家長知情同意后進(jìn)入本研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分配為對(duì)乙酰氨基酚組和布洛芬組。其中對(duì)乙酰氨基酚組62例，布洛芬組65例。兩組病例在性別、胎齡、出生體重、動(dòng)脈導(dǎo)管直徑、左心房/主動(dòng)脈根部直徑等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

組別例數(shù)性別(例)男女胎齡(周)出生體重(g)動(dòng)脈導(dǎo)管直徑(mm)左心房/主動(dòng)脈根部直徑(mm)對(duì)乙酰氨基酚組62382429.42±1.651 259±2792.38±0.581.26±0.25布洛芬組組65392628.86±2.141 184±2482.48±0.741.29±0.20

1.3 干預(yù)措施 (1)對(duì)乙酰氨基酚組：口服對(duì)乙酰氨基酚(上海強(qiáng)生制藥有限公司，對(duì)乙酰氨基酚混懸滴劑15 mL∶1.5 g)每次 15 mg/kg，1次/6 h，連續(xù) 3 d；(2)布洛芬組：口服布洛芬(上海強(qiáng)生制藥有限公司，布洛芬混懸滴劑15 mL∶0.6 g)每次10 mg/kg，1次/d，連續(xù) 3 d。兩組均于療程結(jié)束后24 h內(nèi)接受心臟超聲檢查，如PDA，則立即開始第二療程，給藥方法同第一療程，第二療程結(jié)束后24內(nèi)同樣需要再次行心臟超聲檢查以明確動(dòng)脈導(dǎo)管是否關(guān)閉。研究終點(diǎn)至研究對(duì)象出院。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo) (1)主要指標(biāo)：第一療程結(jié)束后的動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率及兩療程后的總關(guān)閉率；動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉后重新開放率。(2)次要指標(biāo)：上消化道出血、喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能衰竭、腦室周圍-腦室內(nèi)出血(periventricular-intraventricular hemorrhages，PIVH)、支氣管肺發(fā)育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)的發(fā)生率，病死率，尿量，達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)(奶量120 mL/kg·d)的日齡，住院時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率和關(guān)閉后重新開放率 兩組病例在第一療程結(jié)束后的動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率、兩療程后的總關(guān)閉率、動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉后重新開放率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩 組病例第一、第二療程后動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉率及關(guān)閉后重新開放率比較 %(例)

2.2 并發(fā)癥和預(yù)后 兩組病例之間喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能衰竭、PIVH、BPD的發(fā)生率和病死率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；藥物關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管期間的平均入量和尿量、達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡、住院時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)乙酰氨基酚組上消化道出血發(fā)生率小于布洛芬組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3～5。兩組病例均無Ⅱ級(jí)以上PIVH發(fā)生，3例死亡病例均因發(fā)生嚴(yán)重感染而放棄治療死亡。

表3 兩組病例相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率比較 %(例)

*與對(duì)乙酰氨基酚組比較P<0.05

組別平均入量平均尿量對(duì)乙酰氨基酚組100±1964±15布洛芬組組103±1867±19

表5 兩組病例達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡和住院時(shí)間比較 M(P25，P75)d

3 討論

動(dòng)脈導(dǎo)管大多在生后10～15 h內(nèi)發(fā)生功能上的關(guān)閉，若動(dòng)脈導(dǎo)管持續(xù)開放，則在主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈之間形成一個(gè)異常通道，即為PDA。早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管管壁組織發(fā)育不成熟，導(dǎo)管局部前列腺素E水平較高，因此早產(chǎn)兒PDA發(fā)生率高。通過動(dòng)脈導(dǎo)管左向右分流造成肺血流量增加，增加了肺水腫、肺出血、BPD的發(fā)生率；同時(shí)體循環(huán)血流量減少，使腸系膜、腎臟及腦等各個(gè)臟器血流量減少和流速異常，容易造成喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能衰竭、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重疾病。因此，PDA是影響早產(chǎn)兒存活率和后遺癥發(fā)生率的主要原因之一。深圳市婦幼保健院報(bào)道了3 788例早產(chǎn)兒中有622例發(fā)生了顱內(nèi)出血，發(fā)生率16.42%，通過logistic回歸分析顯示PDA、NEC、機(jī)械通氣均是發(fā)生早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。Vesoulis等[2]研究顯示，與腦室內(nèi)出血早產(chǎn)兒比較，小腦出血早產(chǎn)兒sPDA的發(fā)生率更高。

過去幾十年來，PDA的治療一直是早產(chǎn)兒綜合治療中不可或缺的重要部分，對(duì)早產(chǎn)兒PDA的治療時(shí)機(jī)也存在較多爭(zhēng)議，包括預(yù)防性治療、出現(xiàn)癥狀前治療和出現(xiàn)癥狀時(shí)治療[3]。本研究采用國內(nèi)外大多數(shù)學(xué)者認(rèn)可的出現(xiàn)癥狀時(shí)治療，即治療sPDA或稱血流動(dòng)力學(xué)影響顯著PDA(hemodynamically significant PDA，hsPDA)。本研究采用的sPDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)包含血液經(jīng)過動(dòng)脈導(dǎo)管分流導(dǎo)致的臨床癥狀和心臟彩照確定血流動(dòng)力學(xué)改變兩個(gè)方面，與文獻(xiàn)報(bào)道的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相符[4]。眾所周知，早產(chǎn)兒胎齡越小、出生體重越低，PDA的發(fā)生率越高，同時(shí)心、腦、腎、肺、胃腸等各個(gè)器官的發(fā)育越不成熟，更容易受到血流動(dòng)力學(xué)改變帶來不利影響，因此，本研究選擇胎齡<32周或出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。

國外醫(yī)院大多數(shù)采用靜脈注射吲哚美辛或者布洛芬治療sPDA。Dersch-Mills等[5]采用靜脈注射吲哚美辛、布洛芬氨丁三醇、精氨酸布洛芬關(guān)閉胎齡<32周或者出生體重<1 500 g的早產(chǎn)兒sPDA，第一療程關(guān)閉率分別為69%、60%、51%，仍有19%～22%的早產(chǎn)兒需要手術(shù)結(jié)扎動(dòng)脈導(dǎo)管。吲哚美辛和布洛芬都屬于環(huán)氧化酶抑制劑，具有非選擇性血管收縮作用，以至于減少了各個(gè)臟器的血流供應(yīng)，導(dǎo)致少尿、消化道出血、腎功能衰竭、NEC等不良反應(yīng)。Kim等[6]觀察到144例早產(chǎn)兒口服布洛芬治療sPDA后有10例發(fā)生肺動(dòng)脈高壓，推測(cè)可能與布洛芬非選擇性收縮肺動(dòng)脈阻止了新生兒肺動(dòng)脈壓力的自然下降。一項(xiàng)Meta分析顯示口服布洛芬與安慰劑比較，消化道出血的發(fā)生率顯著增加(RR=1.99)[7]。在本研究中，在口服布洛芬治療的sPDA期間，有15.38%的早產(chǎn)兒出現(xiàn)不同程度的上消化道出血。

近年來，對(duì)乙酰氨基酚被認(rèn)為是關(guān)閉PDA的替代藥品，它作用于前列腺素合成酶的過氧化物酶位點(diǎn)，從而抑制前列腺素的合成，這個(gè)差異可使對(duì)乙酰氨基酚在環(huán)氧化酶抑制劑關(guān)閉PDA無效時(shí)仍可發(fā)揮作用。Tofe等[8]回顧了30例胎齡<32周診斷sPDA的早產(chǎn)兒，其中9例因存在布洛芬禁忌證選用靜脈注射對(duì)乙酰氨基酚治療，兩個(gè)療程總關(guān)閉率77.7%；11例接受靜脈注射布洛芬治療，總關(guān)閉率81.1%；3例自然關(guān)閉；7例死亡，死亡病例中有4例布洛芬治療，1例手術(shù)治療。1篇Meta分析[9]納入了8個(gè)單中心隨機(jī)對(duì)照研究，分析結(jié)果顯示口服對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒sPDA的關(guān)閉率與布洛芬無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但大便隱血陽性、PIVH、NEC、BPD等發(fā)生率降低。這些文獻(xiàn)報(bào)道均屬于單中心的隨機(jī)對(duì)照研究或者回顧性研究，因此，本研究采用了多中心隨機(jī)對(duì)照研究的方法，選擇深圳市具有代表性的4家醫(yī)院新生兒科參與本研究來探討對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒sPDA的療效和安全性。由于沒有吲哚美辛和布洛芬的靜脈制劑，國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)院選用口服布洛芬來治療早產(chǎn)兒PDA，因此本研究選用口服布洛芬作為研究的對(duì)照。乙酰氨基酚劑量與文獻(xiàn)報(bào)道相符[8-10],口服布洛芬劑量參照《實(shí)用新生兒學(xué)》[11]。

本研究結(jié)果顯示口服對(duì)乙酰氨基酚關(guān)閉早產(chǎn)兒sPDA的成功率和布洛芬相似，并且給予6日療程后能夠增加PDA的總關(guān)閉率，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明口服對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒sPDA的療效與布洛芬基本相當(dāng)，兩組病例之間動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉后重新開放率也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。研究結(jié)果提示對(duì)乙酰氨基酚組在治療過程中上消化道出血的發(fā)生率明顯少于布洛芬組。臨床觀察到，對(duì)乙酰氨基酚組早產(chǎn)兒發(fā)生上消化道出血時(shí)，往往出血量較少，表現(xiàn)為胃內(nèi)液含有少許咖啡樣物，基本不影響繼續(xù)完成藥物療程；而布洛芬組早產(chǎn)兒發(fā)生上消化道出血時(shí)，出血量會(huì)略微偏多，需要待出血停止12 h左右方可繼續(xù)完成療程，因總體上消化道出血病例較少，并且出血量少難以量化，所以未能做進(jìn)一步的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。研究結(jié)果顯示：兩組病例在喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能衰竭、PIVH、BPD等并發(fā)癥的發(fā)生率、尿量、達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡、住院時(shí)間、病死率等各方面比較也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究結(jié)果表明：口服對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒sPDA具有與布洛芬相當(dāng)?shù)呐R床療效，并且無明顯不良反應(yīng)，在減少上消化道出血方面更具優(yōu)勢(shì)，值得臨床醫(yī)師借鑒和使用。需要注意的是，對(duì)乙酰氨基酚不適合患有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺陷病的新生兒，使用前需詳細(xì)詢問家族史，必要時(shí)檢查該酶的活性。

本研究也存在一些不足之處，一方面研究的樣本量還不夠大，另一方面參與研究的4個(gè)中心都來自深圳，因此還需要開展納入更多區(qū)域的臨床中心和收集更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)對(duì)乙酰氨基酚治療早產(chǎn)兒PDA的療效和安全性。