牙種植體自身載藥研究進(jìn)展

何艷君，唐 亮

暨南大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院，廣東 廣州 510632

隨著種植材料和種植技術(shù)的發(fā)展，種植已成為修復(fù)牙列缺損和缺牙的重要方法，但種植體修復(fù)中存在著許多缺陷[1]。植入失敗的常見原因包括全身性疾病，如骨質(zhì)疏松癥、糖尿病；局部因素主要是種植體周圍炎癥。研究表明，種植體周圍感染的發(fā)生率高達(dá)11.55%[2]。種植體周圍炎癥的發(fā)生大多是一個(gè)慢性過程，與種植體表面形成細(xì)菌生物膜直接相關(guān)，一旦形成生物膜，就很難去除它。感染還可能影響頜骨和軟組織，甚至危及患者的生命，因此，預(yù)防種植部位早期感染是非常重要的，預(yù)防種植周感染的主要方法包括嚴(yán)格遵守?zé)o菌操作和合理使用抗生素，其中利用種植體自身載藥能夠主動地殺滅表面定植細(xì)菌，可明顯降低感染率。

目前通過人工種植牙自身載藥并局部釋放以預(yù)防局部感染、改善骨愈合能力、促進(jìn)種植體早期骨結(jié)合、提高種植成功率，因全身毒副作用小、抗菌性強(qiáng)等優(yōu)勢，已經(jīng)成為國內(nèi)外研究熱點(diǎn)[3]。本文通過對種植體表面改性、人工種植牙載藥載體等方面的研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 表面改性

表面改性是指通過物理、化學(xué)和生物處理，制備出不利于細(xì)菌存活的表面結(jié)構(gòu)，以達(dá)到顯著的抑菌效果。純鈦種植體已成功使用近30年，它具有良好的力學(xué)性能和耐腐蝕性，但缺乏誘導(dǎo)新骨形成的能力，即沒有生物活性[4]；鈦也沒有抗菌能力，它會引起種植體周圍的炎癥，通過改變純鈦種植體的表面粗糙度、自由能和涂層材料性能，可以影響細(xì)菌粘附，達(dá)到控制感染的目的。

1.1 物理改性

物理改性主要是指種植體表面超微結(jié)構(gòu)的變化。物理改性法不改變純鈦表面的化學(xué)成分和化學(xué)性質(zhì)，只改變鈦的表面形貌和粗糙度，是一種幾乎不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的改性方法，包括紫外線處理、噴砂酸蝕、等離子噴涂等。粗糙度對細(xì)菌黏附的影響更大、更有效，結(jié)果表明，鈦的表面粗糙度大于20 nm，有利于蛋白質(zhì)的黏附，細(xì)菌黏附和生物膜的形成較少。

1.1.1 紫外線處理 紫外線照射是用一定波長的紫外線照射植入物的過程。紫外線照射可改變純鈦的表面活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞的粘附和增殖同時(shí)能顯著降低各種細(xì)菌的粘附和生物膜的形成，甚至在血液和唾液污染的情況下保持這一特性[5]。有研究[6]將酸蝕螺旋純鈦植入兔股骨干48 h后，無論有無紫外線照射，結(jié)果表明，紫外線照射可在不降低骨密度的情況下，增加鈦種植體冠狀位皮質(zhì)骨體積，降低感染發(fā)生率。

1.1.2 噴砂酸蝕 噴砂是一種由壓縮空氣在控制壓力和時(shí)間下驅(qū)動的高速射流束，它將材料高速噴射到植入體表面，改變表面粗糙度，擴(kuò)大表面面積，提高材料的表面活性，提高抑菌能力。噴砂酸蝕表面粗化技術(shù)[7]是將常規(guī)噴砂和特殊酸蝕處理相結(jié)合的方法，優(yōu)化種植體表面的超微結(jié)構(gòu)，擴(kuò)大表面與骨組織的接觸面積，改善骨組織與種植體表面的機(jī)械鎖定，使種植體表面與軟組織的結(jié)合更加優(yōu)越，更利于控制種植體周圍炎癥的發(fā)生和發(fā)展[8]。

1.1.3 等離子噴涂 等離子噴涂是利用等離子槍產(chǎn)生直流電弧來加熱和熔化涂層材料，并將其高速噴涂在金屬表面上形成涂層。目前常用的是羥基磷灰石噴涂和鈦漿噴涂，前者是用羥基磷灰石粒子高溫噴涂在種植體表面，快速冷卻后形成裂紋涂層，羥基磷灰石涂層植入物在植入早期可促進(jìn)骨愈合，加快骨結(jié)合速度，提高骨接觸率和界面結(jié)合強(qiáng)度；后者采用熔融鈦合金高速噴涂在種植體表面，并快速冷卻，噴涂鈦膏的種植體表面結(jié)構(gòu)粗糙，牙齦卟啉單胞菌和放線桿菌對種植體表面的吸附顯著降低，能有效控制細(xì)菌粘附，更有利于成骨細(xì)胞的粘附和增殖。

1.2 化學(xué)改性

化學(xué)改性是指純鈦表面的化學(xué)反應(yīng)，它改變了表面的化學(xué)成分，改變了表面的化學(xué)特性，使其與細(xì)胞表面分子產(chǎn)生特定的相互作用，同時(shí)改變了細(xì)胞的內(nèi)部結(jié)構(gòu)和功能，增加了抗菌活性及植入物的活性。化學(xué)改性是一種常用的表面修飾方法，包括陽極氧化法、酸蝕法、納米改性技術(shù)等。

1.2.1 陽極氧化法 陽極氧化是在相應(yīng)的電解質(zhì)和特定的工藝條件下，在金屬陽極上形成氧化膜的過程，經(jīng)陽極氧化處理的鈦表面對口腔細(xì)菌有良好的抗菌作用。將三氯化鈦水解成氯化氫、次氯酸鹽和氫氧化鉈，可提高鈦的抗菌活性，并通過陽極氧化在植入物表面形成二氧化鈦納米管層。納米管表面存在大量的電子和空穴，使納米管表面具有較強(qiáng)的氧化還原能力，并能提高其光催化性能，達(dá)到較好的抗變形鏈球菌性能。

1.2.2 酸蝕 酸蝕是一種常見的表面粗化方法，即在不同濃度的酸溶液中對植入物進(jìn)行處理，形成更為活躍的粗糙表面，植入物周圍的感染主要由生物膜的形成引起。一些學(xué)者研究了種植體不同表面結(jié)構(gòu)的生物膜形成條件和速度，包括機(jī)械加工表面、噴砂磨料和蝕刻表面以及機(jī)械改性蝕刻表面，結(jié)果表明，機(jī)械改性的蝕刻表面較難獲得初始生物膜[9]，這更有利于控制感染。有研究通過酸蝕改變鈦的表面形態(tài)和表面能[10]，能顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞的堿性磷酸酶活性和礦化，使金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的生長率降低70%。

1.2.3 納米改性技術(shù) 種植體表面的納米形態(tài)不僅能抑制細(xì)菌粘附，而且能提高成骨細(xì)胞的活性。有研究比較4種不同表面處理的鈦板，發(fā)現(xiàn)光滑的鈦板更容易引起組織中炎性細(xì)胞的浸潤，而納米鈦板具有更明顯的生物相容性[11]。有學(xué)者認(rèn)為載入抗菌劑后抗菌能力則更強(qiáng)[12]。另有資料表明種植體表面的納米結(jié)構(gòu)具有良好的成骨結(jié)合能力，對葡萄球菌的形成有長期的抑制作用，并能預(yù)防晚期感染；此外，鈦納米管也被證明具有抗菌活性，并能增強(qiáng)抗感染能力，對變形鏈球菌有抑制作用。

1.3 生物改性

生物化學(xué)方法通過在種植體表面固定蛋白質(zhì)、酶和多肽來改變細(xì)菌和組織對種植體的粘附性，目前常用的方法有層對層的自組裝、表面吸附生物分子、化學(xué)鍵枝固定。

1.3.1 層對層自組裝 層對層自組裝法是利用帶電基板在帶相反電荷的材料表面交替沉積聚電解質(zhì)多層膜（PEM），通過層層自組裝技術(shù)，鈦表面可以成功地構(gòu)建透明質(zhì)酸PEM或鄰苯二酚聚電解質(zhì)多層膜[13-14]，該多層膜可以從生物學(xué)角度提高成骨細(xì)胞的活性和粘附力，并具有一定的抗菌能力，PEM是由聚賴氨酸和聚谷氨酸交替沉積在鈦種植體頸部形成的，可以增強(qiáng)種植體頸部和軟組織的結(jié)合，防止感染的發(fā)生。以銀納米粒子、殼聚糖和透明質(zhì)酸為原料制備了溶菌酶PEM。這是一種制備長效抗菌多層涂層的策略，可有效預(yù)防早期植入感染[15]。

1.3.2 表面吸附生物分子 生物分子的表面吸附是通過物理吸附將一些生物分子固定在植入體表面，從而賦予種植體表面一些特殊的功能，結(jié)果表明，殼聚糖、海藻酸鈉交聯(lián)殼聚糖和果膠交聯(lián)殼聚糖在鈦表面的共價(jià)鍵可以提高鈦表面的潤濕性，從而提高鈦表面的潤濕性并獲得殼聚糖涂層的溶脹和釋藥性能[16]。表面物理吸附法操作簡單，但易受個(gè)體差異的影響，難以控制生物分子的吸附釋放量和表面排列，限制了殼聚糖涂層的應(yīng)用范圍。

1.3.3 化學(xué)鍵枝固定 化學(xué)鍵固定是將生物分子通過化學(xué)鍵固定在種植體表面，避免了物理吸附方法的一些缺點(diǎn)，使生物分子產(chǎn)生可控的吸附，保持生物分子的特定空間構(gòu)型和構(gòu)象，從而使改性的表面與一些生理信號分子產(chǎn)生“配體-受體”相互作用。用氨基硅烷化和戊二醛將鈦表面硅烷化，然后用化學(xué)鍵將其它生物分子的氨基或羧基與鈦表面結(jié)合，兩組之間的相互作用，產(chǎn)生了抗菌效果。

2 人工種植牙藥物載體

人工牙科藥物載體是將載體與人工牙結(jié)合，改變藥物進(jìn)入人體的方式及其在體內(nèi)的分布，控制藥物釋放速率的系統(tǒng)，目前常用的牙科植入載體有二氧化鈦納米管、鈣磷涂層等。

2.1 二氧化鈦納米管

自首次報(bào)道二氧化鈦納米管（TNT）作為藥物載體以來，研究發(fā)現(xiàn)，與光滑的鈦表面相比，TNT具有良好的物理化學(xué)性質(zhì)和生物相容性[17]。它不僅能抑制鈦種植體表面金屬離子的釋放，而且能提高其耐磨性和耐腐蝕性。更重要的是，它的納米級表面形態(tài)提供了更大的表面積和體積，以吸收和容納更多的藥物到其表面和空腔，有效地增加了藥物的局部負(fù)載，而它的管狀結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)可以限制載藥從其表面和腔道的釋放速率，從而延長藥物的釋放時(shí)間，達(dá)到持續(xù)釋放的效果。此外，研究表明，當(dāng)TNT作為抗菌劑的載體時(shí)，抗菌劑不僅可以沉積在材料表面，甚至有一定數(shù)量的藥物滲透進(jìn)入納米管。當(dāng)慶大霉素、銀離子、氧化鋅和其他抗菌物質(zhì)被加載到TNT中時(shí)，可以顯著抑制植入物表面的細(xì)菌粘附和生長[18]。

2.2 生物陶瓷載體鈣磷涂層

羥基磷灰石是藥物釋放的載體，簡單的磷酸鈣涂層材料缺乏與宿主細(xì)胞直接作用的能力，難以攜帶和釋放抗生素，復(fù)合方法可提高其生物反應(yīng)性、載藥能力和釋藥能力。在羥基磷灰石涂層中加入銀和鍶，不僅促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和堿性磷酸酶的活性，而且增強(qiáng)了抗細(xì)菌能力，通過釋放銀離子獲得的抗菌活性持續(xù)1周以上。以磷酸鈣為載體的復(fù)合種植體抗菌涂料具有良好的臨床應(yīng)用前景[19]。

2.3 聚合物載體

首次采用聚乳酸-共-乙醇酸共聚物在種植體表面制備生物降解涂層，聚乳酸-共-乙醇酸微球系統(tǒng)具有降低藥物毒性、控制藥物釋放、延長藥物作用時(shí)間的特點(diǎn)。它可以裝載脂溶性、水溶性和蛋白質(zhì)樣生長因子。降解速率和藥物釋放性能受分子量、組成比、微球體積、表面形態(tài)和環(huán)境溫度的影響。根據(jù)不同的用途，可以制備不同載藥量和釋藥速率的聚乳酸-共-乙醇酸微球[20]。研究將純銀納米管與聚乳酸-共-乙醇酸涂層結(jié)合，可抑制多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌，提高成骨細(xì)胞堿性磷酸酶活性，促進(jìn)基質(zhì)礦化和成骨相關(guān)信號分子的表達(dá)[21]。

2.4 生物分子涂層

生物分子如膠原、生長因子、多肽等生物分子能引導(dǎo)細(xì)胞粘附，促進(jìn)骨結(jié)合，與某些抗菌劑或抗菌材料結(jié)合具有良好的雙重功能。細(xì)胞外基質(zhì)蛋白可作為骨形成細(xì)胞的支架影響其遷移、黏附、分化等生物學(xué)功能[22]，其涂層能吸附抗生素，具有抗菌性能。骨形成蛋白在骨組織修復(fù)過程中參與調(diào)解多種細(xì)胞行為，骨形成蛋白-2可顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞堿性磷酸酶活性及細(xì)胞外基質(zhì)礦化[23]。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明脫氧核糖核酸涂層具有良好的生物活性，能影響成骨細(xì)胞樣細(xì)胞的分化，具有良好的組織相容性。與無涂層種植體相比，膠原或磷酸鈣涂層種植體具有明顯的促進(jìn)骨再生的能力[24]。

2.5 多孔鉭涂層

金屬鉭具有良好的力學(xué)性能和生物相容性，已經(jīng)成為繼鈦之后的一種新型生物材料。可用于牙種植體、股骨頭壞死等相關(guān)領(lǐng)域[25]，能產(chǎn)生良好的骨結(jié)合和初始穩(wěn)定性，被稱為小梁骨植入物。此外，它還具有與骨組織（松質(zhì)骨和致密骨之間）相同的彈性模量，能將咬合力分散到周圍組織，避免長期口腔功能負(fù)荷時(shí)的應(yīng)力集中[26-27]。多孔鉭人工種植牙主要包括多孔鉭涂層種植體和多孔鉭種植體兩類，該類種植體表面的高孔隙結(jié)構(gòu)增加了表面自由能和親水性，有助于蛋白質(zhì)的吸附，促進(jìn)成骨細(xì)胞的粘附、增殖和分化[28]。同時(shí)，其開放的微孔形態(tài)有利于裝載各種藥物和細(xì)胞因子，顯示人工種植體，局部藥物裝載的巨大潛力對提高種植體與系統(tǒng)性慢性病的初始穩(wěn)定性和長期骨整合具有重要意義[29]。

3 小結(jié)

表面改性對宿主的副作用不大，但其抗菌活性相對較弱，種植體-宿主界面的抗菌涂層材料對降低種植體相關(guān)感染具有重要的臨床意義。以二氧化鈦納米管、磷酸鈣等為載體的復(fù)合抗菌涂料具有良好的生物特性和載藥、釋藥能力。其抗菌效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的全身性抗生素治療，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，但仍存在藥物釋放率和釋放量難以控制、初始突然釋放局部濃度高、難以維持長期抗菌活性等問題，尚處于初步研究階段，有待進(jìn)一步研究和解決。