肝門部膽管癌術(shù)前減黃臨床意義

程石，趙修浩

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院普外科，北京 100070)

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)總體發(fā)病率低，但近年來有逐年增多的趨勢。HC腫瘤位于解剖復(fù)雜的肝門區(qū)域，位置深，常合并門靜脈和(或)肝動脈、尾狀葉膽管受累，絕大多數(shù)為Bismuth-Corlette Ⅱ型以上，須聯(lián)合肝切除才能達(dá)到根治效果，手術(shù)難度大，風(fēng)險(xiǎn)高。由于HC腫瘤生長緩慢，且多沿膽管壁上皮下生長，確診時往往為中晚期且伴有嚴(yán)重的梗阻性黃疸，而黃疸會對病人機(jī)體造成較大影響并進(jìn)而影響手術(shù)效果，因此HC術(shù)前減黃(preoperative biliary drainage， PBD)一直是膽道外科醫(yī)生重點(diǎn)關(guān)注的問題。

一、梗阻性黃疸對機(jī)體的影響

HC病程是一個漸進(jìn)性的過程，最初多表現(xiàn)為膽管壓力升高，膽管代償性擴(kuò)張，繼而出現(xiàn)漸進(jìn)性黃疸。膽道壓力>3.4 kPa時，膽汁逆流，膽汁酸、膽鹽入血，肝細(xì)胞功能進(jìn)行性惡化，導(dǎo)致肝衰竭，凝血功能障礙[1]。梗阻性黃疸發(fā)生時腸肝循環(huán)受損，出現(xiàn)高膽紅素血癥、腸內(nèi)膽鹽減少及腸黏膜屏障功能減弱，導(dǎo)致腸道菌群移位，影響腸道消化吸收功能。長時間高膽紅素血癥導(dǎo)致心肌收縮力降低、心率減慢、心功能降低。梗阻性黃疸通過影響肝臟Kupffer細(xì)胞功能，導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)免疫功能受損，同時肝臟細(xì)胞因子生成及活性減弱[2]。

二、HC術(shù)前減黃目的

目前根治性手術(shù)切除是HC唯一可能根治的手段，多數(shù)病人需聯(lián)合行肝切除術(shù)以達(dá)根治目的。但多數(shù)病人就診時已伴有黃疸，而黃疸會抑制肝臟再生，隨著肝切除量的增加，殘肝體積過小和再生不足往往會導(dǎo)致病人術(shù)后嚴(yán)重的肝功能不全或肝衰竭，甚至死亡。對因剩余肝臟體積不足而需行一期門靜脈栓塞術(shù)病人，行PBD有助于促進(jìn)預(yù)留側(cè)肝臟再生，從而縮短等待二期手術(shù)時間，聯(lián)合膽汁回輸可改善肝功能、凝血象異常，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)[3]。同時，提高根治性切除率，降低術(shù)后并發(fā)癥(肝腎功能衰竭、應(yīng)激性潰瘍、吻合口瘺、腹腔感染、腸道菌群移位、內(nèi)毒素血癥)發(fā)生率和病死率[4]。另外，對于合并膽管炎的HC病人，PBD有助于控制膽道感染[5-6]。因此，理論上PBD是提高HC病人手術(shù)安全的理想圍手術(shù)準(zhǔn)備程序。

三、PBD歷史

早在1935年，Whipple等[7]首先提出了對于重度黃疸病人先行膽囊胃腸吻合或膽囊造瘺術(shù)進(jìn)行膽道引流，降低膽道壓力，減輕黃疸，改善肝臟功能，二期再行根治性手術(shù)。20世紀(jì)60年代初，經(jīng)皮肝穿膽道引流(percutaneous transhepatic biliary drainage， PTBD)應(yīng)用臨床，并在日本得到廣泛應(yīng)用，歐美也開始應(yīng)用此技術(shù)。70年代后期，多位學(xué)者通過臨床觀察，均對惡性梗阻性黃疸根治性手術(shù)及應(yīng)用PTBD 進(jìn)行術(shù)前減黃給予肯定[8-10]。70年代末，又出現(xiàn)了通過內(nèi)鏡下膽道支架引流術(shù)(endoscopic biliary stenting，EBS)和內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)(endoscopic nasobiliary drainage，ENBD)進(jìn)行減黃的方法。但在80年代中期一些歐美學(xué)者開始對術(shù)前減黃提出疑問，認(rèn)為應(yīng)用PTBD術(shù)前減黃不能降低手術(shù)死亡率，且部分病人出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至直接導(dǎo)致死亡[11-12]。這些疑問爭議一直延續(xù)到現(xiàn)在。

四、爭議焦點(diǎn)一：能否降低術(shù)后并發(fā)癥和病死率

Fang等[13]Meta分析研究納入520例良、惡性膽道梗阻病人，其中265例行PBD、255例直接行手術(shù)治療，結(jié)果顯示，兩組病人術(shù)后住院時間和病死率無顯著差異，但行PBD組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于直接行手術(shù)組。 而Moole等[14]Meta分析結(jié)果與其相反，PBD組病人術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率顯著低于直接行手術(shù)組，但兩組病人術(shù)后住院時間同樣無明顯差異。

國內(nèi)近年來的單中心研究結(jié)果也不盡相同。來自陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院田峰等[15]回顧性分析行半肝聯(lián)合尾狀葉切除的78例HC病人(PTBD組57例、非PTBD 組21例)臨床資料，結(jié)果顯示，PTBD應(yīng)用于HC術(shù)前減黃可明顯降低膽紅素水平，且不增加半肝切除手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，也不影響切除術(shù)后遠(yuǎn)期存活。陳曉燕等[16]回顧性研究顯示，52例行手術(shù)治療HC病人(PTBD組24例，非PTBD組28例)，術(shù)前減黃僅可在一定程度上改善病人術(shù)前肝功能情況。但對于一般情況較好的病人，術(shù)前減黃并不能改善病人的預(yù)后，故不推薦常規(guī)術(shù)前減黃。

2013年歐洲的11個臨床研究中心的回顧性研究[17]數(shù)據(jù)顯示，366例行半肝或擴(kuò)大半肝切除術(shù)的HC病人，其中180例行PBD、186例直接行手術(shù)治療，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(27.6%比31.1%)和術(shù)后90 d內(nèi)病死率(10.7%比9.4%)均無明顯差異。亞組分析顯示，接受右半肝切除的PBD組病人術(shù)后病死率明顯低于非PBD組(8.9%比22.0%)，而接受左半肝切除的PBD組病人術(shù)后病死率高于非PBD組(10.0% 比 3.9%)，提示右半肝切除病人可通過PBD獲益。

病人肝門膽管癌分型、膽道梗阻時間、梗阻性黃疸程度、是否合并急性膽管炎以及肝切除部位等因素直接影響PBD效果，這可能是以上不同研究結(jié)論差別較大的主要原因，故亟需精心設(shè)計(jì)的大樣本多中心隨機(jī)對照前瞻性臨床研究來進(jìn)一步闡明。

五、爭議焦點(diǎn)二：PBD指征

國內(nèi)外并不統(tǒng)一。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為術(shù)前減黃的適應(yīng)證為：高齡病人；大范圍肝切除(預(yù)計(jì)殘留肝體積小于40%)，尤其需要進(jìn)行門靜脈栓塞者；黃疸較重(術(shù)前膽紅素水平較高)，時間持續(xù)大于2周者；有明顯的營養(yǎng)不良或低蛋白血癥，需要一定時間的準(zhǔn)備者。其中總膽紅素(total bilirubin， TBIL)水平是決定是否進(jìn)行PBD的一個重要參考指標(biāo)。黃志強(qiáng)院士建議只有在TBIL>400 μmol/L，且病人情況衰弱不宜早期手術(shù)時才行減黃[18]。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會膽道學(xué)組HC診斷和治療指南(2013版)[19]指出：對于黃疸時間長或伴有膽管炎、營養(yǎng)不良、血清膽紅素>200 μmol/L且需要作大范圍肝切除(切除肝葉大于全肝體積60%)的病人，應(yīng)予PBD(證據(jù)質(zhì)量Ⅳ級)。需做選擇性門靜脈栓塞的HC病人，應(yīng)考慮行擬保留側(cè)肝葉膽道引流。國外學(xué)者認(rèn)為當(dāng)術(shù)前TBIL大于250 μmol/L，術(shù)后殘余肝臟體積小于30%時，PBD能有效降低術(shù)后病死率，故2015年美國肝膽胰協(xié)會HC診治專家共識[20]指出：對于明顯黃疸合并術(shù)前抗腫瘤治療、膽管炎、營養(yǎng)不良、膽紅素升高引起的肝腎功能不全、術(shù)前門靜脈栓塞者，常規(guī)推薦PBD。

結(jié)合目前研究結(jié)果及筆者經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為：

(1)對術(shù)前手術(shù)規(guī)劃僅行圍肝門等小范圍肝切除術(shù)、左半肝切除術(shù)病人，不必常規(guī)行PBD。

(2)對于有下列情況的病人，行PBD能真正獲益，才可實(shí)行PBD：①對于膽道梗阻時間長、合并明顯營養(yǎng)不良，特別是高齡病人可行PBD；其有利于改善病人肝功能、凝血功能、營養(yǎng)狀況、免疫功能等，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。②合并急性膽管炎病人，應(yīng)積極行PBD；其有助于術(shù)前治愈急性膽管炎，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。因急性膽管炎可顯著增加肝門部膽管癌病人術(shù)后肝衰竭發(fā)生率[21]。③對于TBIL顯著升高、計(jì)劃行大范圍肝切除術(shù)病人應(yīng)行PBD。對術(shù)后殘余肝臟體積<30%的病人，應(yīng)行PBD聯(lián)合術(shù)前門靜脈栓塞，待殘余肝臟體積增加至≥30%再行手術(shù)，以最大可能降低術(shù)后肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

六、爭議焦點(diǎn)三：PBD方法

常用PBD方式包括PTBD、EBS和ENBD 3種，采用何種PBD方法，有很大爭議。日本學(xué)者Hiroki等[22]認(rèn)為ENBD成功率較高，可顯著減少術(shù)后并發(fā)癥，且Bismuth-Corlette Ⅲ～Ⅳ型HC同樣適用。法國學(xué)者的Meta分析結(jié)果顯示，PTBD相關(guān)胰腺炎及膽管炎發(fā)生率低于ENBD[23]，且術(shù)后短期安全性較高[24]。而Jo等[25]回顧性研究認(rèn)為，HC病人行PTBD、EBS或ENBD后，因膽道減壓效果不佳或發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥更換為其他PBD方式的發(fā)生率分別為76.9%、4.7%和35.7%，盡管其術(shù)后膽管炎、胰腺炎發(fā)生率、引流持續(xù)時間無明顯差異，但考慮膽汁腸道回流、病人耐受性，推薦初始PBD方式選擇EBS。最近一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照研究共納入54例HC病人(PTBD組和ENBD組各27例)，結(jié)果顯示， ENBD組15例因操作失敗改行PTBD，PTBD組僅1例改行ENBD，且PTBD操作上更直接，用時更短(35 min比50 min)。盡管兩組引流相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率相近，但引流2周后ENBD組平均血清膽紅素水平明顯低于PTBD組(49 μmol/L比100 μmol/L，P=0.04)。另外，意想不到的是，PTBD與病人高病死率明顯相關(guān)(RR:3.67；95%CI:1.15，11.69;P=0.03)。兩組死因相似，均與膽管炎、肝衰竭、膽漏并發(fā)癥或疾病進(jìn)展有關(guān)。進(jìn)一步分析，作者認(rèn)為PTBD組高病死率可能與PTBD操作時肝內(nèi)脈管系統(tǒng)與膽道系統(tǒng)短暫混流，導(dǎo)致膽管炎發(fā)生增加相關(guān)(16例比10例)[26]。此外，對于淺表型膽管內(nèi)腫瘤，行PTBD或ENBD同時可進(jìn)行組織活檢取樣，但ENBD取樣用時較短，且可在腫瘤熒光顯影的同時進(jìn)行多點(diǎn)取樣[27-28]。

選擇何種PBD方法存在多種爭議，說明方法各有其優(yōu)缺點(diǎn)，都缺乏高證據(jù)級別文獻(xiàn)的支持。筆者綜合各種文獻(xiàn)的觀點(diǎn)和筆者的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為：PTBD的成功率較高，可以做到內(nèi)外引流聯(lián)合應(yīng)用，能準(zhǔn)確定位，適用于高位梗阻，如聯(lián)合膽汁回輸及營養(yǎng)支持，更加適用于高齡、黃疸時間長、營養(yǎng)狀態(tài)差的病人，但有并發(fā)出血、感染以及腫瘤細(xì)胞種植的風(fēng)險(xiǎn)。EBS理論上避免了正常體液的流失，最大程度地降低對正常膽紅素生理循環(huán)的影響，并且創(chuàng)傷小，但其增加了腸道細(xì)菌逆行進(jìn)入膽管并發(fā)膽管炎的危險(xiǎn)，引起膽道系統(tǒng)炎性粘連狹窄，甚至胰腺炎等，不利于手術(shù)操作，引流的效果也不確切。ENBD發(fā)生支架閉塞和膽管炎的發(fā)病率較低，但鼻膽管耐受性差，會給病人增加很多痛苦。目前國內(nèi)HC術(shù)前采用何種PBD方法更多的依賴于各地的醫(yī)生習(xí)慣，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。

七、爭議焦點(diǎn)四：PBD持續(xù)時間

引流時間同樣是影響PBD有效性和安全性的關(guān)鍵因素。PBD持續(xù)時間過短，無法實(shí)現(xiàn)減黃的目標(biāo)；持續(xù)時間過長，腫瘤可能進(jìn)一步發(fā)展，不僅延誤手術(shù)時機(jī)，還會增加PBD相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，包括支架引起的膽管炎性粘連、狹窄或感染等。PBD持續(xù)時間的界定實(shí)際上就是黃疸降到什么程度可以采取手術(shù)。目前臨床公認(rèn)的術(shù)前減黃時間為4～6周，但事實(shí)上缺乏高級別證據(jù)支持。Van der Gagg等[29]的多中心隨機(jī)對照研究納入202例胰頭癌病人，PBD組病人在術(shù)前進(jìn)行4～6周減黃治療(106例)，而單純手術(shù)組病人則在診斷后1周內(nèi)直接行手術(shù)治療(96例)，結(jié)果顯示：隨機(jī)化分組后120 d內(nèi)PBD組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率明顯高于單純手術(shù)組(74% 比 37%，P<0.001)，而兩組間手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥及住院時間無明顯差異。Son等[30]研究認(rèn)為，術(shù)前減黃時間小于2周相對合理，引流時間超過2周PBD相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(9.1%比25.9%)，且R0切除率略低，但該結(jié)果是關(guān)于壺腹周圍癌的研究。Jo等[25]研究認(rèn)為PBD持續(xù)3周左右黃疸才明顯減輕，肝功能逐漸改善。名古屋經(jīng)驗(yàn)[31]認(rèn)為，PBD應(yīng)持續(xù)3～6周，以使血清膽紅素降至正常水平并恢復(fù)肝臟合成功能，利于降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。但客觀上講，因黃疸程度不同，達(dá)到手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)前的減黃時間也差別較大，單純以引流時間來評估肝功能恢復(fù)情況是不全面的。國內(nèi)田伏洲團(tuán)隊(duì)[32]以PBD后血清膽紅素下降速度作為肝臟儲備功能的判斷指標(biāo)：TBIL每周遞減率(WDR)=(上周TBIL-本周TBIL)/上周TBIL×100%，并據(jù)此建立擇期手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，即減黃后連續(xù)2周WDR≥30%者即可進(jìn)行手術(shù)；對WDR<30%者，手術(shù)應(yīng)推遲至3周以后；WDR為負(fù)數(shù)者，在除外引流管梗阻等因素后應(yīng)取消手術(shù)，因?yàn)榧词剐袃?nèi)引流術(shù)也無法達(dá)到減黃的目的。

無論采用何種引流，減黃過程都耗時較長，特別是黃疸持續(xù)時間長的病人，PBD后期膽紅素的下降速度非常緩慢，病人病情又千差萬別，故應(yīng)在充分考慮病人全身狀態(tài)、經(jīng)濟(jì)條件以及腫瘤病程等多種因素下，對PBD持續(xù)時間進(jìn)行個體化考量，不宜設(shè)置具體時限。建議適當(dāng)參考TBIL每周下降的速度，如TBIL下降速度較快，可適當(dāng)縮短減黃時間。

綜上，HC病人是否行PBD應(yīng)結(jié)合病人HC分型、梗阻性黃疸程度、梗阻時間、全身狀態(tài)、肝臟功能、手術(shù)規(guī)劃進(jìn)行個體化選擇，期待將來有國內(nèi)關(guān)于HC術(shù)前減黃的前瞻性臨床研究，為循證醫(yī)學(xué)治療決策提供高級別證據(jù)依據(jù)，用以指導(dǎo)臨床工作。