全系膜切除理念在胰頭癌根治術(shù)中的應(yīng)用與研究進(jìn)展

劉穎斌，李永盛，王許安

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院普外科 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院膽道疾病研究所 上海市膽道疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200092)

胰腺癌是常見消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，Siegel等[1]通過分析全美腫瘤登記數(shù)據(jù)報(bào)道胰腺癌已占新發(fā)消化道腫瘤的第3位，我國(guó)學(xué)者曹毛毛等[2]研究發(fā)現(xiàn)胰腺癌已占我國(guó)新發(fā)消化道腫瘤的第5位。由于其早期診斷困難，惡性程度高，預(yù)后差，缺乏有效的輔助治療手段，目前根治性手術(shù)仍是主要治療手段。但由于胰腺頭部特殊解剖學(xué)位置，特別是后方毗鄰結(jié)構(gòu)復(fù)雜，術(shù)中清掃范圍不夠等，導(dǎo)致臨床上胰頭癌的實(shí)際R0切除率不高，術(shù)后局部復(fù)發(fā)率較高，根治術(shù)后病人的中位生存期仍僅為21個(gè)月[3]。因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者均對(duì)如何改善手術(shù)方式與手術(shù)質(zhì)量進(jìn)行了一系列研究，包括腫瘤整塊切除、動(dòng)脈優(yōu)先入路、擴(kuò)大淋巴結(jié)清掃、聯(lián)合血管切除等[4-7]。在此背景下，2007年德國(guó)學(xué)者Gockel等[8]首先提出了胰腺全系膜理念，后來Adham等[9]從臨床應(yīng)用上對(duì)胰腺全系膜切除的范圍進(jìn)行了定義，筆者所在團(tuán)隊(duì)于2010年[10]在國(guó)內(nèi)率先采用該技術(shù)，并重新定義了胰腺全系膜切除的范圍，可稱為擴(kuò)大的胰腺全系膜切除術(shù)(extended TMpE，eTMpE)，并做了一系列相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究，也引起了一系列學(xué)術(shù)爭(zhēng)議與討論。本文通過回顧胰腺全系膜切除理念的產(chǎn)生與發(fā)展，總結(jié)現(xiàn)階段全系膜切除的研究現(xiàn)況與發(fā)展趨勢(shì)，并結(jié)合筆者團(tuán)隊(duì)自身研究經(jīng)驗(yàn)，以期給各位同道一些參考。

一、胰腺全系膜切除理念與手術(shù)切除范圍

德國(guó)學(xué)者Gockel等[8]于2007年通過解剖了5具新鮮尸體并行免疫組化檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)胰腺后方組織中有大量脂肪、血管、神經(jīng)叢、淋巴結(jié)等組織成分，同時(shí)參照了直腸癌根治術(shù)中常用的直腸全系膜切除的概念，首次提出了胰腺全系膜切除的理念，希望通過加強(qiáng)胰腺后方胰腺系膜的切除，能夠提高胰腺癌的R0切除率，減少局部復(fù)發(fā)，從而改善胰腺癌的預(yù)后。但是他的研究中并沒有明確地指出胰腺癌全系膜切除的具體手術(shù)路徑、清掃范圍、手術(shù)實(shí)現(xiàn)方式等，因此后來法國(guó)學(xué)者Adham等[9]于2012年首次提出了胰腺癌全系膜手術(shù)切除范圍，并定義了胰腺三角的概念，以腸系膜上靜脈和門靜脈的后方為底邊，以腹腔干和腸系膜上動(dòng)脈起點(diǎn)間的腹主動(dòng)脈前方為頂點(diǎn)，包含了兩者之間的血管、神經(jīng)叢、結(jié)締組織、淋巴結(jié)等胰腺系膜組織，整體呈一倒三角分布。2010年，筆者所在研究團(tuán)隊(duì)在我國(guó)率先開展了胰腺全系膜切除相關(guān)臨床研究，我們提出以胰頭背側(cè)部與腹側(cè)鉤突部結(jié)合處為界，將胰腺系膜分為胰腺系膜前部與胰腺系膜后部。在臨床手術(shù)中，胰腺系膜前部的手術(shù)切除范圍包括橫結(jié)腸系膜前葉右側(cè)半、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈側(cè)的大網(wǎng)膜、部分小網(wǎng)膜及門靜脈、肝固有動(dòng)脈、肝動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)締組織等，還包括膽總管、遠(yuǎn)端胃、十二指腸等器官。胰腺系膜后部切除范圍，以腸系膜下動(dòng)脈水平定義為胰腺系膜后部切除的下界，以腹腔干起始處上方2 cm為上界，沿腹主動(dòng)脈前清掃兩者間結(jié)締組織，同時(shí)注意清掃上下界內(nèi)下腔靜脈與腹主動(dòng)脈間的結(jié)締組織。將左側(cè)生殖靜脈作為胰腺系膜后部切除的左側(cè)后界，腸系膜下靜脈作為左側(cè)前界。我們提出的清掃范圍中下界比Adham等提出的平面更低，同時(shí)包括了下腔靜脈與腹主動(dòng)脈間的結(jié)締組織，相對(duì)更為徹底，以期獲得更高的R0切除率，同時(shí)臨床手術(shù)路徑卻方便連貫，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值與可行性[10-11]。2018年段偉宏團(tuán)隊(duì)[12]在胰腺全系膜概念基礎(chǔ)上，進(jìn)一步提出了肝胰十二指腸脾胃系膜理念，他認(rèn)為從臨床角度肝、胰、十二指腸、脾、胃均被腹腔干供血，與腸系膜上動(dòng)脈供應(yīng)小腸因而命名小腸系膜類似，那么腹腔干及其周圍的血管、神經(jīng)、結(jié)締組織、淋巴結(jié)等就構(gòu)成了肝胰十二指腸脾胃系膜。

二、胰腺全系膜理念的組織胚胎學(xué)與解剖學(xué)基礎(chǔ)

1.胰腺的發(fā)生發(fā)育 人組織胚胎學(xué)發(fā)生發(fā)育中，胰腺由前腸尾段內(nèi)胚層細(xì)胞增生發(fā)育為背胰和腹胰，同時(shí)其在十二指腸系膜中隨著十二指腸的回旋，腹胰轉(zhuǎn)向背側(cè)并與背胰融合形成胰腺，腹胰成為了胰頭的下份和胰腺鉤突部，而背胰發(fā)育為胰頭上份和胰體尾部。發(fā)育過程中十二指腸系膜的后葉形成了Treitz筋膜并與腹膜后壁層腹膜融合，而十二指腸系膜的前葉與部分橫結(jié)腸系膜融合，成為了右側(cè)Toldt筋膜的延續(xù)，同時(shí)大網(wǎng)膜也在胰頭前方腹膜融合，后與后腹膜壁層腹膜融合。Treitz胰后筋膜與Toldt胰后筋膜將胰腺固定于后腹壁上[13-15]。

2.胰頭部的淋巴回流 胰頭前方淋巴沿著胰十二指腸上動(dòng)脈向上，后沿胃十二指腸動(dòng)脈走行，最后匯入肝總動(dòng)脈根部前方淋巴結(jié)，胰頭后部及下部淋巴管分別沿著Helens干，經(jīng)腸系膜上靜脈，后至腸系膜上動(dòng)脈根部淋巴結(jié)，后經(jīng)胰頭神經(jīng)叢上行至腸系膜上動(dòng)脈。同時(shí)胰十二指腸動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)還與肝蒂與門靜脈周圍交通[14，16]。

3.胰頭后方的神經(jīng)支配 腹腔神經(jīng)節(jié)包含了交感神經(jīng)與副交感神經(jīng)等組分，于胰腺后方包繞著腹腔干，控制著腹腔的自主神經(jīng)運(yùn)動(dòng)，保證了腹腔腸道功能的運(yùn)轉(zhuǎn)。經(jīng)腹腔神經(jīng)節(jié)發(fā)出的神經(jīng)叢于左右側(cè)相吻合，同時(shí)交織成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，并在腸系膜動(dòng)脈根部等部位形成腹腔神經(jīng)叢[14,17-18]。

三、胰腺全系膜切除理念的爭(zhēng)議與評(píng)價(jià)

1.胰腺系膜的定義 Gockel等通過免疫組化檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)胰腺后方組織中有大量脂肪、血管、神經(jīng)叢、淋巴結(jié)等組織成分，同時(shí)聯(lián)系了直腸癌根治術(shù)中常用的直腸全系膜切除的概念，首先提出了胰腺系膜的概念，之前包括解剖學(xué)、外科學(xué)等學(xué)科領(lǐng)域均未有提及。其后Agrawal等[19]通過對(duì)20例尸體的解剖發(fā)現(xiàn)，組織病理鏡下可以發(fā)現(xiàn)有脂肪、血管、神經(jīng)叢以及淋巴結(jié)等，但是并無傳統(tǒng)意義上的完整的筋膜結(jié)構(gòu)，因此他認(rèn)為從解剖學(xué)定義上并不能定義為系膜的概念，并且在外科學(xué)層面沿著筋膜的解剖分離缺乏可行性。而后又有學(xué)者Popescu等[20]認(rèn)為即使沒有完整筋膜結(jié)構(gòu)，但是從解剖學(xué)上作為系膜結(jié)構(gòu)仍然存在。楊尹默等[21]認(rèn)為胰腺全系膜的概念雖然存在爭(zhēng)議，但反映了對(duì)降低胰腺癌局部復(fù)發(fā)率的積極探索。筆者所在團(tuán)隊(duì)亦通過解剖5具新鮮尸體，對(duì)胰腺后方的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了研究，我們發(fā)現(xiàn)胰腺后方存在大量的脂肪結(jié)締組織、血管、神經(jīng)、淋巴結(jié)等組織成分，并且近動(dòng)脈處分布更為密集，同時(shí)我們發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈鞘有大量神經(jīng)、淋巴組織，但是血管的外膜卻沒有相關(guān)結(jié)構(gòu)，在手術(shù)解剖學(xué)層面，對(duì)動(dòng)脈鞘處的清掃并保留動(dòng)脈外膜可以實(shí)現(xiàn)，并且可以達(dá)到外科學(xué)的整塊切除理念，因此在外科解剖的意義上講胰腺系膜切除的理念具有可行性[22]。

2.胰腺全系膜切除的范圍 Gockel等提出胰腺系膜理念后并未從臨床手術(shù)的角度定義其范圍，后Adham進(jìn)一步提出了胰腺全系膜手術(shù)切除范圍，但是其定義臨床范圍時(shí)仍未提出具體的理論依據(jù)，以及強(qiáng)調(diào)整塊切除的理念。因此筆者所在團(tuán)隊(duì)研究了胰頭部組織胚胎發(fā)育的特點(diǎn)，以及周圍的解剖結(jié)構(gòu)，提出以胰頭背側(cè)部與腹側(cè)鉤突部結(jié)合處為界，將胰腺系膜分為胰腺系膜前部與胰腺系膜后部分別切除清掃。胰腺頭部在組織發(fā)生發(fā)育時(shí)即分成了腹胰與背胰兩部分，其血管供應(yīng)，淋巴回流均不同，胰頭前部的系膜在發(fā)育中與部分橫結(jié)腸系膜、十二脂腸后葉相連，并且淋巴回流時(shí)向上沿胃十二指腸動(dòng)脈最終匯入肝總動(dòng)脈根部淋巴結(jié)，因此在臨床手術(shù)中，胰腺系膜前部的手術(shù)切除范圍需要包括橫結(jié)腸系膜前葉右側(cè)半、胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈側(cè)的大網(wǎng)膜、部分小網(wǎng)膜及門靜脈、肝固有動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈周圍的淋巴結(jié)締組織等，還包括膽總管、遠(yuǎn)端胃、十二指腸等器官。同時(shí)胰頭后方具有大量神經(jīng)叢，而胰腺癌侵襲轉(zhuǎn)移具有嗜神經(jīng)性，并且結(jié)合胰頭下方淋巴管經(jīng)神經(jīng)叢上行匯入腸系膜上動(dòng)脈根部淋巴結(jié)，因此胰腺系膜后部切除時(shí)需清掃腹腔干起始處上方2 cm至腸系膜下動(dòng)脈水平兩者間結(jié)締組織。通過胰腺系膜的分部清掃，可以更好地實(shí)現(xiàn)胰頭部腫瘤的整塊切除。

3.胰腺全系膜切除與胰頭癌區(qū)域淋巴結(jié)清掃 Peparini等[23]認(rèn)為，全系膜切除術(shù)與目前胰腺癌的區(qū)域淋巴結(jié)清掃的概念和切除范圍有部分重疊，兩者間的評(píng)價(jià)較為困難。實(shí)際上區(qū)域淋巴結(jié)清掃是針對(duì)胰腺癌的早期淋巴與神經(jīng)轉(zhuǎn)移，提出的包括胰頭上下組、肝總動(dòng)脈組、肝門部、腸系膜上動(dòng)脈以及腹腔干周圍淋巴結(jié)清掃，而胰腺全系膜切除理念強(qiáng)調(diào)的是胰腺系膜區(qū)域包括血管、神經(jīng)、淋巴結(jié)、脂肪結(jié)締組織等的整塊切除，并且手術(shù)評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)從三維立體角度在不同層面上均取不同的3點(diǎn)予以病理檢測(cè)，從而真實(shí)有效的提高R0切除率，避免了R1手術(shù)范圍的漏檢，以期減少胰頭癌的局部復(fù)發(fā)。

四、胰腺全系膜理念臨床應(yīng)用現(xiàn)況

胰腺全系膜切除自Adham首次開展相關(guān)研究并應(yīng)用于臨床以來，國(guó)內(nèi)外多家胰腺中心進(jìn)行了研究并開展了相關(guān)手術(shù)方式的探索，筆者所在團(tuán)隊(duì)是國(guó)內(nèi)最先開展的，通過延伸的胰腺全系膜理念，將R0切除率提高至70.7%，2013年Kawabata等[24]在原胰腺全系膜基礎(chǔ)上增加了腸系膜上動(dòng)脈第一空腸支所屬系膜，至此將全系膜清掃范圍擴(kuò)展至腸系膜動(dòng)脈的左側(cè)，進(jìn)一步確保了胰腺后方系膜的根治性切除，將R0切除率提高至93%，并將此命名為胰十二指腸系膜。2014年洪德飛等[25]，蔣奎榮等[26]國(guó)內(nèi)胰腺團(tuán)隊(duì)分別對(duì)胰腺全系膜切除在胰頭癌中的應(yīng)用進(jìn)行了研究探索；2014年張?zhí)降萚27]，2016年楊尹默等[21]分別對(duì)胰腺全系膜切除的理念在胰頭癌中的開展進(jìn)行了探討與點(diǎn)評(píng)；2018年張濤等[28]回顧分析了56例胰腺癌全系膜切除病例，R0切除率達(dá)85.7%。同年Ramia等[29]回顧分析了國(guó)外相關(guān)全系膜切除的臨床研究，他納入并分析了28篇胰腺全系膜切除相關(guān)臨床研究，發(fā)現(xiàn)胰腺全系膜切除術(shù)確實(shí)可以提高胰頭癌病人的R0切除率，但他同時(shí)指出，仍缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以及全球范圍內(nèi)全系膜切除范圍的標(biāo)準(zhǔn)與定義。近年來隨著多學(xué)科交叉，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的推廣，筆者所在團(tuán)隊(duì)通過三維可視化技術(shù)進(jìn)行胰腺全系膜切除病人的術(shù)前評(píng)估，更好地指導(dǎo)手術(shù)的開展[30]。劉成彪等[31]通過納米示蹤技術(shù)進(jìn)一步幫助提高胰腺癌全系膜術(shù)中清掃的進(jìn)行。而同時(shí)隨著腹腔鏡在胰腺外科的廣泛應(yīng)用、技術(shù)的成熟，2019年Morales等[32]通過對(duì)59例病人行腹腔鏡下胰頭癌全系膜切除術(shù)后R0切除率可至86%，表明腹腔鏡下胰腺全系膜切除理念仍然安全可行。

五、總結(jié)與展望

綜上，回顧胰腺癌全系膜理念提出至今，已經(jīng)有十余年的發(fā)展歷程，從理論定義，手術(shù)實(shí)施范圍，手術(shù)安全性評(píng)估，以及術(shù)后的病人預(yù)后，國(guó)內(nèi)外多家中心均開展了大量研究，期間也一直伴隨著各種爭(zhēng)議與討論，但是從現(xiàn)有的一些研究結(jié)果來看，全系膜切除理念在胰頭癌根治術(shù)中具有組織胚胎與解剖學(xué)依據(jù)，具有外科手術(shù)臨床路徑的可行性與圍手術(shù)期安全性，可以有效提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)，但是目前遠(yuǎn)期生存相關(guān)的研究較少，僅有2019年西班牙一項(xiàng)單中心回顧性研究，結(jié)果表明胰腺癌全系膜切除后病人的1年生存率達(dá)68.4%，5年生存率達(dá)26.6%[33]。隨著外科微創(chuàng)化的發(fā)展，全系膜理念將在腹腔鏡下胰頭癌切除及達(dá)芬奇機(jī)器人輔助下胰頭癌的切除中得以應(yīng)用。隨著基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的發(fā)展，納米技術(shù)、可視化技術(shù)、大數(shù)據(jù)、真實(shí)世界、人工智能等轉(zhuǎn)化研究將在胰腺癌全系膜切除的術(shù)前評(píng)估及術(shù)中定位中得以應(yīng)用，以及隨著全球胰腺癌全系膜理念的廣泛研究與開展，使大樣本多中心的臨床研究將得以實(shí)現(xiàn)，從而提供可靠的手術(shù)評(píng)價(jià)證據(jù)，并可能最終形成全系膜切除的定義、手術(shù)切除范圍的共識(shí)，為胰頭癌的外科治療提供一項(xiàng)新的有意義的技術(shù)理念。