原發(fā)性支氣管肺癌中醫(yī)證候研究現(xiàn)狀評(píng)述

包瑜 張培彤

原發(fā)性支氣管肺癌是全世界所有癌癥中發(fā)病率及死亡率最高的，也是中國(guó)癌癥死亡的首要原因。據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年中國(guó)年肺癌新發(fā)及死亡人數(shù)分別約為78.1萬(wàn)和62.6萬(wàn)[1]，其中約85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)，約10%～15%為小細(xì)胞肺癌(small-cell lung cancer，SCLC)[2]。隨著現(xiàn)代腫瘤學(xué)科的發(fā)展及中醫(yī)藥的廣泛應(yīng)用，中西醫(yī)結(jié)合治療逐漸成為肺癌治療的主要方式。臨床研究證明，中醫(yī)藥可在肺癌治療中發(fā)揮改善癥狀、提高患者生活質(zhì)量[3]、鞏固西醫(yī)治療效果、穩(wěn)定病灶、延長(zhǎng)疾病進(jìn)展等作用[4]。

辨證論治是中醫(yī)藥治療的特色及精髓，為實(shí)現(xiàn)規(guī)范肺癌中醫(yī)藥辨證治療，更好地促進(jìn)中西醫(yī)結(jié)合治療，對(duì)肺癌的證候研究提出了更高的標(biāo)準(zhǔn)，肺癌中醫(yī)證候研究需要解決規(guī)范化及現(xiàn)代化的問(wèn)題。

1 肺癌證候與客觀指標(biāo)相關(guān)性研究

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及中西醫(yī)結(jié)合研究的發(fā)展，肺癌證候分布與客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究廣泛開(kāi)展，主要涉及的客觀指標(biāo)有臨床TNM分期、病理分型、理化指標(biāo)(腫瘤標(biāo)志物、免疫指標(biāo)、細(xì)胞因子、炎癥因子、表皮生長(zhǎng)因子等)、體力評(píng)分、舌象圖像特征、影像學(xué)表現(xiàn)等。近年來(lái)，隨著基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、細(xì)胞和分子生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展及其在證候研究中的應(yīng)用，結(jié)合現(xiàn)代病理生理的微觀辨證分型研究也逐漸開(kāi)展和深入[5]。

1.1 肺癌證候與TNM分期相關(guān)性研究

TNM分期是肺癌臨床診斷、指導(dǎo)治療、判斷預(yù)后的重要工具。研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)證型與肺癌TNM分期之間存在相關(guān)性。周舟等[6]研究發(fā)現(xiàn)NSCLC術(shù)后患者證型與腫瘤分期之間有相關(guān)性，ⅠA期、ⅡA期以脾肺氣虛證和氣陰兩虛證為主，ⅠB期、ⅡB期、ⅢA期以脾肺氣虛證及痰濕瘀阻證為主。賈丹等[7]分析發(fā)現(xiàn)肺癌中醫(yī)證型與臨床分期間具有規(guī)律，Ⅰ期以氣血瘀滯型為主，Ⅱ期以氣血瘀滯證和氣陰兩虛證為多，Ⅲ期、Ⅳ期則以氣陰兩虛型為主。董文軍等[8]也發(fā)現(xiàn)中晚期肺癌不同證型與TNM分期之間具有相關(guān)性。

1.2 肺癌證候與病理分型相關(guān)性研究

肺癌的病理分型常分為非小細(xì)胞肺癌及小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC包括鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌及混合型癌。目前關(guān)于肺癌不同病理類型與中醫(yī)證型之間的相關(guān)性仍存在爭(zhēng)議。

杜秀婷等[9]研究發(fā)現(xiàn)不同病理類型與中醫(yī)證型間具有相關(guān)性，總體以氣虛、陰虛證為主證，其中，腺癌兼有熱證，鱗癌氣滯血瘀證較多，小細(xì)胞癌易出現(xiàn)痰濕證，大細(xì)胞癌陰虛內(nèi)熱證、氣陰兩虛證、氣滯血瘀證表現(xiàn)明顯，徐曉翌等的研究[10-11]也認(rèn)為非小細(xì)胞肺癌不同病理類型與中醫(yī)證型之間有相關(guān)性。

而周舟等[6,12-13]的研究認(rèn)為二者之間無(wú)明顯相關(guān)性。周舟等[6]認(rèn)為肺癌病理類型不會(huì)發(fā)生改變，為不變量，而中醫(yī)證型會(huì)隨著相關(guān)影響因素而改變，為變量，因此兩者之間無(wú)明確相關(guān)性。賈丹[12]調(diào)查發(fā)現(xiàn)腺癌、小細(xì)胞肺癌以氣滯血瘀證偏多，鱗癌及其他病理類型肺癌以氣陰兩虛證偏多，經(jīng)檢驗(yàn)其結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3 肺癌證候與理化指標(biāo)相關(guān)性研究

理化指標(biāo)對(duì)于動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)腫瘤治療效果、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移、預(yù)后的情況具有重要意義。付艷麗等[14]發(fā)現(xiàn)肺癌患者不同中醫(yī)證型與腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neuron-specificenolase，NSE)、細(xì)胞角蛋白片段19(cytokeratinfragment，CYFRA21-1)的異常升高具有一定相關(guān)性，CEA在肺陰虛火旺證中明顯升高，NSE在肺陰虛火旺證中異常升高最明顯，CYFRA21-1在肺陰虛火旺證及瘀阻肺絡(luò)證中異常升高顯著。呂丹等[13]也認(rèn)為二者之間有相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)CEA在瘀阻肺絡(luò)證中最高，氣陰兩虛證的CYFRA21-1、糖類抗原12-5(carbohydrate antigen 12-5，CA12-5)水平較高，NSE在各證型間無(wú)明顯差異。吳姍姍等[15]發(fā)現(xiàn)NSCLC晚期患者常見(jiàn)中醫(yī)證型的T細(xì)胞亞群、NK細(xì)胞及B細(xì)胞有差異，氣血瘀滯證患者CD4+T細(xì)胞、CD19+B細(xì)胞較高，氣陰兩虛和痰濕蘊(yùn)肺證患者的NK細(xì)胞明顯升高。

1.4 肺癌證候與舌象相關(guān)性研究

望舌是中醫(yī)望診的重點(diǎn)，舌象可以反映病邪性質(zhì)、病位深淺，幫助臨床處方用藥，加之?dāng)?shù)字圖像處理技術(shù)在中醫(yī)舌診中的應(yīng)用，是對(duì)中醫(yī)舌診客觀化的有益探索。曾令旨等[16]發(fā)現(xiàn)NSCLC不同中醫(yī)證型患者的舌象圖像特征存在差異，氣虛證舌色偏淡，舌苔偏白，陰虛證舌色偏紅，舌苔稍有增厚，痰濕證舌苔最厚，血瘀證患者舌色紅色、藍(lán)色增加，向青紫舌變化，這些舌象圖像特征變化與相應(yīng)的證型特征相符。馬子坤等[17]發(fā)現(xiàn)老年中晚期肺癌患者舌苔脫落細(xì)胞形態(tài)學(xué)指標(biāo)與中醫(yī)證型密切相關(guān)，中層細(xì)胞、表層細(xì)胞舌苔脫落細(xì)胞成熟指數(shù)及舌苔脫落細(xì)胞成熟價(jià)值的改變最明顯的均為氣血淤滯證。

1.5 肺癌證候與影像學(xué)表現(xiàn)、卡氏評(píng)分相關(guān)性研究

相關(guān)研究認(rèn)為肺癌不同中醫(yī)證型與影像學(xué)表現(xiàn)、卡氏評(píng)分有相關(guān)性。馮楓等[18]發(fā)現(xiàn)不同證候類型支氣管鏡下表現(xiàn)具有差異性，氣虛痰濕證、氣滯血瘀濕阻證以增生型改變?yōu)橹?，陰虛證、氣陰兩虛證以浸潤(rùn)型改變?yōu)橹??？追脖萚19]研究發(fā)現(xiàn)中央型小細(xì)胞肺癌多層螺旋CT影像表現(xiàn)與中醫(yī)證型存在一定相關(guān)性，分葉征、毛刺征在肺氣虛證最多見(jiàn)，侵犯血管在氣滯血瘀、肺陰虛、痰濁壅肺證中居多，侵犯氣管在氣滯血瘀型、肺氣虛型、痰濁壅肺型中出現(xiàn)較多，侵犯椎體的表現(xiàn)在各證型中差異不大。賈丹[12]的研究發(fā)現(xiàn)不同中醫(yī)證型與肺癌患者KPS評(píng)分(Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分)具有相關(guān)性，卡氏評(píng)分在70分以上者氣滯血瘀證最多見(jiàn)，40～70分及40分以下者氣陰兩虛證最多見(jiàn)，KPS評(píng)分分?jǐn)?shù)越低，虛證越明顯。

1.6 肺癌證候與系統(tǒng)生物學(xué)相關(guān)性研究

管艷等[20]發(fā)現(xiàn)NSCLC脾虛痰濕證患者與其他證型患者血清蛋白表達(dá)存在顯著差異，建立了脾虛痰濕證血清差異蛋白質(zhì)組學(xué)的研究方法，通過(guò)質(zhì)譜分析初步鑒定出6個(gè)差異蛋白，有助于NSCLC辨證的客觀化研究。馬俊杰等[21]發(fā)現(xiàn)，NSCLC患者中醫(yī)證型與肺癌組織代謝組學(xué)存在一定相關(guān)性，虛證患者較實(shí)證患者腫瘤代謝更為活躍，乳酸、葡萄糖、肌醇和磷酸膽堿是最敏感的診斷化合物。

綜上，目前除了肺癌病理分型與中醫(yī)證型間有無(wú)相關(guān)性存在爭(zhēng)議外，多數(shù)研究認(rèn)為，肺癌中醫(yī)證型與其他方面的指標(biāo)或表現(xiàn)存在相關(guān)性。西醫(yī)腫瘤學(xué)科發(fā)展迅速，加深了西醫(yī)微觀指標(biāo)與中醫(yī)證候聯(lián)結(jié)的相關(guān)研究，可以推動(dòng)中醫(yī)證候現(xiàn)代化研究的步伐。但是，相關(guān)的研究也存在樣本量不足、證型判定標(biāo)準(zhǔn)不一等問(wèn)題。

2 肺癌證候規(guī)范化研究

2.1 證候診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化研究

雖然目前對(duì)肺癌的證候分布與客觀指標(biāo)相關(guān)性的研究較多，但是肺癌證候研究的規(guī)范化問(wèn)題長(zhǎng)期未能得到解決，如其中涉及的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一的問(wèn)題影響了研究結(jié)論的可重復(fù)性。由于沒(méi)有廣泛共識(shí)的標(biāo)準(zhǔn)，各研究者要么參照國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、教科書標(biāo)準(zhǔn)，要么結(jié)合名家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)人臨床心得自行擬定診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]，使得肺癌的證候規(guī)范化研究及現(xiàn)代化研究發(fā)展受限[23]。

近年來(lái)，張培彤主任研究團(tuán)隊(duì)采用量化診斷的形式，緊密結(jié)合臨床，對(duì)肺癌陰虛證[24]、氣虛證[25]、血瘀證[26]、痰證[27]、熱證[28-29]、實(shí)證[30]、虛證[31]的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了探索性研究，初步建立了肺癌熱證、中晚期肺癌血瘀證的量化診斷標(biāo)準(zhǔn)，并對(duì)此進(jìn)行了回顧性和前瞻性檢驗(yàn)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，其具有較高的特異度、準(zhǔn)確度和敏感度，可提高肺癌熱證、血瘀證臨床診斷及療效評(píng)價(jià)的精確性，符合中醫(yī)臨床實(shí)際，并制定了熱證、血瘀證分層級(jí)證候診斷模式。未來(lái)可通過(guò)擴(kuò)大樣本量完善該研究，并可采取類似的研究方法開(kāi)展多個(gè)分期、多中心和其他證型的研究。

王笑丹等[32]在查閱大量相關(guān)資料及結(jié)合研究團(tuán)隊(duì)既往研究成果的基礎(chǔ)上，提出了以證素理念為基礎(chǔ)的證候分層診斷模式和診斷標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)采用八綱辨證與臟腑辨證相結(jié)合的模式，將證候進(jìn)行分類、分層整理，一級(jí)診斷虛證、實(shí)證，為綱領(lǐng)性證候；二級(jí)診斷根據(jù)病位再分表里，包括里實(shí)證、里虛證、表實(shí)證、表虛證；三級(jí)診斷包括氣血津液辨證和寒熱辨證；四級(jí)診斷在三級(jí)診斷基礎(chǔ)上添加病位或病性因素；五級(jí)診斷是在四級(jí)診斷的基礎(chǔ)上添加病位因素。該標(biāo)準(zhǔn)為包括肺癌在內(nèi)的內(nèi)傷雜病證候規(guī)范化研究提供了參考。

李蒙等[33]綜述了中醫(yī)證候分級(jí)量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究?jī)?nèi)容及研究方法，發(fā)現(xiàn)許多研究仍存在術(shù)語(yǔ)不規(guī)范、量化程度判定無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)、對(duì)兼夾證的程度評(píng)定不足等問(wèn)題，在量化診斷標(biāo)準(zhǔn)的臨床驗(yàn)證方面，提出從研究證候本質(zhì)、探究方—證相關(guān)性、參考專家經(jīng)驗(yàn)等多個(gè)角度進(jìn)一步完善診斷標(biāo)準(zhǔn)，以期建立有效指導(dǎo)臨床的分級(jí)量化診斷標(biāo)準(zhǔn)。

2.2 證候量表規(guī)范化研究

由于沒(méi)有形成具有廣泛共識(shí)的證候診斷標(biāo)準(zhǔn)，肺癌目前沒(méi)有統(tǒng)一規(guī)范的中醫(yī)證候量表。臨床研究者各自采用現(xiàn)有或自己設(shè)計(jì)的量表，有研究者對(duì)證候量表的制定提出了新設(shè)想。

李丹博等[34]以患者癥狀為中心，通過(guò)查閱相關(guān)文獻(xiàn)、患者訪談、專家訪談等綜合方法形成條目池，通過(guò)條目分析、離散趨勢(shì)和信效度評(píng)價(jià)，最后確定了23個(gè)條目，制定出NSCLC中醫(yī)證候診斷量表。該量表總結(jié)編寫了NSCLC的常見(jiàn)證候，但由于其病例地域的局限性及病理分型相對(duì)集中，其結(jié)果可能存在一定偏差。

王轉(zhuǎn)等[35]初步制定了藥證對(duì)應(yīng)的肺癌簡(jiǎn)約標(biāo)準(zhǔn)化辨證診療體系，通過(guò)篩選文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)中特異性的中醫(yī)證候表現(xiàn)，制定評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)及證候量表，根據(jù)評(píng)分選取具體的方藥及劑量，該體系不僅適用于肺癌，且適用于其它疾病。由于其量表制作過(guò)程中的中醫(yī)術(shù)語(yǔ)欠規(guī)范，癥狀體征對(duì)于證候診斷的重要度或?qū)Σ煌C候的貢獻(xiàn)度的確定缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上削弱了其證候量表的信度和效度。

劉檳等[36]發(fā)現(xiàn)證候與病位的相關(guān)性較大而與病種的相關(guān)性較小，因此提出建立針對(duì)不同病位的普適性量表，隨后在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)建立各個(gè)疾病的特異性量表，以減小工作量、提高量表針對(duì)性和適用性。這為肺癌證候量表的研究設(shè)計(jì)提供了新的思路。

2.3 術(shù)語(yǔ)規(guī)范化研究

正確的信息采集是證候研究的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，規(guī)范的術(shù)語(yǔ)是證候量表設(shè)計(jì)規(guī)范化及證型規(guī)范化的前提。兩千多年來(lái)，由于地域、文化、民族交流等因素，中醫(yī)術(shù)語(yǔ)出現(xiàn)了許多一詞多義、一義多詞、詞義演變等現(xiàn)象，針對(duì)這些問(wèn)題，相關(guān)工作者做了許多術(shù)語(yǔ)規(guī)范方面的工作，但仍顯不足，加之隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，為適應(yīng)中醫(yī)現(xiàn)代化，在科研、教育、中西醫(yī)交流等方面對(duì)術(shù)語(yǔ)規(guī)范提出了更迫切的要求[37]。

術(shù)語(yǔ)規(guī)范化包括癥狀術(shù)語(yǔ)規(guī)范化、體征術(shù)語(yǔ)規(guī)范化、證名規(guī)范化。針對(duì)癥名內(nèi)涵外延模糊，名稱不規(guī)范的問(wèn)題，朱文鋒[38]提出應(yīng)選擇各自獨(dú)立的癥狀正名，對(duì)癥狀進(jìn)行程度分級(jí)，結(jié)合客觀指標(biāo)使體征術(shù)語(yǔ)客觀、量化。對(duì)于證名描述模糊混亂，證名內(nèi)涵外延界定不清等問(wèn)題，趙宗耀[39]在“三基辨證”理論體系基礎(chǔ)上進(jìn)行了證規(guī)范化的探索探討了證名標(biāo)準(zhǔn)化的一般方法，提出基于“證”的描述數(shù)據(jù)進(jìn)行理論解析，引入臨床與實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，最終確定某“證”的三個(gè)維度：證基空間、證基物質(zhì)、證基運(yùn)動(dòng)，使其滿足“證”的性質(zhì)，厘清證的內(nèi)涵。時(shí)美伶等[40]根據(jù)癥狀信息采集及規(guī)范化的過(guò)程中存在的問(wèn)題，提出各地區(qū)組織之間應(yīng)成立研究小組，遵循單義性、簡(jiǎn)明性、科學(xué)性、專業(yè)性、準(zhǔn)確性的原則，制定一致認(rèn)可的貼合臨床的規(guī)范癥名，并定期更新，與時(shí)俱進(jìn)。

近年來(lái)，郭玉峰等[41]開(kāi)展了一系列中醫(yī)臨床術(shù)語(yǔ)規(guī)范化的基礎(chǔ)性及應(yīng)用性研究，并逐步完善構(gòu)建了中醫(yī)臨床術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)真實(shí)世界規(guī)范化應(yīng)用技術(shù)體系。朱建平[42]認(rèn)為術(shù)語(yǔ)規(guī)范化工作當(dāng)前存在的問(wèn)題有：術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)陳舊、標(biāo)準(zhǔn)之間不統(tǒng)一、無(wú)統(tǒng)一的協(xié)調(diào)機(jī)構(gòu)、推廣不足等，針對(duì)這些問(wèn)題提出了相應(yīng)的措施：充分發(fā)揮中醫(yī)藥名詞委的協(xié)調(diào)作用、研制了《中醫(yī)藥術(shù)語(yǔ)編制標(biāo)準(zhǔn)通則》、加強(qiáng)名詞術(shù)語(yǔ)考證研究、及時(shí)修訂規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)、建設(shè)中醫(yī)藥同義詞查詢數(shù)據(jù)庫(kù)等。雷新霞等[43]認(rèn)為其關(guān)鍵步驟是：(1)促進(jìn)病位術(shù)語(yǔ)及癥狀、體征程度規(guī)范化；(2)實(shí)現(xiàn)多學(xué)科術(shù)語(yǔ)一致；(3)最終促進(jìn)診療信息化的實(shí)現(xiàn)。

總而言之，該工作的進(jìn)一步完善需要政府的重視及各中醫(yī)藥工作者共同的努力，進(jìn)行歷代醫(yī)著醫(yī)案及近現(xiàn)代文獻(xiàn)的充分調(diào)研工作，解決上述問(wèn)題，使中醫(yī)術(shù)語(yǔ)既貼合現(xiàn)代臨床與科研，又體現(xiàn)中醫(yī)的學(xué)科特色。

3 證候研究的常用方法

3.1 聚類分析、主成分分析

對(duì)肺癌患者證候分布及演變規(guī)律研究是最基礎(chǔ)的，也是證候相關(guān)研究中開(kāi)展最早的。隨著循證醫(yī)學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、流行病學(xué)、模糊數(shù)學(xué)、人工智能、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)等諸多學(xué)科知識(shí)的交融滲透，用于證候研究的方法日益增多，有些方法已運(yùn)用于肺癌的中醫(yī)證候研究[44]。

張?jiān)碌萚45]通過(guò)變量聚類分析結(jié)合專家意見(jiàn)的方法進(jìn)行中醫(yī)證候的分類，初步確定了肺癌患者痰濁阻肺證、氣虛證、肝郁化火證、瘀血阻絡(luò)證的主癥、次癥。游捷等[46]選取聚類分析和主成分分析對(duì)303例老年肺癌患者的中醫(yī)證候進(jìn)行了觀察探究，得出四個(gè)證候因子群，分別為脾腎陽(yáng)虛痰瘀互結(jié)、肺陰虧虛脾氣虛弱、痰熱蘊(yùn)肺氣滯血瘀和陰虛內(nèi)熱肺氣不利四型。

運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘方法，還可以對(duì)大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。如賀佐梅等[47]運(yùn)用聚類分析、主成分分析、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，調(diào)查分析了7435份NSCLC病案，得出NSCLC的基本證素是氣虛、陰虛、血瘀、熱毒、痰濕的結(jié)論。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則、Logistic回歸

王露等[48]檢索統(tǒng)計(jì)了各大數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)文獻(xiàn)中的核心證素及相應(yīng)癥狀，運(yùn)用Logistic回歸，構(gòu)建了核心證素與癥狀回歸模型，通過(guò)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，篩選強(qiáng)關(guān)聯(lián)組合，發(fā)現(xiàn)NSCLC的核心病位證素在肺、脾二臟，病性證素有痰、血瘀、熱、濕、氣虛、陰虛和陽(yáng)虛。

史帥等[49]對(duì)ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者的中醫(yī)寒熱證候與EGFR(表皮生長(zhǎng)因子受體)狀態(tài)及其他因素進(jìn)行了相關(guān)性研究，經(jīng)Logistic回歸分析，結(jié)果顯示中醫(yī)寒熱證候與EGFR基因狀態(tài)存在獨(dú)立相關(guān)性，其中突變型患者以中醫(yī)寒證為主，野生型患者則中醫(yī)熱證多見(jiàn)。

3.3 因子分析

陳濱海等[50]通過(guò)因子分析法對(duì)224例晚期肺癌的中醫(yī)證候進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)合專家辨證，得出常見(jiàn)證型為氣虛痰毒證和陰虛痰毒證。

許海柱等[51]運(yùn)用聚類分析、因子分析法分析了506例表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶阻滯劑(EGFR-TKI)治療后的NSCLC患者的中醫(yī)證候，研究發(fā)現(xiàn)其主要證型為肺陰虧虛、氣陰兩虛和肺脾氣虛證。

3.4 隱結(jié)構(gòu)模型

郭雯等[52]基于文獻(xiàn)分析了肺癌的常見(jiàn)中醫(yī)證候，通過(guò)隱結(jié)構(gòu)和系統(tǒng)聚類得出常見(jiàn)證型和潛在證型、用頻數(shù)描述法獲取證候分布和癥狀特征，最終得到10個(gè)肺癌常見(jiàn)的中醫(yī)證型。

3.5 貝葉斯網(wǎng)絡(luò)

張?chǎng)萚53]利用貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型觀察分析了225例肺癌患者的中醫(yī)證候，總結(jié)出9個(gè)病機(jī)要素和5個(gè)病位要素，分別為痰濕、氣虛、陰虛、血虛、內(nèi)熱、氣郁、陽(yáng)虛、血瘀、脾虛和心、肝、脾、肺、腎五臟。

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)屬于非線性科學(xué)，能夠從整體上描述癥狀間的關(guān)聯(lián)性和關(guān)聯(lián)強(qiáng)度，能夠適應(yīng)肺癌證素多樣性、復(fù)雜性的特點(diǎn)，有利于處理不完整的數(shù)據(jù)，其結(jié)論表達(dá)具有較高準(zhǔn)確性，但在肺癌的證候研究中相對(duì)不足，其具體適用性有待進(jìn)一步研究。

3.6 其他

此外，尚有一些方法未納入肺癌證候研究的實(shí)踐，如基于熵的復(fù)雜系統(tǒng)劃分方法，它也屬于非線性模式，可以處理多變量、多層次的復(fù)雜數(shù)據(jù)，在心腦血管疾病的實(shí)踐應(yīng)用中取得了探索性研究成果[54]。

各研究方法有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，中醫(yī)癥狀、體征及與證候之間的關(guān)聯(lián)具有復(fù)雜性，聚類分析、主成分分析等現(xiàn)代數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法可將具有內(nèi)在關(guān)聯(lián)的癥狀及體征加以歸類，其合理應(yīng)用能夠提高肺癌辨證的規(guī)范性和準(zhǔn)確性，對(duì)肺癌證候現(xiàn)代化研究也有積極地促進(jìn)作用，但在主次癥劃分、證型命名等方面缺乏客觀性和標(biāo)準(zhǔn)性，且指標(biāo)的聚類較機(jī)械化，同一癥狀指標(biāo)只能聚為一類，這與臨床實(shí)際不符，可能導(dǎo)致結(jié)果偏倚；貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可從整體分析數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)情況，而其單向性、因果性特點(diǎn)，對(duì)于處理繁雜的證候研究有一定局限；Logistic回歸分析對(duì)樣本數(shù)量有一定要求；因子分析要求數(shù)據(jù)為正態(tài)分布。因此多種方法結(jié)合運(yùn)用可能能夠彌補(bǔ)單一方法的不足及適應(yīng)中醫(yī)證候復(fù)雜性的特點(diǎn)，提高結(jié)果的準(zhǔn)確性[55-56]。

4 問(wèn)題及展望

肺癌正嚴(yán)重威脅著人們的生命健康，由于復(fù)雜的生物學(xué)特性和證候研究方法的不完善等，其中醫(yī)證候分類具有多樣化的特點(diǎn)[57]。目前肺癌的中醫(yī)證候等相關(guān)研究廣泛開(kāi)展，并且隨著其他學(xué)科的發(fā)展不斷增添新內(nèi)容，證候規(guī)范化一直是肺癌證候研究的重點(diǎn)和難題。

綜上，肺癌的證候研究中還存在諸多亟待解決的問(wèn)題。(1)對(duì)肺癌證候分布與病理分型之間的相關(guān)性尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)；(2)各研究辨證分型分散，無(wú)明確統(tǒng)一的辨證標(biāo)準(zhǔn)，無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的證型名稱，如各研究或采用單一證型如氣虛證、陰虛證，或采用復(fù)合證型如氣陰兩虛證、氣滯血瘀證，或采用先辨單一證型再辨復(fù)合證型的分型方式；此外，對(duì)于同一證型有不同的表達(dá)，如氣血淤滯證、氣滯血瘀證和瘀阻肺絡(luò)證，這對(duì)于開(kāi)展多中心、大樣本的證候調(diào)查研究是一定的阻礙；(3)不同的研究方法有其各自的特點(diǎn)及缺陷，可將多種研究方法的結(jié)合應(yīng)用納入中醫(yī)證候的研究，以提高結(jié)果的可靠性；(4)量表的設(shè)計(jì)與術(shù)語(yǔ)規(guī)范化、證候診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范化是息息相關(guān)的，都是證候規(guī)范化的重要環(huán)節(jié)，量表設(shè)計(jì)還需注意條目量化分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)化和統(tǒng)一、樣本選取以及臨床適用性等問(wèn)題；(5)證候規(guī)范化是現(xiàn)代化的必要前提[58]，是科學(xué)研究的基礎(chǔ)[33],肺癌證候研究的重心與焦點(diǎn)仍在證候規(guī)范化研究，否則相關(guān)研究的結(jié)論將無(wú)法避免偏倚。

應(yīng)當(dāng)結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)發(fā)展成果、多學(xué)科相關(guān)知識(shí)及其他疾病證候研究的成果，制定出具有廣泛認(rèn)可度的肺癌證型判定規(guī)范，以期肺癌證候的規(guī)范化和現(xiàn)代化研究有所突破和進(jìn)展，在此基礎(chǔ)上開(kāi)展多中心、前瞻性、大規(guī)模的臨床研究將更有意義，這需要眾多具有豐富經(jīng)驗(yàn)的臨床工作者、研究者及相關(guān)學(xué)科和領(lǐng)域?qū)＜业膮f(xié)作努力。