感染性胰腺壞死微創(chuàng)治療現(xiàn)狀

曹 鋒，李 非

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，北京，100053)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是外科常見急腹癥，年發(fā)病率為15.9～20/10萬，且呈逐年上升趨勢(shì)[1-2]。15%～20%的AP患者存在胰腺或胰周組織壞死，其中約1/3的患者發(fā)生感染，成為感染性胰腺壞死(infected pancreatic necrosis，IPN)[2]。IPN是AP的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者后期死亡的主要原因。近年，微創(chuàng)治療手段包括經(jīng)皮置管/內(nèi)鏡下引流、視頻輔助清創(chuàng)(video-assisted debridement，VAD)、內(nèi)鏡下清創(chuàng)等已顯著改善IPN患者的愈后，獲得國內(nèi)外指南的一致推薦[3-5]。在微創(chuàng)治療IPN的實(shí)踐中，臨床多遵循荷蘭胰腺炎工作組提出的“進(jìn)階式”治療策略[6]。近年，隨著多學(xué)科聯(lián)合診治(multi-disciplinary therapy，MDT)的逐步開展及微創(chuàng)手術(shù)在IPN中應(yīng)用的逐漸增多，IPN患者預(yù)后明顯改善。但開腹手術(shù)時(shí)代的延遲手術(shù)策略是否完全適用于微創(chuàng)手術(shù)流行的今天仍待進(jìn)一步研究。此外，外科經(jīng)腹(膜后)清創(chuàng)與內(nèi)鏡下經(jīng)消化道清創(chuàng)孰優(yōu)孰劣也亟待回答。IPN感染菌中多重耐藥問題嚴(yán)峻，規(guī)范、合理使用抗菌藥物迫在眉睫。IPN術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，應(yīng)充分關(guān)注，積極尋找并處理AP病因可能減少部分遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。隨著實(shí)踐的深入，關(guān)于IPN微創(chuàng)治療的時(shí)機(jī)與方式出現(xiàn)一些新的見解。本文結(jié)合國內(nèi)外最新文獻(xiàn)與本單位在IPN診治中積累的經(jīng)驗(yàn)，與國內(nèi)同道討論IPN微創(chuàng)治療的現(xiàn)狀。

1 IPN的MDT

AP從發(fā)病初期即為復(fù)雜疾病，需要MDT治療[7]。IPN發(fā)生后可能出現(xiàn)多器官功能不全、消化道出血、消化道瘺、腹腔出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，需要ICU、消化內(nèi)科、普通外科及介入科等及時(shí)干預(yù)。IPN治療過程中，也可能出現(xiàn)一系列手術(shù)并發(fā)癥。此時(shí)，相關(guān)科室能否及時(shí)到位成為影響患者預(yù)后的重要因素。IPN術(shù)后常見的新發(fā)器官功能障礙需要在ICU進(jìn)行充分的器官功能支持；而術(shù)后腹腔出血?jiǎng)t需要介入科及外科的共同干預(yù)。此外，感染科、藥劑科等也在IPN的感染控制中發(fā)揮重要作用。相較腫瘤，國內(nèi)AP的MDT診療尚未建立必要的規(guī)范，各單位IPN救治水平也千差萬別，亟待加強(qiáng)。

2 IPN微創(chuàng)的視頻輔助手段

目前，IPN的外科微創(chuàng)治療多采用VAD。各單位采用的視頻輔助工具不同，相應(yīng)的清創(chuàng)操作也有差異。筆者單位自2010年開展IPN微創(chuàng)手術(shù)以來，先后嘗試了腎鏡、胃鏡、腹腔鏡等視頻輔助工具，并最終選擇腹腔鏡作為常規(guī)使用手段。我們體會(huì)，腹腔鏡存在一定優(yōu)勢(shì)：(1)視野清晰，觀察充分。與內(nèi)鏡或腎鏡的管狀視野相比，腹腔鏡視野更大、更充分。此外，目前臨床上常用的3D可彎頭腹腔鏡可實(shí)現(xiàn)360度觀察，兼具軟鏡與硬鏡的優(yōu)點(diǎn)。(2)壞死組織清除能力強(qiáng)。腹腔鏡下可使用無創(chuàng)抓鉗或無齒卵圓鉗清除壞死組織，相較內(nèi)鏡常用的網(wǎng)籃及腎鏡常用的抓鉗，壞死組織清除能力更強(qiáng)。(3)止血手段豐富。出血是壞死組織清除過程中的常見并發(fā)癥。腹腔鏡下可使用壓迫、縫扎、鈦夾、塑料夾等止血，手段更加豐富。(4)腹腔鏡可及性更好，易于開展。目前，多數(shù)縣級(jí)及以上醫(yī)院普通外科常規(guī)配置腹腔鏡設(shè)備，無需為開展腹腔鏡下胰腺壞死組織清除專門購置，節(jié)省了醫(yī)療成本。需要注意的是，全腹腔鏡手術(shù)技術(shù)要求較高，應(yīng)選擇有手術(shù)適應(yīng)證的患者慎重開展。目前而言，腹腔鏡輔助胰腺壞死組織清除是IPN腹腔鏡手術(shù)的主流[8]。

3 IPN的手術(shù)時(shí)機(jī)

開放手術(shù)時(shí)代提出的“3D”(delay，drain與debridement)手術(shù)策略仍是目前IPN治療的主流模式。其中，延遲手術(shù)主要基于以下觀點(diǎn)：(1)病程早期，患者全身情況不穩(wěn)定，甚至可能存在多器官功能不全，在此情況下手術(shù)，可能導(dǎo)致患者器官功能惡化。(2)病程早期，壞死尚未局限，壞死組織內(nèi)血管尚未完全閉塞，此時(shí)手術(shù)，容易發(fā)生出血、消化道損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。而且由于壞死組織并未完全成熟，常需多次手術(shù)。(3)既往研究顯示，與“延遲”手術(shù)相比，“早期”手術(shù)患者并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率明顯升高[9-11]。但一味的延遲手術(shù)可能導(dǎo)致患者錯(cuò)失手術(shù)機(jī)會(huì)，臨床上由于延遲手術(shù)過程中抗感染治療無效而死亡的病例并不鮮見。目前，IPN微創(chuàng)手術(shù)的應(yīng)用越來越廣泛，而微創(chuàng)介入手段，尤其內(nèi)鏡或經(jīng)皮穿刺引流對(duì)患者的“二次打擊”勢(shì)必顯著低于開腹手術(shù)，在此情況下，延遲手術(shù)策略是否需要調(diào)整是值得考慮的問題。國際上，有關(guān)IPN引流時(shí)機(jī)的隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial，RCT)(POINTER，ISRCTN33682933)正在進(jìn)行，其結(jié)果值得期待[12]。我們認(rèn)為，如果IPN患者經(jīng)過加強(qiáng)治療后感染癥狀仍不緩解，至少可考慮穿刺引流。

4 IPN的手術(shù)方式與策略

目前，IPN的微創(chuàng)手術(shù)主要包括外科主導(dǎo)的VAD及內(nèi)鏡醫(yī)生主導(dǎo)的內(nèi)鏡下經(jīng)消化道引流(endoscopic transluminal drainage，ETD)，兩者均采用“進(jìn)階式”治療策略。2010年，荷蘭胰腺炎工作組報(bào)告了PANTER研究結(jié)果，奠定了“進(jìn)階式”VAD在IPN治療中的地位。88例IPN患者隨機(jī)分為“進(jìn)階”VAD組(n=43)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)組(n=45)，前者嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡率組成的復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率顯著低于傳統(tǒng)開腹手術(shù)組(40% vs. 69%，P=0.006)；在隨訪(86±11)個(gè)月后，這一結(jié)論仍然成立(44% vs. 73%，P=0.005)。長期隨訪結(jié)果還表明，“進(jìn)階”VAD組切口疝(23% vs. 53%，P=0.004)、胰腺外分泌功能不全(29% vs. 56%，P=0.03)及內(nèi)分泌功能不全(40% vs. 64%，P=0.05)發(fā)生率更低，由此更證實(shí)了“進(jìn)階”VAD策略的優(yōu)勢(shì)[6]。我們既往采用包括經(jīng)皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)、小切口清創(chuàng)、VAD及開腹手術(shù)在內(nèi)4階梯式手術(shù)策略，共入組54例IPN患者，分別有18例、13例及19例患者經(jīng)過PCD、小切口清創(chuàng)及VAD獲得治愈，全組死亡率為7.4%，且無開腹手術(shù)[13]。

2012年Bakker首先報(bào)道了ETD對(duì)比開腹手術(shù)治療IPN的RCT研究結(jié)果，共22例患者進(jìn)入研究，2例患者經(jīng)PCD治愈未進(jìn)入分析，研究發(fā)現(xiàn)ETD相較開腹手術(shù)，能顯著減輕術(shù)后炎癥指標(biāo)IL-6的水平(P=0.004)，降低嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率(20% vs. 80%，P=0.03)，由此證實(shí)了ETD的優(yōu)勢(shì)[14]。近年，ETD治療IPN的進(jìn)展主要包括：(1)內(nèi)鏡超聲的廣泛使用。內(nèi)鏡超聲可實(shí)時(shí)、準(zhǔn)確地評(píng)估膿腔的大小、范圍及與鄰近消化道、血管的關(guān)系，以選擇安全的穿刺路徑。(2)腔壁貼合型覆膜金屬支架的使用。早期的ETD多采用雙豬尾支架引流感染性液體，但雙豬尾支架容易發(fā)生移位或堵管，且其口徑較小，難以引流徹底。腔壁貼合型覆膜金屬支架口徑寬大，且兩端呈蘑菇頭樣，可錨定腸壁，發(fā)生移位或堵管的風(fēng)險(xiǎn)較低，同時(shí)，可為ETD操作提供良好入路。最近有2篇薈萃分析顯示，與雙豬尾支架相比，使用腔壁貼合型覆膜金屬支架壞死組織清除更為徹底，且并發(fā)癥發(fā)生率更低[15-16]。但這一優(yōu)勢(shì)在RCT研究中并未體現(xiàn)，需待更多高質(zhì)量研究結(jié)果[17]。

目前，已完成兩項(xiàng)有關(guān)“進(jìn)階”VAD與內(nèi)鏡清創(chuàng)的RCT研究，總體結(jié)論是兩者的嚴(yán)重并發(fā)癥與死亡率相當(dāng)，但內(nèi)鏡下治療胰瘺發(fā)生率更低。需要注意的是，內(nèi)鏡下治療對(duì)患者的選擇性較高，僅適于緊鄰消化道(胃或十二指腸)的IPN患者，對(duì)遠(yuǎn)離此區(qū)域的感染，仍需進(jìn)行PCD操作[18-19]。此外，內(nèi)鏡下清創(chuàng)對(duì)技術(shù)的要求較高，需由經(jīng)驗(yàn)豐富的內(nèi)鏡醫(yī)生執(zhí)行。清創(chuàng)過程中使用的大量一次性耗材可能導(dǎo)致醫(yī)療費(fèi)用的增加也是我國現(xiàn)有醫(yī)療條件下需要考慮的問題。2015年6月至2018年6月我們收治了17例初始內(nèi)鏡治療失敗IPN病例，采用外科VAD手段，也取得了很好的療效[20]。

如前所述，目前IPN的微創(chuàng)手術(shù)多采用“進(jìn)階”治療的策略，即首先進(jìn)行PCD內(nèi)鏡下穿刺引流，對(duì)感染不能控制的患者，依次進(jìn)行微創(chuàng)清創(chuàng)及開腹手術(shù)?！斑M(jìn)階”治療的目的是避免患者在全身情況不穩(wěn)定時(shí)進(jìn)行創(chuàng)傷較大的手術(shù)或操作，有助于減少患者新發(fā)器官功能障礙的發(fā)生，改善預(yù)后。自2011年筆者中心開始系統(tǒng)進(jìn)行IPN“進(jìn)階”微創(chuàng)治療，效果滿意。但在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對(duì)患者不加選擇地進(jìn)行“進(jìn)階”治療可能延長患者的治療周期，且部分患者缺乏安全、有效的PCD或內(nèi)鏡下穿刺引流通路而導(dǎo)致治療無法實(shí)施。因此，筆者團(tuán)隊(duì)率先提出了IPN手術(shù)的“一步法”策略。相較“進(jìn)階”治療，“一步法”手術(shù)未先行PCD或內(nèi)鏡下穿刺引流，而直接進(jìn)行VAD。2018年，我們報(bào)告了“一步法”經(jīng)網(wǎng)膜囊手術(shù)的治療效果，35例患者均成功進(jìn)行手術(shù)，初次手術(shù)時(shí)間平均(78.9±25.3)min，出血量20(10～600)mL，初次手術(shù)引流管數(shù)量(3.8±1.0)根，手術(shù)次數(shù)平均(2.3±1.6)次，平均住院(44.8±32.2)d。34例(97.1%)患者膿液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果陽性。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為17.1%(6/35)，圍手術(shù)期死亡率為5.7%[21]。最近，我們完成了“一步法”與傳統(tǒng)“進(jìn)階”手術(shù)的回顧性對(duì)照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與“進(jìn)階”策略相比，“一步法”不增加新發(fā)器官功能障礙發(fā)生率(14.29% vs. 14.33%，P=0.832)、死亡率(8.89% vs. 8.17%，P=0.949)及長期并發(fā)癥發(fā)生率(18.37% vs. 15.56%，P=0.717)；但可顯著減少手術(shù)及操作次數(shù)[(2.36±1.54) vs. (3.96±1.47)，P=0.000]，縮短住院時(shí)間[(50.62±35.58)d vs. (63.98±25.07)d，P=0.040][22]。目前，我們僅選擇全身情況穩(wěn)定，無嚴(yán)重多器官衰竭的IPN患者施行“一步法”手術(shù)，是否可將適應(yīng)證進(jìn)一步擴(kuò)大仍待研究；“一步法”相較“進(jìn)階”策略的優(yōu)勢(shì)也需RCT研究證實(shí)。

5 重視IPN診治過程中的多重耐藥問題

抗生素是IPN的重要治療手段，但在我國抗生素濫用情況仍較嚴(yán)重，導(dǎo)致耐藥菌流行率居高不下。據(jù)中國CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)的數(shù)據(jù)，臨床常見革蘭陰性桿菌大腸埃希菌、克雷伯菌屬(肺炎克雷伯菌與產(chǎn)酸克雷伯菌)、奇異變形桿菌中產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶率分別為45.2%、25.2%與16.5%，而不動(dòng)桿菌屬(鮑曼不動(dòng)桿菌占90.6%)對(duì)亞胺培南、美羅培南的耐藥率高達(dá)68.6%與71.4%，且銅綠假單胞菌中廣泛耐藥株的檢出率有所上升；革蘭陽性菌中金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌中甲氧西林耐藥株也普遍存在，分別為38.4%與77.6%[23]。近年，我們對(duì)既往診治的IPN胰腺/胰周感染菌進(jìn)行總結(jié)，發(fā)現(xiàn)101例IPN患者中，細(xì)菌培養(yǎng)陽性80例，共檢測(cè)出病原菌97株，其中革蘭陰性菌72株(74.2%)，革蘭陽性菌22株(22.7%)，真菌3株(3.1%)。常見病原菌包括大腸埃希菌20株(20.6%)、肺炎克雷伯菌17株(17.5%)、銅綠假單胞菌13株(13.4%)、鮑曼不動(dòng)桿菌11株(11.3%)、屎腸球菌11株(11.3%)。耐藥性分析顯示，革蘭陰性桿菌大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的多重耐藥率達(dá)35.0%(7/20)、76.5%(13/17)、53.9%(7/13)與63.6%(7/11)，而陽性菌屎腸球菌多重耐藥率也達(dá)到63.6%(7/11)[24]。上述數(shù)據(jù)均提示我們，關(guān)注IPN感染菌的多重耐藥問題刻不容緩，應(yīng)加強(qiáng)醫(yī)院感染防控措施及抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理，并做好細(xì)菌耐藥性的監(jiān)測(cè)工作。我們既往的薈萃分析顯示，對(duì)重癥AP預(yù)防性使用抗生素并不能減少胰腺/胰周感染的發(fā)生[25]。

6 重視IPN術(shù)后的遠(yuǎn)期并發(fā)癥

多數(shù)AP患者將于出院數(shù)天或數(shù)周內(nèi)徹底恢復(fù)，不遺留任何癥狀或胰腺的形態(tài)學(xué)改變。然而，近期有關(guān)AP后長期隨訪的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，越來越多的證據(jù)表明即使是輕型胰腺炎仍存在一定胰腺炎相關(guān)后期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[26-27]。IPN術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥主要包括：復(fù)發(fā)性急性胰腺炎與慢性胰腺炎，胰腺內(nèi)外分泌功能障礙(包括3c型糖尿病與外分泌功能障礙)及胰腺癌。復(fù)發(fā)性急性胰腺炎、慢性胰腺炎的發(fā)生與AP病因不能徹底解除有關(guān)，尤其長期飲酒與吸煙。通常而言，酗酒可能導(dǎo)致AP反復(fù)發(fā)作，成為復(fù)發(fā)性急性胰腺炎，并最終進(jìn)展為慢性胰腺炎；而吸煙會(huì)加速這一過程。胰腺內(nèi)外分泌功能障礙的發(fā)生率與IPN壞死清創(chuàng)過程中損失的胰腺組織量密切相關(guān)；此外，值得注意的是胰腺外分泌功能在AP病程早期可能受到抑制，而隨著時(shí)間的延長其功能可能有所恢復(fù)?，F(xiàn)有研究證實(shí)，部分AP患者在未來發(fā)生胰腺導(dǎo)管腺癌的幾率升高，可能由這部分患者進(jìn)展為慢性胰腺炎所致[28]。由于存在長期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，AP患者需進(jìn)行長期隨訪，但具體隨訪策略仍有待進(jìn)一步研究。

近年，隨著微創(chuàng)手術(shù)的廣泛開展，IPN的治療效果已顯著改善，但仍存在諸多尚未解決的問題。未來，需進(jìn)一步探索IPN的最佳手術(shù)時(shí)機(jī)與策略，積極開展MDT，合理應(yīng)用抗感染藥物，可能帶來IPN預(yù)后的進(jìn)一步突破。積極尋找并處理AP的病因是防止其遠(yuǎn)期并發(fā)癥的重要措施，對(duì)于接受壞死組織清除的患者，應(yīng)警惕胰腺內(nèi)外分泌功能不全的發(fā)生。